腫瘤微環(huán)境免疫逃逸機制

19/23腫瘤微環(huán)境免疫逃逸機制第一部分腫瘤細胞免疫原性丟失 2第二部分抑制性免疫細胞募集 4第三部分免疫檢查點分子失調(diào) 6第四部分血管生成抑制免疫 9第五部分細胞外基質(zhì)阻斷免疫 11第六部分代謝重編程影響免疫 14第七部分癌癥干細胞免疫逃逸 16第八部分腫瘤相關(guān)巨噬細胞極化失衡 19

第一部分腫瘤細胞免疫原性丟失腫瘤細胞免疫原性丟失

腫瘤細胞免疫原性丟失是腫瘤逃避免疫監(jiān)視的關(guān)鍵機制之一，涉及多種信號通路和分子。以下是對腫瘤細胞免疫原性丟失的主要機制總結(jié)：

I.抗原丟失：

*表面抗原下調(diào)：腫瘤細胞可通過甲基化、泛素化或基因缺失等機制下調(diào)免疫原性抗原的表達，使其難以被免疫細胞識別。

*抗原突變：腫瘤細胞的基因組不穩(wěn)定性會導(dǎo)致抗原肽段發(fā)生突變，從而改變其與MHC-I復(fù)合物的結(jié)合，降低其免疫原性。

*抗原掩蔽：腫瘤細胞表面糖基化增強或產(chǎn)生脫落蛋白酶，可掩蔽或降解腫瘤抗原，阻止免疫細胞的識別。

II.主要組織相容性復(fù)合物（MHC-I）下調(diào)：

*MHC-I基因突變或缺失：腫瘤細胞可獲得性丟失或突變MHC-I的某些亞單位，導(dǎo)致其功能障礙，無法有效將抗原肽段呈遞給免疫細胞。

*MHC-I表面下調(diào)：腫瘤細胞可通過多種機制（如β2-微球蛋白或TAP1/TAP2抑制劑）下調(diào)MHC-I的表面表達，使其無法與免疫細胞識別受體相互作用。

III.免疫檢查點分子上調(diào)：

*PD-L1和PD-L2上調(diào)：腫瘤細胞可誘導(dǎo)免疫抑制受體PD-1的配體PD-L1和PD-L2表達，從而抑制免疫細胞的激活和殺傷功能。

*CTLA-4上調(diào)：CTLA-4是一種負性共刺激受體，其表達上調(diào)可抑制免疫細胞的活化，阻斷免疫應(yīng)答。

*其他免疫檢查點分子：Tim-3、LAG-3和TIGIT等其他免疫檢查點分子的表達上調(diào)也可能參與腫瘤細胞的免疫逃逸。

IV.免疫抑制細胞浸潤：

*調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）浸潤：Treg是一種免疫抑制細胞，其浸潤腫瘤微環(huán)境可抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。Treg可通過細胞接觸依賴性或分泌抑制因子介導(dǎo)的機制抑制免疫細胞的活化和殺傷功能。

*髓系抑制細胞（MDSC）浸潤：MDSC是一種起源于骨髓的異質(zhì)性細胞群，其浸潤腫瘤微環(huán)境可產(chǎn)生免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β和IDO），抑制免疫細胞的活化和殺傷功能。

V.促進性腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）浸潤：

*M2型TAM浸潤：M2型TAM是一種促腫瘤巨噬細胞，其浸潤腫瘤微環(huán)境可產(chǎn)生免疫抑制因子（如IL-10和TGF-β），抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。M2型TAM還可通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和成纖維細胞活化蛋白（FAP）等因子重塑腫瘤微環(huán)境，促進腫瘤進展。

VI.非免疫細胞產(chǎn)生的免疫抑制因子：

*TGF-β：TGF-β是一種多功能細胞因子，由腫瘤細胞、成纖維細胞和TAM等多種細胞分泌，可抑制免疫細胞的活化和殺傷功能。TGF-β還可誘導(dǎo)Treg分化和激活TAM的免疫抑制功能。

