質(zhì)量風(fēng)險管理在驗證的應(yīng)用(概述版)

風(fēng)險管理及風(fēng)險評估工具在驗證中的應(yīng)用-概述版目錄01020304風(fēng)險管理概述質(zhì)量源于設(shè)計（QBD）與CQA&CPP評估基于ISPEC&Q的系統(tǒng)影響性評估（SIA）基于ISPEC&Q的部件關(guān)鍵性評估（CCA）05風(fēng)險基于ISPEGAMP5的計算機化系統(tǒng)評估

06實驗室系統(tǒng)影響性評估0708如何應(yīng)用FMEA進行生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估設(shè)備在驗證的風(fēng)險評估一、風(fēng)險管理概述目錄法規(guī)-CFDA2011年3月1日中華人民共和國衛(wèi)生部《藥品生產(chǎn)管理質(zhì)量規(guī)范》第二章第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險管理法規(guī)-ICHQ92005年11月9日ICH組織發(fā)布（Q）質(zhì)量系列指南中第九個題目《質(zhì)量風(fēng)險管理》法規(guī)-EUGMP2008年3月1日歐盟將ICH-Q9作為EU-GMP的第20附錄現(xiàn)調(diào)整為EUGMP第三部分與《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》相關(guān)的文件《質(zhì)量風(fēng)險管理》法規(guī)-FDA2006年6月FDA將ICH-Q9轉(zhuǎn)化為官方指南《質(zhì)量風(fēng)險管理》法規(guī)-PIC/S2010年1月4日PIC/S發(fā)布《實施質(zhì)量風(fēng)險管理示例》法規(guī)-PIC/S2012年3月26日PIC/S發(fā)布《質(zhì)量風(fēng)險管理實施評估備忘錄》法規(guī)-FDA2008年美國注冊藥物協(xié)會發(fā)布了第44號技術(shù)報告《無菌過程質(zhì)量風(fēng)險管理》法規(guī)-PDA美國注冊藥物協(xié)會發(fā)布了第54號技術(shù)報告《質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品與生物技術(shù)制造過程的實施無菌過程質(zhì)量風(fēng)險管理》法規(guī)-ISPEBaseLineISPE基準(zhǔn)指南7《基于風(fēng)險分析的制藥產(chǎn)品生產(chǎn)》法規(guī)-WHOWHO技術(shù)報告No.908附錄7《危害分析和關(guān)鍵控制點》法規(guī)-WHOWHO2013年6月技術(shù)報告No.981附錄2《質(zhì)量風(fēng)險管理指南》ICH-Q901OPTIONICH-Q9不僅僅是ICH三方的指南02OPTION建立了一個全球制藥行業(yè)指南文件03OPTION為整個制藥行業(yè)實施質(zhì)量風(fēng)險管理奠定了理論基礎(chǔ)質(zhì)量風(fēng)險管理的原則與理念質(zhì)量風(fēng)險管理的原則與理念I(lǐng)nitiateQualityRiskManagementProcessOutput/ResultoftheQualityRiskManagementProcessRiskAssessmentRiskidentificationRiskAnalysisRiskEvaluationRiskCommunicationRiskControlRiskReductionRiskAcceptanceRiskReviewReviewEventsRiskManagementToolsunacceptable啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序風(fēng)險評估風(fēng)險識別風(fēng)險分析風(fēng)險評價風(fēng)險溝通風(fēng)險控制風(fēng)險降低風(fēng)險接受質(zhì)量風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果審核活動風(fēng)險審核不可接受風(fēng)險管理工具質(zhì)量風(fēng)險管理鏈接：質(zhì)量風(fēng)險管理的原則與理念常見問題風(fēng)險評估，到底是定性評估好還是定量評估好？我做了一次風(fēng)險評估，發(fā)現(xiàn)了一些高風(fēng)險，也制

