Brønsted酸催化高對映選擇性Heyns重排反應(yīng)

正文手性胺是很多天然產(chǎn)物和藥物的核心結(jié)構(gòu)單元，也廣泛用作手性配體和催化劑。因此，發(fā)展從簡單原料合成手性胺的方法具有重要意義。Heyns重排反應(yīng)通過α-羥基酮與胺反應(yīng)直接合成α-胺基酮，僅產(chǎn)生一分子水為副產(chǎn)物，是合成手性胺的高效方法。近年來，有報道使用手性堿催化劑實現(xiàn)了該反應(yīng)的不對稱轉(zhuǎn)化，但存在催化劑用量高、對映選擇性不理想、底物局限等問題。例如，手性堿催化體系僅用于合成手性α-烷基-α-胺基酮，在合成α-芳基-α-胺基酮中未見成功報道。這可能是由于α-芳基-α-胺基酮具有更強酸性的α-H，在堿性催化劑存在下易于消旋化。此前，南開大學(xué)課題組提出了“手性質(zhì)子梭催化劑”概念，使用同時含有Br?nsted酸和Br?nsted堿的手性雙功能催化劑作為手性質(zhì)子梭，通過協(xié)同的方式，直接催化烯醇及烯醇鹽中間體的質(zhì)子遷移過程，實現(xiàn)了多種極具挑戰(zhàn)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移反應(yīng)的有效手性控制（Angew.Chem.Int.Ed.

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=0.1:0.6:0.005(mmol),in0.5mLofsolventat60°C,30min.[a]Reactionperformedin0.2mmolscale.[b](S)-10e

wasusedascatalyst.[c]1mLPhOMewasusedassolvent.圖3.底物適用范圍該反應(yīng)操作簡單，容易放大，所得手性α-芳基-α-胺基酮產(chǎn)物可以對映選擇性保持地轉(zhuǎn)化為多種手性胺，展現(xiàn)出很好的應(yīng)用潛力（圖4）。作者還將該方法成功應(yīng)用于生物活性分子（TNF-α抑制劑、脫氧cytoxazone）的合成中，顯著提高了合成效率。(a)BH3-SMe2,THF,-20°C.(b)RMgBr,THF,-78°C.(c)Triphosgene,Et3N,THF.(d)

nPrMgBr,THF,0°C.(e)TiCl4,Ph2CHNH2,Et2O,0°C–rt.ThenBH3-SMe2,-30°C.(f)Diethylazodicarboxylate,PPh3,THF,0°C–rt.(g)Cericammoniumnitrate,MeCN/H2O,0°C–rt.(h)Trichloroisocyanuricacid,H2SO4,MeCN/H2O,rt.圖4.克級規(guī)模實驗及產(chǎn)物轉(zhuǎn)化該Br?nsted酸催化的不對稱Heyns重排存在兩種可能的反應(yīng)過程（圖5A）。作者通過氘代實驗排除了1,2-負(fù)氫遷移的機制（圖5B），說明了反應(yīng)中可能經(jīng)歷了烯醇中間體并發(fā)生了氫氘交換（圖5C）；α-羥基酮底物的光學(xué)純度不影響反應(yīng)的對映選擇性（圖5D），進一步排除了負(fù)氫遷移的可能性；KIE實驗表明烯醇的生成不是反應(yīng)的決速步（圖5E和F）。作者認(rèn)為，手性磷酸催化了酮胺縮合、亞胺異構(gòu)化和烯醇質(zhì)子遷移三個過程，并在催化質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程中實現(xiàn)了手性控制。圖5.機理實驗理論計算表明過渡態(tài)能量與兩方面因素密切相關(guān)：一是催化劑與烯醇的軌道重疊程度，二是烯醇的穩(wěn)定性。在優(yōu)勢過渡態(tài)TS-R中，分子軌道重疊優(yōu)于相應(yīng)的TS-S過渡態(tài)，作者認(rèn)為過渡態(tài)軌道最大重疊需求是手性質(zhì)子梭實現(xiàn)手性控制的主要驅(qū)動力。此外，作者觀察到了底物芳環(huán)取代基電性顯著影響對映選擇性的現(xiàn)象。理論計算表明，缺電子芳環(huán)與烯醇的二面角發(fā)生了更大程度的扭轉(zhuǎn)。這種形變影響了底物與催化劑的相互作用，最終表現(xiàn)為底物電性對于反應(yīng)對映選擇性的影響。（圖6）圖6.DFT計算總之，課題組實現(xiàn)了首例手性Br?nsted酸催化的不對稱Heyns重排反應(yīng)。該反應(yīng)效率高，底物適用范圍廣，能在溫和條件下高對映選擇性得到手性中心具有較強酸性氫的手性α-芳基-α-胺基酮化合物，這是文獻中手性堿催化體系所無法實現(xiàn)的。反應(yīng)產(chǎn)物可以發(fā)生豐富的轉(zhuǎn)化，為復(fù)雜含氮功能分子的合成帶