*IL-10：IL-10是一種抗炎細胞因子，由腫瘤細胞、TAM和Treg等多種細胞分泌，可抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。IL-10可抑制免疫細胞的活化和殺傷功能，并誘導(dǎo)Treg分化和激活TAM的免疫抑制功能。

*IDO：IDO是一種催化色氨酸分解的酶，由腫瘤細胞和TAM等多種細胞分泌，可抑制T細胞增殖和活化，促進Treg分化。

腫瘤細胞免疫原性丟失是一種復(fù)雜的動態(tài)過程，受多種因素影響，包括遺傳易感性、腫瘤微環(huán)境和免疫系統(tǒng)狀態(tài)。了解這些機制對于開發(fā)有效的免疫治療方法至關(guān)重要，該方法旨在恢復(fù)或增強腫瘤細胞的免疫原性，并激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。第二部分抑制性免疫細胞募集抑制性免疫細胞募集

腫瘤微環(huán)境(TME)中抑制性免疫細胞的募集是腫瘤免疫逃逸機制的重要組成部分。抑制性免疫細胞負責抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而促進腫瘤生長和進展。

機制

抑制性免疫細胞募集涉及多種機制，包括：

*趨化因子分泌：腫瘤細胞和其他TME成分分泌趨化因子，吸引抑制性免疫細胞進入TME。例如，CCL2趨化因子可以募集單核細胞和巨噬細胞，而CXCL12趨化因子可以募集調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)。

*血管生成：腫瘤血管生成提供新的血管，使抑制性免疫細胞能夠進入TME。血管內(nèi)皮細胞可以表達粘附分子，如ICAM-1和VCAM-1，從而吸引抑制性免疫細胞遷移。

*細胞間相互作用：腫瘤細胞和抑制性免疫細胞之間發(fā)生細胞間相互作用，促進抑制性免疫細胞募集。例如，腫瘤細胞表達PD-L1分子，可以與T細胞表面的PD-1受體結(jié)合，抑制T細胞活化。

*免疫調(diào)節(jié)細胞分化：TME內(nèi)存在免疫調(diào)節(jié)細胞，如髓系抑制細胞(MDSC)和Treg，它們可以抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些細胞可以通過腫瘤細胞分泌的因子或直接細胞間相互作用分化或募集到TME中。

作用

抑制性免疫細胞在TME中發(fā)揮多種作用，包括：

*抑制T細胞活化：Treg和MDSC等抑制性免疫細胞可以通過多種機制抑制T細胞活化，包括細胞接觸、細胞因子分泌和表面受體抑制。

*促進腫瘤血管生成：MDSC和腫瘤相關(guān)巨噬細胞可以釋放促血管生成因子，促進腫瘤血管生成，為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移提供營養(yǎng)物質(zhì)。

*抑制抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)：調(diào)節(jié)性B細胞和髓系抑制細胞可以通過表達免疫抑制性分子，如IL-10和TGF-β，抑制抗體介導(dǎo)的腫瘤殺傷。

*促進腫瘤細胞存活和增殖：MDSC和Treg等抑制性免疫細胞可以釋放生長因子和細胞因子，促進腫瘤細胞存活、增殖和侵襲。

臨床意義

抑制性免疫細胞募集在腫瘤免疫治療中具有重要意義。靶向抑制性免疫細胞通路是開發(fā)免疫治療策略的重點領(lǐng)域。這些策略包括使用單克隆抗體阻斷免疫抑制劑受體(如PD-1和CTLA-4)、抑制抑制性免疫細胞分化和募集因子，以及激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。

示例

抑制性免疫細胞募集在不同類型的癌癥中都有報道，包括：

*肺癌：肺癌TME中存在大量MDSC，它們抑制T細胞活化并促進血管生成。

*乳腺癌：乳腺癌中Treg的含量與腫瘤分期和預(yù)后不良有關(guān)。

*結(jié)直腸癌：結(jié)直腸癌TME中存在調(diào)節(jié)性B細胞，它們抑制抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