定了整改措施，但是一年后發(fā)現(xiàn)措施還沒有實施？制藥開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品退市質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品生命周期中的應(yīng)用技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估實驗室系統(tǒng)風(fēng)險評估高致敏性產(chǎn)品廠房設(shè)施布局風(fēng)險評估GMP設(shè)計審核系統(tǒng)影響性評估部件關(guān)鍵性評估計算機化系統(tǒng)風(fēng)險評估培養(yǎng)基模擬灌裝風(fēng)險評估清潔驗證風(fēng)險評估工藝驗證風(fēng)險評估運輸確認風(fēng)險評估質(zhì)量體系運行的風(fēng)險評估偏差變更自檢投訴召回再確認與再驗證風(fēng)險評估…..產(chǎn)品退市風(fēng)險評估CQA&CPP評估二、質(zhì)量源于設(shè)計（QBD）與CQA&CPP評估目錄CQA&CPP評估CQA關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)：物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物的性質(zhì)或特征，其應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布?nèi)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量CPP關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)：此工藝參數(shù)的變化會影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此需要被監(jiān)測及控制，確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。CQA&CPP評估※如果工藝不能控制或是影響該屬性也可能需要GMP控制鏈接：三、基于ISPEC&Q的系統(tǒng)影響性評估（SIA）目錄系統(tǒng)影響性評估（SIA）ISPE-系統(tǒng)影響性評估停車設(shè)施電梯辦公室空調(diào)系統(tǒng)冷卻水系統(tǒng)生產(chǎn)用空調(diào)系統(tǒng)樓宇控制系統(tǒng)蒸汽滅菌柜純化水系統(tǒng)僅GEPGEP和確認無影響間接影響直接影響這些系統(tǒng)的設(shè)計及應(yīng)用覺定它們的影響系統(tǒng)影響性評估（SIA）驗證總計劃驗證矩陣SystemImpactAssessment系統(tǒng)影響性評估間接影響系統(tǒng)無影響系統(tǒng)直接影響系統(tǒng)21間接影響系統(tǒng)無影響系統(tǒng)1URS技術(shù)說明試車計劃試車日程表詳細技術(shù)規(guī)范，功能規(guī)范，P&IDFATSAT系統(tǒng)影響性評估（SIA）直接影響系統(tǒng)2URS和SIA技術(shù)說明供應(yīng)商審計CCA驗證計劃DQ詳細技術(shù)規(guī)范，功能規(guī)范，P&IDFATSATIQOQPQ系統(tǒng)影響性評估（SIA）確定系統(tǒng)系統(tǒng)范圍界定系統(tǒng)是否對產(chǎn)品質(zhì)量具有直接影響系統(tǒng)是否和直接影響系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)否無系統(tǒng)影響否是間接影響系統(tǒng)支持判定依據(jù)直接影響系統(tǒng)是系統(tǒng)影響性評估（SIA）系統(tǒng)影響性評估的九個問題1、系統(tǒng)是否直接影響關(guān)鍵工藝參數(shù)或關(guān)鍵質(zhì)量屬性？2、系統(tǒng)是否與產(chǎn)品或工藝流直接接觸，并對最終產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響或給患者帶來風(fēng)險？3、系統(tǒng)是否提供輔料或用于生產(chǎn)某一成分或溶劑，而這些物質(zhì)的質(zhì)量（或其缺失）可能對最終產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響或給患者帶來風(fēng)險？4、系統(tǒng)是否用于清潔、消毒或滅菌，并且系統(tǒng)故障可能導(dǎo)致清潔、消毒或滅菌的失敗，從而給患者帶來風(fēng)險？