藥物合成工藝路線的選擇

關(guān)于藥物合成工藝路線的選擇122.1概述工藝路線:一個化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。

在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設(shè)計和選擇，以確定一條經(jīng)濟而有效的生產(chǎn)工藝路線。

2.1.1工藝路線

第2頁,共166頁，星期六，2024年，5月32.1.2工藝路線設(shè)計與選擇的研究對象

⑴即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對研究中新藥（investigationalnewdrug，IND）的成本等經(jīng)濟問題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實驗室規(guī)模進行。當(dāng)IND在臨床試驗中顯示出優(yōu)異性質(zhì)后，便要加緊進行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。

第3頁,共166頁，星期六，2024年，5月4⑵專利即將到期的藥物

藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更強的競爭力，設(shè)計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。

⑶產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物

某些活性確切的老藥，社會需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟效益和良好的社會效益。

第4頁,共166頁，星期六，2024年，5月5

2.2藥物合成工藝路線的設(shè)計2.2.1合成路線設(shè)計的相關(guān)概念

⑴基本策略

藥物合成工藝路線設(shè)計屬于有機合成化學(xué)中的一個分支，從使用原料來分，有機合成可分為全合成和半合成兩類：半合成（semisynthesis）：由具有一定基本結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程全合成（totalsynthesis）：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程。第5頁,共166頁，星期六，2024年，5月6與此相應(yīng)，合成路線的設(shè)計策略也分為兩類

:由原料而定的合成策略：在由天然產(chǎn)物出發(fā)進行半合成或合成某些化合物的衍生物時，通常根據(jù)原料來制定合成路線

。

由產(chǎn)物而定的合成策略：有目標(biāo)分子作為設(shè)計工作的出發(fā)點，通過逆向變換，直到找到合適的原料、試劑以及反應(yīng)為止，是合成中最為常見的策略。

這種逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。第6頁,共166頁，星期六，2024年，5月7⑵逆合成分析方法

逆合成（retrosynthesis）過程:對目標(biāo)分子進行切斷（disconnection），尋找合成子（synthon）及其合成等價物（syntheticequivalent）的過程。切斷（disconnection）：目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)剖析的一種處理方法，想象在目標(biāo)分子中有價鍵被打斷，形成碎片，進而推出合成所需要的原料。切斷的方式有均裂和異裂兩種，即切成自由基形式或電正性、電負(fù)性形式，后者更為常用。

切斷的部位極為重要，原則是“能合的地方才切”合是目的，切是手段，與200余種常用的有機反應(yīng)相對應(yīng)。

第7頁,共166頁，星期六，2024年，5月8合成子（synthon）：已切斷的分子的各個組成單元，包括電正性、電負(fù)性和自由基形式。合成等價物（syntheticequivalent）：具有合成子功能的化學(xué)試劑，包括親電物種和親核物種兩類。以抗真菌藥物克霉唑為例：

克霉唑(clotrimazole,2-5)的結(jié)構(gòu)中,C-N鍵是一個易拆鍵部位，即可由鹵代烷與咪唑經(jīng)烷基化反應(yīng)形成(2-5)。通過確定易拆鍵部位而找到兩個關(guān)鍵中間體—鄰氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)和咪唑(2-7)。第8頁,共166頁，星期六，2024年，5月9⑶逆合成方法的基本過程化合物結(jié)構(gòu)的宏觀判斷：找出基本結(jié)構(gòu)特征，確定采用全合成或半合成策略。化合物結(jié)構(gòu)的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能團），在通盤考慮各官能團的引入或轉(zhuǎn)化的可能性之后，確定目標(biāo)分子的基本骨架，這是合成路線設(shè)計的重要基礎(chǔ)。

目標(biāo)分子基本骨架的切斷：在確定目標(biāo)分子的基本骨架之后，對該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整個合成路線的設(shè)計關(guān)鍵步驟。第9頁,共166頁，星期六，2024年，5月10合成等價物的確定與再設(shè)計：對所得到的合成子選擇合適的合成等價物，再以此為目標(biāo)分子進行切斷，尋找合成子與合成等價物。重復(fù)上述過程，直至得到可購得的原料。

克霉唑的合成工藝路線設(shè)計:骨架的第一次切斷，將分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個大的合成子鄰氯苯基二苯基氯甲烷第10頁,共166頁，星期六，2024年，5月11鄰氯苯基二苯基氯甲烷的合成方法:①鄰氯苯甲酸乙酯與溴苯進行Grignard反應(yīng)，先合成叔醇，氯化得到的關(guān)鍵中間體鄰氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)。此法合成的鄰氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)質(zhì)量較好，但1)應(yīng)用Grignard試劑，要求嚴(yán)格無水條件;2)溶劑乙醚易燃、易爆，反應(yīng)設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。氯化亞砜

溴苯鄰氯苯甲酸乙酯鄰氯苯基二苯基氯甲烷第11頁,共166頁，星期六，2024年，5月12②以鄰氯苯基三氯甲烷(2-7)為關(guān)鍵中間體的合成路線此法優(yōu)點:合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高，曾為工業(yè)生產(chǎn)采用。缺點:1)由鄰氯甲苯經(jīng)氯化反應(yīng)制備(2-7)的過程中，一步反應(yīng)要引入3個氯原子，T較高，且反應(yīng)時間長;2)有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全，存在環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等。

鄰氯甲苯鄰氯苯基三氯甲烷鄰氯苯基二苯基氯甲烷第12頁,共166頁，星期六，2024年，5月13③以鄰氯苯甲酸為關(guān)鍵中間體合成路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)兩步氯化，兩步Friedel-Grafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體鄰氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)此工藝路線雖較上述工藝路線為長，但實踐證明:不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步反應(yīng)產(chǎn)率較高，成本也較低;而且無上述氯化反應(yīng)的缺點，更適于工業(yè)生產(chǎn)。付-可反應(yīng)付-可反應(yīng)第13頁,共166頁，星期六，2024年，5月14