*黑色素瘤：黑色素瘤TME中表達高水平的PD-L1，抑制T細胞活化。

結(jié)論

抑制性免疫細胞募集是腫瘤免疫逃逸的重要機制。通過抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，抑制性免疫細胞促進腫瘤生長和進展。針對抑制性免疫細胞通路的治療策略是開發(fā)有效免疫治療策略的關(guān)鍵。第三部分免疫檢查點分子失調(diào)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【免疫檢查點分子失調(diào)】

-免疫檢查點分子失調(diào)是指免疫檢查點分子表達、分布或功能異常，導(dǎo)致免疫抑制增強或免疫激活減弱，從而促進腫瘤細胞逃逸免疫系統(tǒng)監(jiān)視。

-常見的失調(diào)機制包括：檢查點分子過度表達、受體配體錯配、信號通路失活等。

-免疫檢查點分子失調(diào)在多種腫瘤中都有發(fā)現(xiàn)，如肺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌等，被認為是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵機制之一。

【免疫檢查點抑制劑耐藥】

免疫檢查點分子失調(diào)

腫瘤微環(huán)境中免疫檢查點分子失調(diào)是腫瘤免疫逃逸的重要機制之一。免疫檢查點分子是一組表面受體，在調(diào)節(jié)T細胞功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。當它們失調(diào)時，T細胞的抗腫瘤活性會受損，導(dǎo)致腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視和破壞。

細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）

CTLA-4是一種免疫檢查點分子，主要表達在活化的T細胞表面。它與B7家族配體（B7-1和B7-2）結(jié)合，抑制T細胞活化和增殖。

在腫瘤微環(huán)境中，CTLA-4的表達上調(diào)會導(dǎo)致T細胞功能受損。癌細胞和免疫細胞可以表達B7配體，與CTLA-4結(jié)合并抑制T細胞的抗腫瘤反應(yīng)。

程序性死亡受體1（PD-1）和程序性死亡配體1（PD-L1）

PD-1是一種免疫檢查點分子，表達在活化的T細胞、B細胞和自然殺傷細胞表面。它與PD-L1和PD-L2配體結(jié)合，抑制T細胞活性。

腫瘤微環(huán)境中，PD-L1的表達上調(diào)被認為是癌癥免疫逃逸的關(guān)鍵因素。癌細胞和免疫細胞可以表達PD-L1，與PD-1結(jié)合并抑制T細胞的抗腫瘤功能。PD-L1表達的增加與腫瘤進展、預(yù)后不良和對免疫治療的抵抗有關(guān)。

其他免疫檢查點分子

除了CTLA-4和PD-1之外，還有其他免疫檢查點分子也在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮作用，包括：

*淋巴細胞激活基因3（LAG-3）：與FGL-1配體結(jié)合，抑制T細胞活化和增殖。

*T細胞免疫球蛋白和黏蛋白域蛋白（TIGIT）：與CD155和CD112配體結(jié)合，抑制T細胞功能。

*B和T淋巴細胞衰竭蛋白（BTLA）：與HVEM配體結(jié)合，抑制T細胞活化和增殖。

免疫檢查點分子失調(diào)的分子機制

免疫檢查點分子失調(diào)的分子機制復(fù)雜多變，涉及多種途徑：

*表觀遺傳調(diào)控：DNA甲基化和組蛋白修飾可以影響免疫檢查點分子基因的表達。

*轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控：STAT3、NF-κB和HIF-1α等轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)節(jié)免疫檢查點分子基因的轉(zhuǎn)錄。

*微小RNA：miR-155和miR-21等微小RNA可以靶向免疫檢查點分子mRNA，導(dǎo)致其表達下調(diào)。

*信號通路失調(diào)：MAPK、PI3K/Akt和Wnt通路等信號通路失調(diào)可以影響免疫檢查點分子的表達和功能。

免疫檢查點分子失調(diào)的臨床意義

免疫檢查點分子失調(diào)在多種癌癥中都被發(fā)現(xiàn)，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌。其表達的增加與腫瘤進展、預(yù)后不良和對免疫治療的抵抗有關(guān)。