5、系統(tǒng)是否提供一個合適的環(huán)境（如：氮氣保護，溫濕度的維護，且這些參數(shù)為產(chǎn)品CPP的一部分時）來控制與患者相關(guān)的風(fēng)險？6、系統(tǒng)是否生產(chǎn)，處理或儲存用于產(chǎn)品放行或拒收的數(shù)據(jù)，關(guān)鍵工藝參數(shù)，或21CFRPart11和EUGMPVol.4，Annex11中相關(guān)的電子記錄？7、系統(tǒng)是否提供容器密封或產(chǎn)品保護，如失敗將會給患者帶來風(fēng)險或?qū)е庐a(chǎn)品質(zhì)量下降？8、系統(tǒng)是否提供產(chǎn)品識別信息（如：批號，有效期，防偽標(biāo)志）？9、系統(tǒng)是否對產(chǎn)品質(zhì)量沒有直接影響，但是支持直接影響系統(tǒng)？直接影響系統(tǒng)判定問題系統(tǒng)影響性評估（SIA）鏈接：四、基于ISPEC&Q的部件關(guān)鍵性評估（CCA）目錄部件關(guān)鍵性評估（CCA）關(guān)鍵非關(guān)鍵直接影響間接/無影響部件GEP+確認GEP系統(tǒng)部件關(guān)鍵性評估（CCA）執(zhí)行流程確定部件/功能部件關(guān)鍵性評估關(guān)鍵部件風(fēng)險評估進一步控制措施接受風(fēng)險風(fēng)險優(yōu)先性高或中再次評估風(fēng)險優(yōu)先性中否非關(guān)鍵部件調(diào)試采取當(dāng)前措施風(fēng)險優(yōu)先性降低再次評估風(fēng)險優(yōu)先性采取當(dāng)前措施部件關(guān)鍵性評估（CCA）部件關(guān)鍵性評估的7個問題序號問題1部件是否用于證明符合所注冊工藝的規(guī)定？2功能/部件是否用于控制一個關(guān)鍵工藝參數(shù)？3功能/部件的正常操作或控制對產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接的影響。4從功能/部件獲取的信息被記錄為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其他GMP相關(guān)文件的一部分？5部件是否與產(chǎn)品、產(chǎn)品成分或產(chǎn)品內(nèi)包材直接接觸?6功能/部件是否用于獲得，維護或測量/控制可以影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，而對控制系統(tǒng)性能無獨立的驗證？7功能/部件是否用于創(chuàng)建或保持某種系統(tǒng)的關(guān)鍵狀態(tài)？鏈接：五、基于ISPEGAMP5的計算機化系統(tǒng)評估目錄計算機化系統(tǒng)風(fēng)險評估規(guī)范階段基于風(fēng)險可增減確認階段基于風(fēng)險可增減GxP評估—患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量、數(shù)據(jù)完整性—做與不做驗證—定范圍軟硬件分類—復(fù)雜性和新穎性—可增減的策略1—定深度或程度Part11評估—ERES適用性—法規(guī)符合性活動—定ERES對應(yīng)的規(guī)范與驗證的需求供應(yīng)商評估—供應(yīng)商能力水平帶來的風(fēng)險—可增減的策略2—定活動參與平衡點VPVR計算機化系統(tǒng)風(fēng)險評估GxP關(guān)鍵性分類評估問題通過GxP評估問題篩選出GxP關(guān)鍵系統(tǒng)（問題來源：ISPEGAMP5）系統(tǒng)是否生成、處理或控制用于支持法規(guī)安全性和功效提交文件的數(shù)據(jù)？系統(tǒng)是否控制臨床前、臨床、開發(fā)或生產(chǎn)相關(guān)關(guān)鍵參數(shù)和依據(jù)？系統(tǒng)是否控制或提供有關(guān)產(chǎn)品放行的數(shù)據(jù)或信息？系統(tǒng)是否控制與產(chǎn)品召回相關(guān)要求的數(shù)據(jù)或信息？系統(tǒng)是否控制不良事件或投訴的記錄或報告？系統(tǒng)是否支持藥物安全監(jiān)視？