小B細胞淋巴瘤的診斷鑒別與治療

小B細胞淋巴瘤的診斷、鑒別與治療浙江大學血液病研究所浙江大學醫(yī)學院附屬一院血液科浙江省血液腫瘤（診治）重點實驗室1精選課件小B細胞淋巴瘤包括：CLL/SLL

慢淋/小淋巴細胞淋巴瘤MCL套細胞淋巴瘤MZL邊緣帶淋巴瘤HCL毛細胞白血病LPL淋巴漿細胞淋巴瘤MALT粘膜相關(guān)淋巴瘤FL濾泡性淋巴瘤2精選課件難點診斷困難易誤診鑒別困難治療及治療的時機不易治愈3精選課件病例14精選課件病史男性，62歲因“左側(cè)胸肋部疼痛一周入住當?shù)蒯t(yī)院查體：頸部，腹股溝區(qū)可觸及淋巴結(jié)腫大，無觸痛，脾肋下3cm,質(zhì)中，無明顯壓痛，余無殊5精選課件血常規(guī)：WBC14.9×109/L,N21%,L50%,異淋20%，HB125g/L,Plat131×109/L；

Coombtest：陰性；免疫球蛋白IgG,IgA,IgM均正常6精選課件胸部CT平掃：前上縱膈，降主動脈旁以及腹腔內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，團塊影，脾大，局部小片梗塞，右肺上葉尖后段，右肺下葉斑片影。腹部B超；脾臟15.4×5.3cm7精選課件骨髓細胞形態(tài)學粒紅巨核增生可，單核細胞增多，幼單可見，漿細胞可見。血涂片中有核細胞以小淋巴細胞為主，幼淋可見（2%）成熟淋巴細胞占50%。結(jié)論：疑似慢性淋巴細胞白血病，請結(jié)合臨床。8精選課件骨髓活檢LCA,CD20+,CD3,CD34,MPO,TdT均陰性。結(jié)論：符合小B細胞NHL累及骨髓。染色體核型分析：46，XY[20]9精選課件白血病免疫分型CD1987.76%,cyCD79a80.62%,CD1030.21%,CD565.77%,CD340.13%,CD2288.4%,sIgM0.09%，CD75.36%,CD11C2.47%,CD100.11%,CD2092.33%,CD21.37%,CD231.44%.10精選課件診斷當?shù)蒯t(yī)院診斷為慢性淋巴細胞白血病11精選課件2010-6-11給予FCD（氟達拉濱50mgd1-3+CTX0.4d1-3+DXM10mgd1-3）方案化療。化療后患者出現(xiàn)發(fā)熱，查胸部CT提示;雙側(cè)少量胸腔積液，后腹脹，排氣排便減少，腹痛，先后給予泰能，美平，他格適，萬古霉素以及兩性霉素抗感染12精選課件患者反復發(fā)熱，腹部癥狀改善不明顯，后行胃腸減壓，加強抗感染治療，癥狀略改善再次復查胸部CT：雙側(cè)胸腔積液增多，右側(cè)達10cm,腹部B超提示后腹膜廣泛淋巴結(jié)增大融合，脾臟增大明顯，行胸腔穿刺置管放液。13精選課件診斷？14精選課件CLL/SLL

慢淋/小淋巴細胞淋巴瘤MCL套細胞淋巴瘤MZL邊緣帶淋巴瘤HCL毛細胞白血病LPL淋巴漿細胞淋巴瘤MALT粘膜相關(guān)淋巴瘤FL濾泡性淋巴瘤15精選課件慢淋/小淋巴細胞淋巴瘤CLL/SLL16精選課件細胞形態(tài)：淋巴結(jié)和骨髓中形態(tài)均一的小、圓淋巴細胞，可見幼淋細胞形成的假濾泡17精選課件免疫分型CD19、CD23、CD5+CD10-、CyclinD1-18精選課件CLL/SLL代表同一類疾病臨床表現(xiàn)：年齡相關(guān):老年病人惰性經(jīng)過常僅表現(xiàn)為單純淋巴結(jié)腫大或白細胞增高19精選課件外周血淋巴細胞絕對數(shù)大于5000/μl,