針對免疫檢查點分子的免疫治療，例如CTLA-4和PD-1抑制劑，已經(jīng)取得了顯著的臨床成功。這些療法通過阻斷免疫檢查點信號通路，恢復(fù)T細胞的抗腫瘤活性，從而抑制腫瘤生長和改善預(yù)后。

結(jié)論

免疫檢查點分子失調(diào)是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵機制，它通過抑制T細胞功能，使腫瘤細胞能夠逃避免疫監(jiān)視和破壞。深入了解免疫檢查點分子的分子機制和臨床意義對于開發(fā)更有效的癌癥免疫治療至關(guān)重要。第四部分血管生成抑制免疫關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【血管生成抑制免疫】

1.腫瘤微環(huán)境中高水平的血管生成因子(VEGF)會抑制免疫應(yīng)答。VEGF通過增加血管通透性，促進骨髓抑制細胞(MDSC)和調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的浸潤，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2.抗血管生成療法通過抑制VEGF通路可恢復(fù)免疫功能。通過抑制腫瘤血管生成，阻斷免疫抑制細胞的招募和激活，從而增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3.VEGF誘導(dǎo)的免疫抑制與其他免疫逃逸機制存在交叉作用，例如免疫檢查點抑制和腫瘤相關(guān)巨噬細胞極化。綜合靶向VEGF和這些其他機制有望提高免疫療法的功效。血管生成抑制免疫

血管生成是一種復(fù)雜的生物過程，涉及新血管的形成，為組織提供氧氣和營養(yǎng)。腫瘤血管生成是腫瘤發(fā)展和進展的關(guān)鍵步驟，為腫瘤細胞提供必要的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，并促進腫瘤轉(zhuǎn)移。

然而，血管生成也與免疫逃逸有關(guān)。腫瘤微環(huán)境中的異常血管生成可以抑制免疫細胞的浸潤和活性，從而促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。這些機制包括：

1.血管畸形和滲漏

腫瘤血管通?；吻覞B漏，這會阻礙免疫細胞的浸潤。異常血管生成導(dǎo)致血管壁不完整，內(nèi)皮細胞間隙增大，使免疫細胞難以通過血管壁進入腫瘤組織。此外，滲漏的血管會稀釋浸潤腫瘤的免疫細胞，使其濃度降低，從而削弱免疫反應(yīng)。

2.血管共選擇抑制

血管共選擇素（adhesionmolecules）是表達在血管內(nèi)皮細胞表面的分子，引導(dǎo)免疫細胞穿過血管壁。然而，腫瘤血管中某些血管共選擇素的表達異常，這會抑制免疫細胞的浸潤。例如，腫瘤血管中ICAM-1的表達降低，而VCAM-1的表達升高，這會特異性抑制T細胞的浸潤。

3.免疫抑制細胞募集

異常血管生成會募集免疫抑制細胞，如調(diào)控性T細胞（Treg）和髓樣抑制細胞（MDSC）。這些細胞通過釋放抑制性細胞因子（如IL-10、TGF-β）和直接接觸抑制免疫反應(yīng)。Treg通過抑制效應(yīng)T細胞的活性直接阻斷抗腫瘤免疫反應(yīng)，而MDSC通過抑制T細胞增殖和釋放活性氧（ROS）抑制免疫反應(yīng)。

4.營養(yǎng)物質(zhì)剝奪和酸性環(huán)境

快速增長的腫瘤組織需要大量的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，這會導(dǎo)致血管周圍營養(yǎng)物質(zhì)的消耗。這又會抑制免疫細胞的浸潤和活性，因為免疫細胞對營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的依賴性很強。此外，腫瘤血管生成會產(chǎn)生酸性環(huán)境，這也會抑制免疫細胞的活性。