只有其中有一個問題為“Yes”，該系統(tǒng)即為GxP關(guān)鍵系統(tǒng)類別說明典型事例典型方法標(biāo)準(zhǔn)硬件部件通過廠家、規(guī)格、型號、材質(zhì)、序列號等技術(shù)參數(shù)直接可以通過市售渠道采購的硬件變頻器PLC顯示器記錄儀溫度傳感器通過文件記錄下生產(chǎn)廠家或供應(yīng)商的詳情、序列號和版本號確認正確的安裝適用配置管理和變更控制定制制造的硬件部件需要經(jīng)過供應(yīng)商定制設(shè)計建造的硬件部件網(wǎng)路、電路、氣路配電柜及元器件傳感器安裝線纜及橋架上述內(nèi)容再加上：設(shè)計說明驗收測試適用配置和變更控制硬件類別類別說明典型事例典型方法1，基礎(chǔ)設(shè)施軟件分層式軟件用于管理操作環(huán)境軟件操作系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫引擎編程語言電子制表軟件版本控制工具網(wǎng)絡(luò)監(jiān)控工具記錄版本號，按照所批準(zhǔn)的安裝規(guī)程驗證正確的安裝方式。3，非配置軟件可以輸入并儲存運行參數(shù)，但是并不能對軟件進行配置以適合業(yè)務(wù)流程基于固件的應(yīng)用程序COTS軟件簡化的生命周期法URS用戶需求說明基于風(fēng)險的供應(yīng)商評估記錄版本號，驗證正確的安裝方式基于風(fēng)險進行測試有用于維持系統(tǒng)符合性的規(guī)程軟件類別（1）類別說明典型事例典型方法4，可配置這種軟件通常非常復(fù)雜，可以由用戶來進行配置以滿足用戶具體業(yè)務(wù)流程的特殊要求。這種軟件的編碼不能更改SCADADCSBMSHMILIMSERPClinicaltrailmonitoring生命周期法基于風(fēng)險的供應(yīng)商評估法供應(yīng)商的質(zhì)量管理系統(tǒng)記錄版本號，驗證正確的安裝方式在測試環(huán)境中根據(jù)風(fēng)險進行測試在業(yè)務(wù)流程中根據(jù)風(fēng)險進行測試具有維持符合性的規(guī)程5，定制定制設(shè)計和編碼以適于業(yè)務(wù)流程的軟件內(nèi)部和外部開發(fā)的IT應(yīng)用程序內(nèi)部和外部開發(fā)的工藝控制應(yīng)用程序定制功能邏輯定制固件電子制表軟件（宏）與第四類相同，再加上更嚴格的公用設(shè)施評估，包括可能進行供應(yīng)商審計完整的生命周期設(shè)計和源代碼回顧軟件類別（2）計算機化系統(tǒng)風(fēng)險評估21CFRPart適用性審核：系統(tǒng)用以維持規(guī)定規(guī)則（例如21CFRPart210,211等）所要求的，用于替代紙質(zhì)版格式文件的電子版格式（例如在SQL數(shù)據(jù)庫中所儲存信息）的記錄。備注：以與紙質(zhì)版等同的電子版格式（例如PDF）維護的永久性記錄復(fù)件并不被認定為是電子記錄。系統(tǒng)用于維持規(guī)定規(guī)則所要求的，除了以紙質(zhì)格式還需以電子。備注：如果系統(tǒng)會生成紙質(zhì)版記錄，而這種記錄是用于進行法規(guī)要求工作的唯一記錄，那么此項聲明并不適應(yīng)。系統(tǒng)用于維持根據(jù)規(guī)定規(guī)則要求需要以電子版形式提交給FDA的記錄。備注:無論在FDA法規(guī)中是否具體列出了這種記錄此項聲明均適用。系統(tǒng)用于維持預(yù)期等同于規(guī)定規(guī)則所要求的手寫簽名、首字母簽名和其他一般簽名的電子簽名。六、實驗室系統(tǒng)影響性評估目錄A類.低風(fēng)險系統(tǒng)C類.高風(fēng)險系統(tǒng)B類.中風(fēng)險系統(tǒng)實驗室系統(tǒng)風(fēng)險評估分析儀器分類評估分析儀器分類評估將儀器分為三類：鏈接1：鏈接2：七、如何應(yīng)用FMEA進行生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估目錄工藝風(fēng)險評估鏈接：八、設(shè)備再驗證的風(fēng)險評估目錄再確認和再驗證的觸發(fā)時間事件法規(guī)強制周期性再驗證公司質(zhì)量體系SOP規(guī)定的由變更引發(fā)的再驗證產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧、偏差調(diào)查等再驗證工作流程01OPTION預(yù)先確定再驗證周期02OPTION周期性再驗證評估03OPTION再驗證風(fēng)險評估04OPTION再驗證活動執(zhí)行再驗證周期性評估表定期再驗證評估要點說明結(jié)果評估人/日期對比最新GMP法規(guī)要求評估原確認/驗證文件包，是否需要執(zhí)行額外的測試確認系統(tǒng)操作、清洗、維護、校準(zhǔn)相關(guān)SOPSOP是否有修訂或是升版，評估SOP對系統(tǒng)確認狀態(tài)的影響相關(guān)的變更控制的歷史記錄無關(guān)鍵部件變更或驗證狀態(tài)變更最近的驗證文件