-CLL20%患者伴有球蛋白增高，需與淋巴漿細胞淋巴瘤鑒別（后者常為IgM增高，表現(xiàn)為成熟漿細胞免疫表型）20精選課件CLL診斷標準（IWCLL)B淋巴細胞>5000/μl,>3個月形態(tài)學：小的成熟淋巴細胞免疫表型：共表達CD19,CD5,CD23不或弱表達FMC-7,CD22，CD79b克隆性表面免疫球蛋白（smIg)弱表達或不表達HallekM,etal.Blood,2008;111:544621精選課件CLL的預后因素1.預后不良：IgVH不突變ZAP70陽性流式細胞儀檢測CD38>30%

17p-(P53腫瘤抑制基因所在）

11q-(ATM基因）2.預后相對較好染色體：13q-(唯一的異常）IgVH突變

22精選課件治療特點：慢性經(jīng)過，易緩解，易復發(fā)根據(jù)生物學類型，生存期從32月至310月不等治療個體化23精選課件治療指征評估：符合臨床試驗標準顯著的疾病相關(guān)癥狀：虛弱盜汗體重下降無感染性發(fā)熱終末器官功能受損巨塊型病變（脾肋緣下>6cm,淋巴結(jié)>10cm）淋巴倍增時間《6個月進行性貧血血小板計數(shù)<100000/mm324精選課件初始治療：美羅華+嘌呤類似物蒽環(huán)類保留應用于難治或復發(fā)病例。對于伴高危染色體，尤其17p-（P53缺失），對嘌呤類似物反應不佳，可考慮應用CD52單抗。異基因干細胞移植用于難治復發(fā)病例。25精選課件無del(17p)一線治療：年齡》70歲瘤可寧+強的松苯達莫司汀烷化劑為基礎的化療：CVP（環(huán)磷酰胺+長春新堿+強的松）阿侖單抗利妥昔單抗氟達拉濱+利妥昔單抗非霍奇金淋巴瘤NCCN201026精選課件無del(17p)一線治療：年齡<70歲或雖在70歲以上但伴隨疾病指數(shù)佳化療免疫治療（首選）FCR(氟達拉濱,環(huán)磷酰胺,利妥昔單抗)FR(氟達拉濱,利妥昔單抗)PCR（噴司他丁，環(huán)磷酰胺,利妥昔單抗)單一治療苯達莫司汀瘤可寧+強的松氟達拉濱阿侖單抗

非霍奇金淋巴瘤NCCN201027精選課件有del(17p)>20%一線治療(氟達拉濱,環(huán)磷酰胺,利妥昔單抗)FR(氟達拉濱,利妥昔單抗)HDMP+R（高劑量甲基強的松+利妥昔單抗）CFAR（FCR+阿侖單抗）阿侖單抗苯達莫司汀非霍奇金淋巴瘤NCCN201028精選課件套細胞淋巴瘤MCL29精選課件以前認為是惰性B-細胞淋巴瘤臨床表現(xiàn)為侵襲性形態(tài)學很難與SLL鑒別鑒別依靠免疫標志檢查、基因?qū)W和細胞遺傳學30精選課件兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的特點明確的病理學和分子學標記CD5+,CD20+,CD23-,SIg(M+,D+)t(11;14)translocationBcl-1overexpression↑cyclinD1MCL的疾病特點31精選課件臨床表現(xiàn)年齡大：中位年齡63歲男性多見：75%-80%患者兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的特點播散性：多數(shù)患者表現(xiàn)為進行性淋巴結(jié)腫大，可侵犯多個部位，多數(shù)患者初診即為III-IV期。70-90%患者表現(xiàn)為IV期，75%處于白血病期胃腸侵犯多見，其它包括：脾臟和韋氏環(huán)20-30%患者可轉(zhuǎn)化為原始型，疾病快速進展，對治療耐藥，中位生存4個月。32精選課件形態(tài)學典型表現(xiàn)：小淋巴細胞，染色質(zhì)聚集，核仁明顯，形態(tài)類似SLL/CLL。進展期可表現(xiàn)為類原始細胞的形態(tài)。33精選課件免疫分型CD19，CD20，CD79a,CD79b,PAX-5,膜表面輕鏈陽性CD595%陽性CD23大多數(shù)完全缺失或弱表達CD10,BCL-6陰性幾乎所有病例表達cyclinD1