5.血管生成促進轉(zhuǎn)移

異常血管生成不僅促進腫瘤生長，還促進腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤血管可以提供途徑，讓腫瘤細胞脫離原發(fā)腫瘤并進入循環(huán)系統(tǒng)，從而轉(zhuǎn)移到遠處器官。此外，血管生成可以為轉(zhuǎn)移灶的形成創(chuàng)造有利的環(huán)境，提供營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣。

靶向血管生成抑制免疫逃逸

由于血管生成在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用，靶向血管生成已成為癌癥治療中的一個有希望的策略。抑制血管生成可以通過以下機制恢復(fù)免疫功能：

*減少血管密度，改善免疫細胞的浸潤

*歸一化血管，增加血管共選擇素的表達

*減少免疫抑制細胞的募集

*增加氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，增強免疫細胞的活性

*阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移

目前，多種抗血管生成藥物已被批準用于治療癌癥，包括貝伐珠單抗（抗VEGF）、索拉非尼（抗VEGFR）和舒尼替尼（抗PDGFR）。這些藥物通過抑制血管生成，部分恢復(fù)了免疫功能，改善了患者的預(yù)后。

總之，血管生成抑制免疫是腫瘤微環(huán)境免疫逃逸的關(guān)鍵機制。靶向血管生成可以恢復(fù)免疫功能，為癌癥治療提供新的策略。第五部分細胞外基質(zhì)阻斷免疫關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點主題名稱：膠原蛋白沉積阻斷免疫

1.膠原蛋白沉積在腫瘤微環(huán)境中異常積累，形成致密的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。

2.過量的膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)物理阻礙免疫細胞浸潤腫瘤，抑制T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。

3.膠原蛋白還可以通過激活巨噬細胞極化抑制免疫反應(yīng)，促進腫瘤生長。

主題名稱：透明質(zhì)酸調(diào)控免疫應(yīng)答

細胞外基質(zhì)阻斷免疫

腫瘤微環(huán)境（TME）的細胞外基質(zhì)（ECM）是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，含有各種蛋白質(zhì)、多糖和蛋白聚糖。ECM不僅為腫瘤細胞提供結(jié)構(gòu)支撐，還通過與免疫細胞相互作用調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。