在工藝路線設(shè)計中，除上述各種構(gòu)建骨架問題之外，還涉及官能團的引入、轉(zhuǎn)換和消除，官能團的保護與去保護等；若為手性藥物，還須考慮手性中心構(gòu)建方法和在整個工藝路線中的位置等問題。

工藝路線設(shè)計的基本方法:逆合成方法，即追溯求源法；還有分子對稱法、模擬類推法、類型反應(yīng)法等。重復(fù)上述過程，直至得到可購得的原料。

第14頁,共166頁，星期六，2024年，5月152.2.2合成路線設(shè)計的基本方法⑴追溯求源法

①基本內(nèi)容與基本步驟追溯求源法：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推導(dǎo)進行尋源的思考方法，又稱倒推法或逆向合成分析。常見切斷部位：藥物分子中C-N、C-S、C-O等碳-雜鍵的部位，通常是首先選擇切斷部位。C-C切斷時，常選擇與某些基團相鄰或相近部位作為切斷部位∵該基團的活化作用，是合成反應(yīng)容易進行。在設(shè)計合成路線時，碳骨架形成和官能團的運用是兩個不同的方面，二者相對獨立但又相互聯(lián)系；∵碳骨架只有通過官能團的運用才能裝配。

第15頁,共166頁，星期六，2024年，5月16②追溯求源法的實例分析

——抗真菌藥益康唑（econazole,2-29）1)益康唑分子中有C-O和C-N兩個碳-雜鍵的部位，可從a、b兩處追溯其合成的前一步中間體。

第16頁,共166頁，星期六，2024年，5月17按虛線a處斷開:先斷C-O鍵,前體為對氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；剖析（2-30）的結(jié)構(gòu)，進一步追溯求源，斷開C-N鍵，（2-30）的前體為1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）和咪唑。

益康唑?qū)β燃谆缺?-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇咪唑第17頁,共166頁，星期六，2024年，5月18按虛線b處斷開:先斷C-N鍵（2-29）的前體則為2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前體為對氯甲基氯苯和（2-31）。

1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷咪唑?qū)β燃谆缺降?8頁,共166頁，星期六，2024年，5月19這樣（2-29）的合成有a、b兩種連接方法；C-O鍵與C-N鍵形成的先后次序不同，對合成有較大影響。b法拆鍵的缺點:1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）與對氯甲基氯苯在堿性試劑存在下反應(yīng)制備中間體（2-32）時，不可避免地將發(fā)生（2-32）的自身分子間的烷基化反應(yīng)；使反應(yīng)復(fù)雜化，降低（2-32）的收率?！嗖捎孟刃纬蒀-N鍵，然后再形成C-O鍵的a法連接裝配更為有利。{1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇}2)剖析（2-31）:它是一個仲醇，可由相應(yīng)酮還原制得?！嗥淝绑w化合物:a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它由2,4-二氯苯與氯乙酰氯經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)制得。

第19頁,共166頁，星期六，2024年，5月20間二氯苯:可由間硝基苯還原得間二氨基苯，再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應(yīng)制得(重氮鹽用氯化亞銅處理，得到氯代芳烴)

。

氯乙酰氯間二氯苯間硝基苯間二氨基苯a-氯代-2,4-二氯苯乙酮1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇間二氯苯第20頁,共166頁，星期六，2024年，5月213)對氯甲基氯苯可由對氯甲苯經(jīng)氯化制得。這樣，以間二硝基苯和對氯甲苯為起始原料合成（2-29）的合成路線可設(shè)計如下：

對氯甲基氯苯a-氯代-2,4-二氯苯乙酮1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇益康唑第21頁,共166頁，星期六，2024年，5月22⑵分子對稱法

①基本內(nèi)容與基本步驟分子對稱法：對某些藥物或者中間體進行結(jié)構(gòu)剖析時，常發(fā)現(xiàn)存在分子對稱性（molecularsymmetry），具有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可在同一步反應(yīng)中同時構(gòu)建分子的相同部分。分子對稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合成工藝路線設(shè)計中可采用的方法。常見的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。

第22頁,共166頁，星期六，2024年，5月23②分子對稱法的實例分析（1）

——骨骼肌松弛藥肌安松（paramyon，2-22）

內(nèi)消旋3,4-雙(對-二甲胺基苯基)已烷雙碘甲烷鹽

縮合還原相同分子同時構(gòu)建分子相同部分第23頁,共166頁，星期六，2024年，5月24③分子對稱法的實例分析（2）

—川芎(xiong)嗪（ligustrazine，2-23）

從中藥川芎的活性成分，可用于治療閉塞性血管疾病、冠心病、心絞痛。

根據(jù)其分子內(nèi)對稱性和雜環(huán)吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）為原料，經(jīng)互變異構(gòu)兩分子烯醇式原料自身縮合，再氧化制得（2-23）。

3-氨基丁酮-2(2-24)(2-23)烯醇第24頁,共166頁，星期六，2024年，5月25④分子對稱法的實例分析（3）

——姜黃素（curcumin，2-38）

食品色素，具有抗突變和腫瘤化學(xué)預(yù)防作用

。

2,4-戊二酮（2-39）和香蘭醛在硼酐催化下，應(yīng)用Claisen-Schmidt(克萊森－施密特

)反應(yīng)一步合成。

2,4-戊二酮香蘭醛第25頁,共166頁，星期六，2024年，5月26⑶類型反應(yīng)法類型反應(yīng)法:指利用常見典型有機化學(xué)反應(yīng)與合成方法進行的工藝路線設(shè)計。主要包括:各類有機化合物的通用合成方法，功能基形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng),人名反應(yīng)等。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設(shè)計。以克霉唑的合成工藝路線設(shè)計為例.第26頁,共166頁，星期六，2024年，5月27第27頁,共166頁，星期六，2024年，5月28第28頁,共166頁，星期六，2024年，5月29⑷模擬類推法