：來自于t(11;14)(q13;q32)34精選課件治療早期MCL：檢查骨髓和上下消化道排除亞臨床侵潤對于惰性期，腫瘤負荷小，低危患者，可予以等待大多數(shù)患者需要治療35精選課件目前傾向于更強的治療改變化療方案，應用無交叉耐藥的藥物，完全緩解率可達90%以上。大劑量化療和自體干細胞移植，五年生存率分別為40%和65%。復發(fā)的患者：既往未用過的化療藥物；萬珂（二線治療）36精選課件誘導治療強化療hyperCVAD+利妥昔單抗NORDIC方案（利妥昔單抗劑量強化誘導免疫化療+環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、強的松（maxi-CHOP)與利妥昔單抗+大劑量阿糖胞苷交替使用）非霍奇金淋巴瘤NCCN201037精選課件相對較弱的化療方案：苯達莫司汀+利妥昔單抗CHOP克拉曲濱+利妥昔單抗EPOCH（依托泊苷、強的松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星）+利妥昔單抗65歲以上患者可給予改良的hyperCVAD+利妥昔單抗非霍奇金淋巴瘤NCCN201038精選課件濾泡性淋巴瘤39精選課件免疫表型FL細胞表達CD19,CD20,CD22,CD79a,CD79b,PAX-5CD10陽性BCL-6陽性-t(14;18)(q21;q32)胞漿BCL2蛋白表達是FL的標志性蛋白，也是鑒別FL和濾泡樣淋巴細胞增生的標志。CD5陰性40精選課件濾泡性淋巴瘤的轉(zhuǎn)化：25-50%患者轉(zhuǎn)化為彌漫大B細胞淋巴瘤或形態(tài)學類似Burkitt淋巴瘤。臨床病情進展，預后差。41精選課件臨床表現(xiàn)年齡大：中位年齡60歲女性略多見。常表現(xiàn)為亞急性和慢性無癥狀淋巴結(jié)腫大，可侵犯多個部位，包括脾臟/肝臟和骨髓累及，多數(shù)患者初診即為III-IV期?！癇”癥狀少見，僅見于20%患者，一旦發(fā)現(xiàn)，需考慮淋巴瘤轉(zhuǎn)化。42精選課件無腹部巨大腫塊的I/II期（AnnArbor)FL的治療:以病灶局部放射治療（RT,30-40Gy)為主(首選）。擴大部位RT或R加化療是二種備選方法，它們可以改善無失敗生存期（FFS)，但并不能改善總的生存期(OS)。如果考慮到病灶部位RT的副作用大于臨床益處，可不治療而觀察。

治療原則43精選課件I/II期FL復發(fā)后、伴腹部巨大腫塊的II期FL及Ⅲ、Ⅳ期FL病人的治療

治療指征：①有癥狀；②危及臟器功能；③繼發(fā)于淋巴瘤的血細胞減少；④有巨大腫塊；⑤在6個月期間病情穩(wěn)定進展；⑥病人意愿。

無治療指征者，每3個月體檢1次，直至1年，以后每3－6個月體檢1次。

有治療指征者的初始治療可選用如下方法：①化療或放免②臨床試驗：由于常規(guī)治療不能治愈FL，可考慮研究性治療為一線治療；③局部RT:為減輕局部癥狀的姑息性治療方法

44精選課件一線治療：苯達莫司汀+美羅華CHOP+美羅華VCP+美羅華氟達拉濱FND（氟達拉濱、米托蒽醌、地塞米松）+美羅華放射免疫治療美羅華非霍奇金淋巴瘤NCCN201045精選課件老年或體弱患者的一線治療（如果不能耐受上述治療）放射免疫治療利妥昔單抗烷化劑單藥（苯丁酸氮芥或環(huán)磷酰胺）非霍奇金淋巴瘤NCCN201046精選課件邊緣帶淋巴瘤（MZL)

47精選課件邊緣帶淋巴瘤（MZL)在新的WHO分類中，將邊緣帶B細胞淋巴瘤分為三種獨立病理類型：MALT型結(jié)外邊緣帶B細胞淋巴瘤淋巴結(jié)MZL（罕見）脾MZL