ECM成分對免疫細胞功能的影響

ECM成分可以阻斷免疫細胞功能，促進腫瘤免疫逃逸：

*膠原蛋白：膠原蛋白I和IV抑制T細胞活化和細胞毒性，阻礙細胞因子產(chǎn)生。

*透明質(zhì)酸：透明質(zhì)酸形成致密的基質(zhì)，阻礙免疫細胞滲透到腫瘤部位。

*蛋白聚糖：硫酸肝素蛋白聚糖（HS）通過與免疫調(diào)節(jié)蛋白相互作用抑制免疫反應(yīng)，促進腫瘤進展。

*纖連蛋白：纖連蛋白與免疫細胞上的整合素受體結(jié)合，抑制T細胞活化和自然殺傷(NK)細胞介導(dǎo)的細胞毒性。

ECM重塑促進免疫逃逸

腫瘤細胞可以重塑ECM以促進免疫逃逸：

*膠原蛋白沉積：腫瘤細胞促進膠原蛋白I和IV的沉積，形成致密的基質(zhì)，阻礙免疫細胞滲透。

*透明質(zhì)酸合成：腫瘤細胞上調(diào)透明質(zhì)酸合成酶的表達，導(dǎo)致透明質(zhì)酸積累。

*蛋白聚糖降解：腫瘤細胞釋放蛋白聚糖降解酶，分解ECM中的蛋白聚糖，破壞免疫細胞與ECM的相互作用。

*纖連蛋白修飾：腫瘤細胞可修飾纖連蛋白，使其與免疫細胞上的受體結(jié)合親和力降低，從而抑制免疫反應(yīng)。

ECM與免疫細胞相互作用機制

ECM通過以下機制與免疫細胞相互作用：

*物理阻礙：ECM致密的組分可以物理阻礙免疫細胞的運動和滲入。

*整合素信號：ECM成分與免疫細胞上的整合素受體結(jié)合，觸發(fā)信號傳導(dǎo)，影響細胞功能。

*細胞因子調(diào)節(jié)：ECM與免疫細胞相互作用可調(diào)控細胞因子的產(chǎn)生，影響免疫應(yīng)答。

*免疫調(diào)節(jié)蛋白：ECM包含免疫調(diào)節(jié)蛋白，如HS，可與免疫細胞上的受體結(jié)合，抑制免疫反應(yīng)。

臨床意義

ECM阻斷免疫在腫瘤免疫逃逸中起著至關(guān)重要的作用。靶向ECM成分或其與免疫細胞相互作用的途徑可能為腫瘤免疫治療提供新的策略。例如：

*膠原蛋白抑制劑：膠原蛋白抑制劑可瓦解膠原蛋白基質(zhì)，提高免疫細胞滲透。

*透明質(zhì)酸酶：透明質(zhì)酸酶可降解透明質(zhì)酸，清除ECM障礙物。

*蛋白聚糖修飾劑：蛋白聚糖修飾劑可干擾蛋白聚糖與免疫調(diào)節(jié)蛋白的相互作用，恢復(fù)免疫反應(yīng)。

*纖連蛋白拮抗劑：纖連蛋白拮抗劑可阻斷纖連蛋白與免疫細胞受體的結(jié)合，增強免疫功能。

綜上所述，細胞外基質(zhì)阻斷免疫是腫瘤免疫逃逸的一個重要機制。靶向ECM成分及其與免疫細胞相互作用的途徑有望成為開發(fā)新的腫瘤免疫治療策略。第六部分代謝重編程影響免疫關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【代謝重編程抑制免疫細胞功能】

1.腫瘤細胞通過代謝重編程產(chǎn)生高水平的乳酸，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境酸化，抑制T細胞功能。

2.腫瘤細胞消耗必需氨基酸，例如精氨酸和色氨酸，限制T細胞增殖和細胞毒性。

3.腫瘤細胞通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白抑制樹突狀細胞成熟和抗原呈遞。

【代謝重編程促進免疫抑制細胞生成】

代謝重編程影響免疫

腫瘤微環(huán)境（TME）中的代謝異常是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵機制之一。腫瘤細胞通過代謝重編程，改變其代謝通路，以滿足其快速增殖和生存的需求。這種代謝重編程也會影響免疫細胞的功能，從而促進免疫逃逸。

葡萄糖代謝異常

腫瘤細胞通常表現(xiàn)出增強的葡萄糖利用率和糖酵解，即使在有氧條件下，稱為有氧糖酵解。這導(dǎo)致了乳酸的產(chǎn)生成倍增加，從而酸化TME。乳酸的積累會抑制T細胞增殖和效應(yīng)功能，同時促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的分化和抑制性髓樣細胞的募集。

此外，腫瘤細胞還依賴于葡萄糖依賴性途徑，例如己糖激酶2（HK2）通路，以產(chǎn)生能量和中間產(chǎn)物。HK2的抑制可恢復(fù)T細胞功能，增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。

谷氨酰胺代謝異常

谷氨酰胺是腫瘤細胞增殖和存活的另一個重要代謝物。腫瘤細胞通過谷氨酰胺分解產(chǎn)生α-酮戊二酸（α-KG），這是一種三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）的中間產(chǎn)物。

谷氨酰胺代謝的異常會影響免疫細胞的功能。例如，T細胞活化需要谷氨酰胺，而腫瘤細胞對谷氨酰胺的消耗會限制T細胞的能量供應(yīng)和增殖。

脂肪酸代謝異常

脂肪酸代謝在TME中也發(fā)揮著重要作用。腫瘤細胞可以利用脂肪酸作為能量來源，并通過脂肪酸氧化產(chǎn)生酮體。酮體可以抑制T細胞功能，同時促進腫瘤細胞的存活。

核苷酸代謝異常

核苷酸是DNA和RNA合成的必需成分。腫瘤細胞通過增加核苷合成和回收來滿足其快速增殖的需求。

核苷酸代謝的異常會影響免疫細胞的功能。例如，腺苷是一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑，它可以抑制T細胞活化。腫瘤細胞釋放的腺苷會抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