①基本內(nèi)容與注意事項

模擬類推法：對化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計困難的藥物，可模擬類似化合物的合成方法進行合成路線設(shè)計。

從初步設(shè)想開始，通過文獻(xiàn)調(diào)研，改進他人尚不完善的概念和方法來進行藥物工藝路線設(shè)計。

在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計藥物合成工藝路線時，還必須與已有方法對比，注意比較類似化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性的差異。要點:適當(dāng)?shù)念惐群蛯τ嘘P(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。

第29頁,共166頁，星期六，2024年，5月30②模擬類推法的實例分析

——喹諾酮類抗菌藥的合成工藝是極為重要合成抗菌藥，其發(fā)展十分迅速。喹諾酮類化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺為原料，構(gòu)建吡酮酸環(huán)。構(gòu)建方法:在諾氟沙星（norfloxacin，2-85）和環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品種的合成經(jīng)驗基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，是典型的模擬類推法的應(yīng)用實例。下面以喹諾酮類抗菌藥新品種氟羅沙星（fleroxacin，2-87）和加替沙星（gatifloxacin，2-88）的合成工藝路線為例，討論構(gòu)建吡酮酸環(huán)的兩種主要方法。

第30頁,共166頁，星期六，2024年，5月31諾氟沙星和環(huán)丙沙星的逆合成分析：氟羅沙星和加替沙星的類比分析：norfloxacinciprofloxacin

fleroxacingatifloxacin諾氟沙星環(huán)丙沙星氟羅沙星加替沙星---------第31頁,共166頁，星期六，2024年，5月321)取代芳胺與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(EMME,2-89)縮合成環(huán)法合成諾氟沙星和氟羅沙星：取代芳胺乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯諾氟沙星(2-85)的合成:以3-氯-4-氟苯胺為原料，先與EMME(2-89)脫乙醇縮合，然后于250～260℃加熱環(huán)合形成吡酮酸結(jié)構(gòu)，溴乙烷為烷化劑完成1位N原子上乙基化，然后水解和引入哌嗪基，得到諾氟沙星(2-85)第32頁,共166頁，星期六，2024年，5月33脫乙醇縮合加熱環(huán)合N原子上乙基化引入哌嗪基水解3-氯-4-氟苯胺第33頁,共166頁，星期六，2024年，5月34氟羅沙星(2-87)的合成:化學(xué)名:6,8-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸1992年首次在瑞士上市，具有生物利用度高，半衰期長等優(yōu)點。合成氟羅沙星(2-87)的起始原料為2,3,4-三氟硝基苯(2-91)，經(jīng)還原、與EMME(2-89)縮合、高溫環(huán)合、氟乙基化、引入N-甲基哌嗪和酸水解等6步反應(yīng)，得到氟羅沙星(2一87)。第34頁,共166頁，星期六，2024年，5月35還原與EMME縮合高溫環(huán)合氟乙基化引入N一甲基哌嗪酸水解2,3,4-三氟硝基苯第35頁,共166頁，星期六，2024年，5月362)經(jīng)取代芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)成環(huán)法合成環(huán)丙沙星和加替沙星：環(huán)丙沙星(2-86)的合成:與諾氟沙星(2-85)的結(jié)構(gòu)差異僅是1位取代基分別為環(huán)丙基和乙基，但兩者的工藝路線卻有很大不同。從2,4-二氯-5-氟苯甲酸(2-92)開始，成酰氯后，和β-環(huán)丙胺丙烯酸甲酯(2-93)縮合，環(huán)合、水解，再引入哌嗪基。第36頁,共166頁，星期六，2024年，5月372,4-二氯-5-氟苯甲酸2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯β-環(huán)丙胺丙烯酸甲酯環(huán)合酸水解引入哌嗪基縮合第37頁,共166頁，星期六，2024年，5月38

上述工藝路線較成熟，但步驟較多。

為簡化工藝，降低合成成本，近年出現(xiàn)了多種環(huán)丙沙星(2-86)的合成方法，其中一種是:

以2,4-二氯-5-氟苯乙酮(2-94)為原料，通過β-酮酸酯化、乙氧亞甲基化、環(huán)丙胺化、環(huán)化、水解及與哌嗪縮合，最后成鹽等7步反應(yīng)。

經(jīng)過深入探索和不斷完善，目前國內(nèi)工業(yè)生產(chǎn)

總收率在50%以上,原料成本250元/kg。第38頁,共166頁，星期六，2024年，5月392,4-二氯-5-氟苯乙酮β-酮酸酯化乙氧亞甲基化環(huán)丙胺化環(huán)化水解與哌嗪縮合第39頁,共166頁，星期六，2024年，5月40

加替沙星(Gatifloxacin,2-88)的合成:

化學(xué)名:1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸

是一種新的全合成喹諾酮類抗菌藥，

不僅廣譜高效而且毒性低。

按起始原料不同其合成路線

可分為兩類:a.以2,4,5一三氟-3-甲氧基苯甲酸(2一95)為起始原料，按制備喹諾酮的合成通法，經(jīng)成酰氯反應(yīng)后與3-二甲氨基丙烯酸乙酯(2-96)反應(yīng)后再用環(huán)丙胺置換得到關(guān)鍵中間體(2-97)。第40頁,共166頁，星期六，2024年，5月41若(2-97)水解后直接與2-甲基哌嗪縮合，∵8位甲氧基的強推電子作用，使得7位氟作為親核取代反應(yīng)的離去基團，活性大大降低,故縮合收率僅19.4%;若(2-97)先與硼化物反應(yīng)生成絡(luò)合物，∵4位羰基上氧原子的p電子向硼原子的空軌道發(fā)生轉(zhuǎn)移，使得4位羰基的吸電子效應(yīng)進一步增強，從而提高了7位氟對親核試劑的反應(yīng)活性，與2-甲基哌嗪縮合然后水解得加替沙星(2-88),縮合和水解兩步反應(yīng)收率提高到75.5%。第41頁,共166頁，星期六，2024年，5月422,4,5一三氟-3-甲氧基苯甲酸酰氯反應(yīng)3-二甲氨基丙烯酸乙酯關(guān)鍵中間體氧原子的p電子向硼原子的空軌道發(fā)生轉(zhuǎn)移收率僅19.4%;收率75.5%甲氧基的強推電子作用乙氧亞甲基化環(huán)丙胺化環(huán)化硼化物絡(luò)合物水解2-甲基哌嗪縮合第42頁,共166頁，星期六，2024年，5月43b.以2,3,4,5-四氟苯甲酸(2-98)為起始原料，按制備喹諾酮類抗菌藥的合成通法，經(jīng)由成酸氯、β-酮酸酯化、乙氧亞甲基化、環(huán)丙胺化、環(huán)化、水解及與哌嗪縮合，制得中間體(2-99)，后者再與甲醇鈉發(fā)生親核取代生成加替沙星(2-88)∵選擇性差和7位哌嗪基的立體障礙使得本步收率僅為29%第43頁,共166頁，星期六，2024年，5月442,3,4,5-四氟苯甲酸酰氯反應(yīng)β-酮酸酯化乙氧亞甲基化、環(huán)丙胺化環(huán)化水解甲醇鈉親核取代2-甲基哌嗪縮合第44頁,共166頁，星期六，2024年，5月452.3手性藥物的制備技術(shù)2.3.1手性及其標(biāo)記手性(chirality)是三維物體的基本屬性。如果一個物體不能與其鏡像重合，該物體被稱為手性物體。正如人的左右手互為鏡像,永遠(yuǎn)不能重合。手性分子：具有手性的分子稱為手性或手征性分子手性碳原子：一個碳原子上連接的四個原子或基團不同時，這個碳原子被稱為手性碳原子，常以C*表示第45頁,共166頁，星期六，2024年，5月46立體異構(gòu)體的書寫方法透視式:將手性碳置于紙平面;

楔形實線-伸出紙平面前方;虛線-伸向紙平面后方;

細(xì)實線-處于紙平面.適用于表示含一個手性碳的分子結(jié)構(gòu)。1-氘-1-氚乙烷的透視式結(jié)構(gòu)如下：第46頁,共166頁，星期六，2024年，5月47費歇爾(Fischer)投影式費歇爾投影規(guī)則：a.以交叉的“十”字代表手性碳原子和它的四個價鍵，手性碳原子省去不畫，以十字交叉點代替。b.“橫前豎后”:

水平方向上的價鍵（橫鍵）及其所鍵接的基團都指向紙平面的前方，豎直方向上的價鍵（豎鍵）及其所鍵接的基團都指向紙平面的后方c.習(xí)慣上把含C原子的基團放在豎線方向,并把”最大”的取代基放在上端如右旋乳酸：楔形透視式費歇爾平面投影式第47頁,共166頁，星期六，2024年，5月482.3.2手性化合物的光學(xué)異構(gòu)體對映異構(gòu)體：手性分子與其鏡像互為對映異構(gòu)體，簡稱對映體對映異構(gòu)現(xiàn)象：構(gòu)造相同的分子，∵構(gòu)型不同而互呈鏡像，手性不同分子的異構(gòu)現(xiàn)象稱為對映異構(gòu)現(xiàn)象非對映異構(gòu)現(xiàn)象：構(gòu)造相同的分子，由于構(gòu)型不同而彼此不呈鏡像關(guān)系的構(gòu)型異構(gòu)體（被稱為非對映異構(gòu)體）的異構(gòu)現(xiàn)象稱為非對映異構(gòu)現(xiàn)象對稱面：如果組成分子的所有原子在同一平面上，或一個平面將分子分成互為鏡像的兩部分，這兩種平面都是分子的對稱面。例如1,2-二氯乙烯具有一個對稱面，這個面就是包含所有原子的分子平面第48頁,共166頁，星期六，2024年，5月49對稱中心：如果任何的直線通過分子的中心，在離中心等距離處遇到完全相同的原子，這個中心就是對稱中心。

例如1,3-二氟-2,4-二氯環(huán)丁烷具有一個對稱中心。內(nèi)消旋體：分子內(nèi)含有不對稱性的原子，但因具有對稱因素而形成的不旋光性化合物。例如內(nèi)消旋酒石酸分子內(nèi)雖然含有兩個不對稱碳原子C*，但由于它們具有對稱因素，一半分子的右旋作用被另一半分子的左旋作用在內(nèi)部所抵消，因此是一個不旋光性化合物