48精選課件胃MALT淋巴瘤：HP感染有關(guān)結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤：有報道多種感染性病原體與淋巴瘤發(fā)病有關(guān)。49精選課件CD20和CD79a陽性但缺乏CD5、CD10、CD23和CD43表達

免疫表型50精選課件結(jié)外粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(MALT)占所有淋巴瘤的4%-13%。最常見的原發(fā)部位為胃腸道，占全部MALT淋巴瘤的45%-56%。其他較常見部位包括肺、眼和結(jié)膜、甲狀腺、腮腺、皮膚和乳腺等。51精選課件細胞形態(tài)：異形性小B細胞，包括邊緣區(qū)細胞、單核樣細胞、小淋巴細胞和散在的免疫母細胞免疫學：CD20,CD79陽性CD10,CD5,CD23陰性52精選課件治療胃MALT：臨床I、II期，、HP陽性病人：應用抗HP治療3周，3個月后通過內(nèi)窺鏡做病理和HP檢查，如果淋巴瘤和HP均陰性，則可隨訪觀察；臨床I、II期，HP陰性病人；首先考慮放射治療，其次利妥昔單抗。III/IV期胃MALT淋巴瘤，如果有胃腸道出血、大腫塊、過去6個月內(nèi)病變進展、有癥狀、危及器官功能或病人要求治療，應考慮化療或放療；如無上述指標，可考慮臨床觀察。

53精選課件早期非胃腸道部位MALT淋巴瘤的治療以受累野放療為主要治療手段。III-IV期:參考濾泡性淋巴瘤治療。54精選課件脾邊緣帶淋巴瘤55精選課件年齡：中位年齡68歲大多數(shù)患者表現(xiàn)為脾腫大或淋巴細胞增多伴脾腫大80%患者在初診時有骨髓累及，骨髓常為首診部位56精選課件細胞形態(tài)：脾臟中小B細胞侵潤：小至中等大小，染色體松散，核仁小而明顯。胞漿豐富外周血可見有絨毛的淋巴細胞57精選課件免疫分型CD19、CD20、CD22,、PAX-5陽性部分患者CD5、CD11c、CD103.59陽性58精選課件無癥狀無脾腫大無血細胞減少觀察治療59精選課件脾腫大丙肝陽性肝炎科會診有肝炎治療指證相應治療無肝炎治療指證丙肝陰性觀察血細胞減少有癥狀無癥狀脾切除或利妥昔單抗60精選課件淋巴漿細胞樣淋巴瘤61精選課件是一種由小B淋巴細胞，漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的腫瘤，通常累及骨髓、淋巴結(jié)和脾，一般不表達CD5，大多數(shù)病例有血清單克隆蛋白伴高粘滯血癥或巨球蛋白血癥。淋巴漿細胞淋巴瘤與華氏巨球蛋白血癥歸屬為一種疾病即淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）62精選課件腫瘤細胞表達B細胞相關(guān)抗原CD19,CD20,CD22,CD79α一般CD5、CD10和CD23均(－)（但10%的患者可能出現(xiàn)CD5和CD23陽性）FMC7(+)，BCL-2(+)，PAX-5(+)，BCL-6(－)CD138(+),CD38(+)

腫瘤細胞表面和一些細胞胞質(zhì)中有免疫球蛋白，通常是IgM型，有時是IgG型免疫表型63精選課件1.出現(xiàn)全身癥狀：反復發(fā)熱，夜間盜汗，乏力明顯2.進行性淋巴結(jié)腫大和脾腫大3.血紅蛋白<100g/L或血小板<100109/L4.高粘滯血癥：周圍神經(jīng)病變和眼病變，全身淀粉樣變性，腎功能不全，及有癥狀的冷球蛋白血癥。治療指征64精選課件一線治療：烷化劑（瘤可寧，環(huán)磷酰胺）嘌呤核苷類似物（氟達拉濱、克拉屈濱）單克隆抗體（美羅華）

2006年華氏巨球蛋白血癥國際工作組

Blood2006;107(9):3442-665精選課件小B細胞淋巴瘤的免疫表型鑒別總結(jié)66精選課件疾病CD19CD20CD23CD10/BCL-6CD5其他CyclinD1SLL/CLL++(弱）+-+--MCL++（強）--+-+邊緣帶淋巴瘤++（強）-----FL