代謝重編程抑制免疫監(jiān)視

除了直接抑制免疫細胞功能外，代謝重編程還可以通過抑制免疫監(jiān)視來促進免疫逃逸。例如，乳酸的積累會酸化TME，從而抑制樹突狀細胞（DC）的成熟和抗原提呈能力。

谷氨酰胺消耗會抑制T細胞的增殖和效應(yīng)功能，從而限制其對腫瘤抗原的反應(yīng)。

代謝重編程作為免疫治療靶點

鑒于代謝重編程在腫瘤免疫逃逸中的關(guān)鍵作用，靶向代謝酶和通路已成為免疫治療的新策略。例如，HK2抑制劑可以恢復(fù)T細胞功能，增強對黑色素瘤的免疫反應(yīng)。

谷氨酰胺酶抑制劑也可以改善T細胞功能，并增強對肺癌的免疫反應(yīng)。

此外，靶向脂肪酸氧化和核苷酸代謝的藥物也顯示出增強免疫反應(yīng)的潛力。

結(jié)論

代謝重編程是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵機制。腫瘤細胞通過改變其代謝通路，可以抑制免疫細胞功能，限制免疫監(jiān)視，從而促進腫瘤生長和存活。靶向代謝途徑為增強抗腫瘤免疫反應(yīng)和提高免疫治療療效提供了新的治療策略。第七部分癌癥干細胞免疫逃逸關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【癌癥干細胞免疫逃逸】

1.癌癥干細胞（CSC）具有高度的自我更新和分化潛能，能夠從腫瘤中產(chǎn)生新的腫瘤細胞。CSC對傳統(tǒng)化療和放療具有耐藥性，成為腫瘤治療的主要障礙。

2.CSC通過多種機制逃避免疫監(jiān)視，包括：表達低水平的MHC-I分子，降低T細胞識別；分泌免疫抑制因子，抑制T細胞活性；募集調(diào)節(jié)性T細胞和髓細胞，介導(dǎo)免疫抑制。

【CSC與免疫調(diào)節(jié)細胞的相互作用】

癌癥干細胞免疫逃逸

概述

癌癥干細胞（CSCs）是腫瘤中具有自我更新、分化和耐藥性的特殊細胞亞群。它們被認為是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的始作俑者，也是免疫治療面臨的主要挑戰(zhàn)之一。CSCs可以通過多種機制逃避免疫監(jiān)視，從而促進腫瘤的生長和進展。

免疫原性丟失

CSCs通常表現(xiàn)出較低的免疫原性，這意味著它們?nèi)狈δ鼙幻庖呒毎R別的抗原。這可能是由于免疫原性抗原的下調(diào)或缺乏免疫輔助分子（如MHC-I）造成的。

免疫抑制劑表達

CSCs可以表達各種免疫抑制劑，如PD-L1、CTLA-4和IDO，以抑制免疫細胞的抗腫瘤活性。PD-L1與T細胞上的PD-1受體結(jié)合，抑制T細胞活化和細胞毒作用。CTLA-4與B7分子結(jié)合，阻止T細胞共刺激。IDO降解色氨酸，從而抑制T細胞增殖和功能。

免疫細胞排斥

CSCs可以分泌趨化因子或細胞因子，招募免疫抑制性細胞，如髓源性抑制細胞（MDSCs）和調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）到腫瘤微環(huán)境中。這些細胞抑制免疫反應(yīng)，保護CSCs免受免疫攻擊。

調(diào)控免疫效應(yīng)細胞

CSCs可以抑制免疫效應(yīng)細胞，如自然殺傷（NK）細胞和細胞毒性T淋巴細胞（CTL），的活性。它們可以分泌抑制性細胞因子（如TGF-β），或表達抑制性受體（如KIR）來抑制這些細胞的殺傷功能。