內(nèi)消旋體第49頁,共166頁，星期六，2024年，5月50第50頁,共166頁，星期六，2024年，5月51區(qū)別：內(nèi)消旋體是分子內(nèi)旋光能力相互抵消之故；外消旋體是由于兩種分子間旋光能力抵消的結(jié)果。酒石酸實際上是有三種立體異構(gòu)體，即右旋體、左旋體和內(nèi)消旋體。內(nèi)消旋體同旋光體是非對映體。外消旋體：一種具有旋光性的手性分子與其對映體的等摩爾混合物。它由旋光方向相反、旋光能力相同的分子等量混合而成，其旋光性因這些分子間的作用而相互抵消，因而是不旋光的。外消旋體常用D，L-標(biāo)記，如P49右圖所組成外消旋體的兩種分子除旋光方向相反外，其他物理、化學(xué)性質(zhì)相同。第51頁,共166頁，星期六，2024年，5月52R/S命名法1956年，R.S.Cahn,C.K.Ingold和V.Prelog等人提出了R/S命名法，又叫Cahn-Ingold-Prelog命名法或絕對命名法。R/S命名法首先要將與手性碳鍵接的4個原子(團)按次序規(guī)則進行排列，然后將次序最小的原子(團)放在距觀察者最遠(yuǎn)的位置，再觀察其他3個原子(團)的排列次序。若由大到小的排列次序為順時針方向，則為R型(來自拉丁文“Rectus",“右”的意思);若為逆時針方向，則為S型(來自拉丁文“Sinister”,“左”的意思)。第52頁,共166頁，星期六，2024年，5月53假定原子（團）的優(yōu)先次序為a>b>d>e，用R/S命名法確定Cabde型分子的構(gòu)型如下：第53頁,共166頁，星期六，2024年，5月54R/S命名法也可以直接用于Fischer(費歇爾)投影式。當(dāng)次序最小的e處于豎鍵時，若abd為順時針方向，則為R型，若為逆時針方向，則為S型:第54頁,共166頁，星期六，2024年，5月55優(yōu)先次序規(guī)則如下：①高原子序數(shù)的原子排在低原子系數(shù)原子的前面，對同位素原子而言，有較高質(zhì)量的同位素排在前面；②如果兩個或多個相同的原子直接連接在不對稱原子上，按相同的順序規(guī)則對側(cè)鏈原子進行比較．烷基順序:叔基>仲基>伯基，有優(yōu)先取代基的基團有最高的優(yōu)先權(quán)，對于連接雜原子的基團可以應(yīng)用類似的規(guī)則；③對于多重鍵，以雙鍵或叁鍵連接的原于對它所連接的原子做一次或二次重復(fù)，這些規(guī)則也適用于芳族體系；④對于取代的烯基，具有Z構(gòu)型的基團比具有E構(gòu)型的基團優(yōu)先。第55頁,共166頁，星期六，2024年，5月56Z、E命名法（順序規(guī)則法）一個化合物的構(gòu)型是Z型還是E型，要由“順序規(guī)則”來決定分別比較兩個雙鍵碳原子上的取代基團按“順序規(guī)則”排出的先后順序，如果兩個雙鍵碳上排列順序在前的基團位于雙鍵的同側(cè)，則為Z構(gòu)型，反之為E構(gòu)型。Z是德文Zusammen的字頭，是同一側(cè)的意思。E是德文Entgegen的字頭，是相反的意思。(Z)-3-甲基-2-戊烯(E)-3-甲基-4-異丙基-3-庚烯第56頁,共166頁，星期六，2024年，5月57確定“較優(yōu)基團”的依據(jù)——次序規(guī)則：

(1)取代基或官能團的第一個原子，其原子序數(shù)大的為“較優(yōu)基團”；對于同位素，質(zhì)量數(shù)大的為“較優(yōu)基團”。

(2)第一個原子相同，則比較與之相連的第二個原子，依此類推。

第57頁,共166頁，星期六，2024年，5月58(3)取代基為不飽和基團，可分解為連有兩個或三個相同原子。

第58頁,共166頁，星期六，2024年，5月59如以乳酸為例，按順序規(guī)則，與手性碳原子相連的四個碳原子和基團的排列順序為：一－OH>一COOH>－CH3>H，把四個基團中原子序數(shù)最小的氫原子位于觀測者的對面，由原子序數(shù)最高的一OH經(jīng)一COOH到原子序數(shù)最低的一CH3是順時針方向的，它的構(gòu)型用“R”表示；如果是逆時針的，它的構(gòu)型用“S”表示。第59頁,共166頁，星期六，2024年，5月60對映異構(gòu)體的特性1)對映異構(gòu)體的旋光特性不同在對映異構(gòu)體中，一個能使偏光左旋α度，稱為左旋體，以符號（-）表示；另一個必使偏光右旋α度，稱為右旋體，以符號（+）表示，即對映異構(gòu)體對偏光的旋轉(zhuǎn)角度相同，但旋光方向相反。正由于對映異構(gòu)體對偏光的作用不同，故它又稱為旋光異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體。外消旋體，以符號（±）表示。2)物理、化學(xué)性質(zhì)相同(見下頁表)在沒有外部手性環(huán)境（如偏光、手性試劑、手性溶劑等）影響下，對映異構(gòu)體具有完全相同的物理、化學(xué)性質(zhì)，如熔點、沸點、溶解度、色譜保留時間、IR、NMR等。第60頁,共166頁，星期六，2024年，5月61

各種酒石酸的物理常數(shù)第61頁,共166頁，星期六，2024年，5月623)對映異構(gòu)體的生物效應(yīng)可能相同、相似或截然不同(R)-天冬酰胺有甜味，可以用作香料，而它的對映體(S)-天冬酰胺卻有苦味。L-(-)-多巴(Dopa)近年來己用于治療帕金森氏病，而它的對映體D-(+)-多巴則沒有療效。第62頁,共166頁，星期六，2024年，5月632.3.3手性藥物從1850種常用藥物看，大多數(shù)天然藥物和半合成藥物是手性化合物，以單一立體異構(gòu)體存在并注冊為藥物，稱為手性藥物(chiraldnig)。在化學(xué)合成藥物中具有手性結(jié)構(gòu)的藥物占40%，其中絕大多數(shù)(88.5%)以兩種或兩種以上立體異構(gòu)體的混合物形式成為藥物，僅有11.5%的藥物是手性藥物。∵手性藥物具有副作用少、便用劑量低和療效高等特點，頗受市場歡迎，銷量迅速增長。第63頁,共166頁，星期六，2024年，5月64

據(jù)統(tǒng)計:目前世界上正開發(fā)的1200種新藥中約有三分之二是手性化合物，單一立體異構(gòu)體占51%,預(yù)計到2005年全球上市新NCE將有60%為單一對映體藥物。手性藥物的世界市場的年增長率在20%以上?？傊?，手性藥物大量增長的時代正在來臨，手性技術(shù)的發(fā)展和日趨完善，為手性工業(yè)的建立和壯大奠定了基礎(chǔ)。研發(fā)手性藥物是當(dāng)今藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢，隨著合理藥物設(shè)計思想的日益深入，化合物結(jié)構(gòu)趨于復(fù)雜，手性藥物出現(xiàn)的可能性越來越大;另一方面用單一異構(gòu)體代替臨床應(yīng)用的混旋體藥物，實現(xiàn)手性轉(zhuǎn)換，也是開發(fā)新藥的途徑之一。第64頁,共166頁，星期六，2024年，5月65

手性藥物的分類(4類)

隨著對映體制備和拆分技術(shù)的進步，特別是手性色譜分離技術(shù)的飛躍發(fā)展，對于手性藥物對映體之間藥效學(xué)和毒理學(xué)性質(zhì)的差異有了更深入的認(rèn)識。根據(jù)對映體之間藥理活性和毒副作用的差異，將手性藥物分為四大類:

1)對映體之間有相同某一藥理活性，且作用強度相近以制備和生產(chǎn)手性藥物為主要內(nèi)涵的手性工業(yè)是20世紀(jì)后期崛起的高技術(shù)產(chǎn)業(yè)。特點:經(jīng)濟、有效地利用自然資源，有利于環(huán)境保護，符合可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略要求，在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)中占有重要的地位。第65頁,共166頁，星期六，2024年，5月662)對映體活性不同，但具有“取長補短、相輔相成”的作用。利尿藥茚達(dá)立酮(Indaoririone,4-22)，其(R)-對映體具有利尿作用，同時增加血中尿酸濃度，導(dǎo)致尿酸結(jié)晶析出;而(S)-對映體有促進尿酸排泄的作用，可消除(R)-對映體的副作用。研究表明:對映體達(dá)到一定配比才能取得最佳療效，而不是簡單的1:1的外消旋體即可滿足要求?？菇M胺藥異丙嗪(Prornethaxine)、抗心律失常藥氟卡尼(Flecainide,)和局部麻醉藥布比卡因(Bupivacaine,)均屬于這一類。布比卡因兩個對映體具有相近的局麻作用，然而(s)-體還兼有收縮血管的作用，可增強局麻作用，∴作為單一對映體藥物上市。第66頁,共166頁，星期六，2024年，5月673)對映體存在不同性質(zhì)的活性，可開發(fā)成兩個藥物。如丙氧芬(Propoxyphene)其(2R,3S)異構(gòu)體是鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬(DextroPropoxyphene,4-23),而(2S，3R)異構(gòu)體是鎮(zhèn)咳藥左丙氧芬(LevoPropoxyphene,4-24)。左丙氧芬鎮(zhèn)咳藥右丙氧芬鎮(zhèn)痛藥茚達(dá)立酮第67頁,共166頁，星期六，2024年，5月68

4)對映體具有相反的作用

利尿藥依托唑啉(Etozoline,4-25)的R-異構(gòu)體具有剎尿作用.而S-異構(gòu)體具有抗利尿作用。2.3.4手性藥物制備技術(shù)概述兩部分組成:化學(xué)控制技術(shù)

生物控制技術(shù)在手性藥物制備和生產(chǎn)中，化學(xué)制備工藝和生物制備工藝常常交替進行。如甾體類藥物生產(chǎn)工藝以天然產(chǎn)物為起始原料，既應(yīng)用化學(xué)方法，又采用生物方法，。剎尿作用抗利尿作用第68頁,共166頁，星期六，2024年，5月69

第69頁,共166頁，星期六，2024年，5月701)化學(xué)控制技術(shù)可分(三大類):

普通化學(xué)合成、不對稱合成(asyrmmetricsynthesis)和手性源合成(chira}itypoolsynthesis)三類。a.普通化學(xué)合成:以前手性化合物為原料，經(jīng)普通化學(xué)合成可得到外消旋體，再將外消旋體拆分制備手性藥物，這是工業(yè)采用的主要方法。拆分法分離:直接結(jié)晶拆分法(directcrystallizationresolutian)、非對映異構(gòu)體鹽結(jié)晶拆分法(diastereomercrystallizationresolution);

動力學(xué)拆分法(kineticresolutinn)

色譜分離法第70頁,共166頁，星期六，2024年，5月71b.不對稱合成:一個前手性化合物(前手性底物)經(jīng)選擇性地與一手性實體反應(yīng)轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物即為不對稱合成。從經(jīng)濟的角度來看，手性催化劑優(yōu)于手性試劑，手性催化劑包括簡單的化學(xué)催化劑(手性酸、堿和手性配體金屬配合物)和生物催化劑。c.手性源合成:指以價格低廉、易得的天然產(chǎn)物及其衍生物，例如糖類、氨基酸、乳酸等手性化合物為原料，通過化學(xué)修飾的方法轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物。