免疫編輯

免疫編輯是一種選擇性過程，通過該過程，免疫系統(tǒng)消除具有高免疫原性的腫瘤細胞，同時保留具有低免疫原性的細胞，包括CSCs。隨著時間的推移，這會導(dǎo)致選擇性擴增CSCs，并促使腫瘤微環(huán)境向免疫抑制性方向發(fā)展。

免疫耐受

CSCs可以誘導(dǎo)免疫耐受，這是一種免疫反應(yīng)受抑制的狀態(tài)。它們可以通過表達免疫調(diào)節(jié)劑（如Fas配體）或誘導(dǎo)T細胞凋亡來建立耐受。

臨床意義

CSCs的免疫逃逸機制阻礙了免疫治療的有效性，導(dǎo)致腫瘤對治療產(chǎn)生耐藥性。理解這些機制對于開發(fā)新的免疫治療策略至關(guān)重要，這些策略可以克服CSCs的免疫逃逸并改善患者預(yù)后。

克服CSCs免疫逃逸的策略

克服CSCs免疫逃逸的策略包括：

*靶向CSCs的抗體療法

*抑制免疫抑制劑表達的小分子抑制劑

*增強免疫效應(yīng)細胞活性的免疫刺激劑

*聯(lián)合免疫療法，靶向CSCs和免疫抑制性細胞第八部分腫瘤相關(guān)巨噬細胞極化失衡關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【腫瘤相關(guān)巨噬細胞極化失衡】

1.腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞極化失衡，M2樣表型巨噬細胞數(shù)量增加，M1樣表型巨噬細胞數(shù)量減少。

2.M2樣巨噬細胞分泌促腫瘤因子，如IL-10和TGF-β，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

3.腫瘤細胞通過STAT3、NF-κB和PPARγ等信號通路調(diào)控巨噬細胞極化，誘導(dǎo)M2樣極化。

【巨噬細胞極化調(diào)節(jié)的免疫抑制機制】

腫瘤相關(guān)巨噬細胞極化失衡

巨噬細胞是組織駐留的免疫細胞，在腫瘤微環(huán)境（TME）中發(fā)揮復(fù)雜的作用。極化的巨噬細胞表現(xiàn)出不同的表型和功能，分為促炎性（M1）和促血管生成/促腫瘤性（M2）表型。

腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞極化失衡

在正常的組織中，巨噬細胞通常處于非極化的狀態(tài)。然而，在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞和基質(zhì)釋放各種細胞因子和趨化因子，導(dǎo)致巨噬細胞極化失衡，M2表型巨噬細胞大量增加。

腫瘤細胞誘導(dǎo)的M2極化

腫瘤細胞分泌多種促M2極化的因子，如白細胞介素（IL）-4、IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β。這些因子與巨噬細胞表面的受體結(jié)合，激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致M2極化。

基質(zhì)細胞誘導(dǎo)的M2極化

腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞，如癌相關(guān)成纖維細胞（CAF）和骨髓來源抑制細胞（MDSC），也參與巨噬細胞的M2極化。CAF分泌IL-6和IL-8等促M2極化因子，MDSC分泌TGF-β和IL-10，促進巨噬細胞向M2表型分化。

極化失衡的后果

巨噬細胞極化失衡有以下后果：

*免疫抑制：M2巨噬細胞抑制T細胞功能，產(chǎn)生免疫抑制細胞因子，如IL-10和TGF-β，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*腫瘤生長：M2巨噬細胞釋放促血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），促進腫瘤血管生成。血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程。

*組織重塑：M2巨噬細胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，降解細胞外基質(zhì)，促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。

*藥物耐受：M2巨噬細胞可以使腫瘤細胞對化療和放射治療產(chǎn)生耐受。

治療策略

靶向巨噬細胞極化失衡是腫瘤治療的一種有前途的策略。研究人員正在開發(fā)以下療法：

*M2巨噬細胞抑制劑：這些藥物抑制M2極化或破壞M2巨噬細胞的功能。

*M1巨噬細胞激活劑：這些藥物促進M1極化或增強M