產(chǎn)物構(gòu)型既可能保持，也可能發(fā)生翻轉(zhuǎn)或手性轉(zhuǎn)移。第71頁,共166頁，星期六，2024年，5月722)手性藥物的生物控制技術(shù):a.天然物的提取分離技術(shù)，在動植物體中存在著大量的糖類、菇類、生物堿類等手性化合物，用分離提取技術(shù)可直接獲得手性化合物。b.控制酶代謝技術(shù)，可使用純化酶，也可應(yīng)用活細(xì)胞，分別屬于酶工程和發(fā)酵工程領(lǐng)域。酶工程可用于催化動力學(xué)拆分和不對稱合成，與懸浮酶相比，固定化酶具有穩(wěn)定性好、可連續(xù)操作、易于控制、易于提純和收率高等特點，是酶工程的主要發(fā)展方向。發(fā)酵工程即微生物合成，在微生物或動植物細(xì)胞的作用下，把價廉易得的碳水化合物等轉(zhuǎn)化為手性化合物，既制備簡單手性化合物如乳酸、酒石酸、L-氨基酸，又制備相對復(fù)雜大分子，如抗生素、激素和維生素等。第72頁,共166頁，星期六，2024年，5月733)手性藥物純度的表征a.光學(xué)純度百分率（%O.P）不對稱合成產(chǎn)物是不等量左旋體和右旋體的混合物，它的比旋光度[α]取決于混合物中左、右旋體的組成。反應(yīng)物1+反應(yīng)物2產(chǎn)物1(R)+產(chǎn)物2(S)若(R)>(S)若(R)<(S)第73頁,共166頁，星期六，2024年，5月74b.對映體過量百分率(%ee);簡稱ee值若產(chǎn)物是一對對映體，當(dāng)R構(gòu)型的產(chǎn)物大于S構(gòu)型的產(chǎn)物時，%ee為當(dāng)S構(gòu)型的產(chǎn)物大于R構(gòu)型的產(chǎn)物時，%ee為第74頁,共166頁，星期六，2024年，5月75例:已知光學(xué)純2－甲基－1－氯丁烷的[α]＝+1.64°，現(xiàn)有一個不對稱合成該化合物的樣品，經(jīng)測定其比旋光度為+0.82°，求該樣品的光學(xué)純度百分率和（+）、（-）對映體的組成比。op＝ee＝[α]測定[α]純品×100％＝+0.82°+1.64°×100％＝50％該樣品50％右旋體50％外消旋體25％左旋體25％右旋體75％右旋體右旋體∶左旋體＝75∶25第75頁,共166頁，星期六，2024年，5月76c.立體選向百分率（簡稱選向率）如果產(chǎn)物A和B是非對映異構(gòu)體，當(dāng)[A]>[B]時，立體選向百分率為當(dāng)[B]>[A]

時，立體選向百分率為第76頁,共166頁，星期六，2024年，5月772.3.5外消旋體拆分技術(shù)

將外消旋體分為左旋體和右旋體的操作叫外消旋體的拆分。普通化學(xué)合成得到的是外消旋體，必須經(jīng)過光學(xué)拆分才能得到光學(xué)純異構(gòu)體。外消旋體拆分技術(shù)已應(yīng)用100多年，盡管操作煩瑣，但一直是制備光學(xué)純異構(gòu)體的重要方法之一。拆分的分類:結(jié)晶法拆分、動力學(xué)拆分和色譜分離。結(jié)晶法拆分又分為:直接結(jié)晶法拆分(directcrystallizationresolution)

適用于外消旋混合物非對映異構(gòu)體拆分(diastereomercrystallisationresolution)

適用于外消旋化合物第77頁,共166頁，星期六，2024年，5月78目前很多重要手性藥物或它們的手性中間體是利用傳統(tǒng)的結(jié)晶法拆分外消旋體制得，可以說結(jié)晶法拆分在手性藥物生產(chǎn)中仍將發(fā)揮重要的作用。原因:1)人們對對映異構(gòu)體與非對映異構(gòu)體的性質(zhì)，如相圖，有較為深入和全面的認(rèn)識∴大大提高結(jié)晶法拆分的合理性和有效性;2)不僅用于外消旋體的拆分，還可用來提高不對稱合成或生物轉(zhuǎn)化等方法制得的立體異構(gòu)體的光學(xué)純度;3)為發(fā)展結(jié)晶誘導(dǎo)的不對稱轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)，從而使光學(xué)純異構(gòu)體的理論收率超過50%成為可能，非目標(biāo)異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化利用大大提高拆分法的經(jīng)濟價值第78頁,共166頁，星期六，2024年，5月791)結(jié)晶法拆分外消旋混合物

Ⅰ外消旋化合物和外消旋混合物外消旋體主要分兩種類型:外消旋化合物和外消旋混合物其中外消旋化合物較為常見，大約占所有外消旋體的90%。外消旋混合物:是等量的兩種對映異構(gòu)體晶體的機械混合物，雖然總體上沒有光學(xué)活性，但每個晶核僅包含一種對映異構(gòu)體。當(dāng)各個對映體分子在晶體中對其相同種類的分子具有較大親合力時，只要有一個R-異構(gòu)體分子結(jié)晶，則只有R-異構(gòu)體分子在其上增長。S-異構(gòu)體的情況也類同。于是，將分別結(jié)晶成為R-或S-對映體的晶體。第79頁,共166頁，星期六，2024年，5月80

外消旋混合物的熔點和溶解度示意圖∵外消旋混合物是R-型晶體和S-型晶體的混合物∴它的性質(zhì)與其純態(tài)對映體相似，如粉末X-射線衍射圖和紅外吸收光譜。像所有典型的混合物一樣，外消旋混合物的熔點低于其純組分，而溶解度卻較大。

在這種類型中，低共熔混合物總處于50%。在50%組分處，熔點曲線出現(xiàn)最低點，即外消旋混合物的熔點。第80頁,共166頁，星期六，2024年，5月81外消旋化合物:其晶體是R和S兩種構(gòu)型對映體分子的完美有序的排列，每個晶核包含等量的兩種對映異構(gòu)體。

當(dāng)相同種類對映體的分子之間親合力＜不同種類對映體分子之間親合力時，不同種類對映體在晶體晶胞中配對，形成在計量學(xué)意義上的真正化合物。這一類“外消旋化合物”的化合物只存在于晶體中。它們作為真正的化合物，其大部分物理性質(zhì)都不同于其純的對映體。如它們在固態(tài)呈現(xiàn)不同的紅外吸收光譜、不同的粉末X-射線衍射圖、不同的熔點和不同的溶解度。外消旋化合物的熔點處于熔點曲線的最高點，可高于(也可低于)純對映體的熔點。外消旋化合物及其純的對映體的熔點圖和溶解度圖可示意地用下頁圖表示。第81頁,共166頁，星期六，2024年，5月82

外消旋化合物的熔點和溶解度示意圖通過上述兩個熔點圖很容易區(qū)別這兩種外消旋體;也可利用粉末通過X射線衍射或固體紅外光譜區(qū)分二者，單一對映異構(gòu)體的圖譜與外消旋混合物的相同，但與外消旋化合物的不同。第82頁,共166頁，星期六，2024年，5月83實際上了解一個外消旋體是否外消旋混合物非常重要，

∵只有外消旋混合物才能利用直接結(jié)晶法進行拆分。Ⅱ直接結(jié)晶法拆分外消旋混合物在一種外消旋混合物的過飽和溶液中，直接加入某一對映體晶種，得到該對映體，這種結(jié)晶方法叫做直接結(jié)晶法。外消旋體中的一個對映體能否優(yōu)先結(jié)晶析出，依賴于熔點圖和溶解性圖的相關(guān)性。只有當(dāng)它具有最低熔點和最大溶解度時，才是可利用的外消旋體混合物。廣泛用于工業(yè)規(guī)模的拆分，工業(yè)上常采用以下兩種方式:第83頁,共166頁，星期六，2024年，5月84a.同時結(jié)晶法:將外消旋混合物的過飽和落液,同時通過含有不同對映體晶種的兩個結(jié)晶室或兩個流動床，同時得到兩種對映體結(jié)晶。剩余溶液與新進入系統(tǒng)的外消旋混合物混合，加熱形成過飽和溶液、達(dá)到結(jié)晶室所要求的過飽和度，循環(huán)通過結(jié)晶室或移動床，實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)。如抗高血壓藥物L(fēng)-甲基多巴(a-methy-L-dopa,4-31)的生產(chǎn)即采用此法。第84頁,共166頁，星期六，2024年，5月85b.有擇結(jié)晶法:

(又稱帶走結(jié)晶法)

是指在單一容器中交替加入兩種對映體晶種交替收集兩種對映體結(jié)晶的拆分方法。如將R-對映體晶種加到外消旋體的飽和溶液中，人工進行提高R-對映體的含量，就可收集到一批純R-對映體，大約是加入晶種量的兩倍。

再取與得到R構(gòu)型產(chǎn)物等量的外消旋體，加熱溶于濾液形成飽和溶液，加入S型晶種使其結(jié)晶析出,收集S產(chǎn)物，理論上,這個過程可無限重復(fù)下去。

注意:從過飽和溶液中結(jié)晶，是亞穩(wěn)態(tài)過程，對雜質(zhì)的影響很敏感，循環(huán)次數(shù)隨溶液中雜質(zhì)的增加而受到限制。第85頁,共166頁，星期六，2024年，5月86如果拆分對象是外消旋混合物，自然可用直接結(jié)晶法進行拆分，但是這種幾率不到10%。

通過與非手性酸或堿成鹽可使部分外消旋化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀旌衔?擴大直接結(jié)晶法拆分的應(yīng)用范圍。

所有天然存在的α-氨基酸，都是直接結(jié)晶法或成鹽后有擇結(jié)晶法拆分得到。又如DL-賴氨酸與對氨基苯磺酸成鹽后也可采用有擇結(jié)晶法拆分。利用有擇結(jié)晶法分離外消旋體的例子有氯霉素、甲砜霉素和肝L-谷氨酸。Ⅲ具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體的純化直接結(jié)晶法不僅用于拆分外消旋混合物，而且可用于提高某一立體異構(gòu)體的純度第86頁,共166頁，星期六，2024年，5月87對催化不對稱合成、酶的動力學(xué)拆分等其它方法得到的具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體進行結(jié)晶純化，提高其光學(xué)純度。此過程可行性和收率取決于相圖形狀，見圖。對外消旋化合物，溶解度最大的低共熔混合物E并不是外消旋體。外消旋化合物的相圖對具有一定對映體過量的混合物重結(jié)晶，可能得到光學(xué)純異構(gòu)體，也可能得到外消旋體，主要取決于混合物組成?；旌衔颩’得到純的R-異構(gòu)體，而M得到外消旋體。第87頁,共166頁，星期六，2024年，5月88QA:溶解1摩爾單一異構(gòu)體

所需溶劑量QR:溶解1摩爾外消旋體所需溶劑量對外消旋混合物QB:一個含過量R-異構(gòu)體混合物M所需溶劑量從M和QB出發(fā)分別作垂線和水平線，與溶解度曲線交點KQB與QR之間的溶劑量之差Q，意味著一個兩相系統(tǒng)，由純R-異構(gòu)體結(jié)晶和含R-和S-異構(gòu)體的溶液組成?！嗬碚撋现灰尤肴芙鈽悠分型庀w所需溶劑量，即可分離得到純光學(xué)異構(gòu)體。實際操作多采用通過先加熱將整個樣品溶解，再冷卻使R-異構(gòu)體結(jié)晶析出的方式。Q外消旋混合物的相圖第88頁,共166頁，星期六，2024年，5月89能否利用結(jié)晶法提高具有一定光學(xué)純度立體異構(gòu)體的光學(xué)純度，取決于相圖形狀。下面再探討相圖對純化過程收率的影響。下圖表示提純對映體過量為80%的M樣品的三種典型情況。對一個外消旋混合物(圖a)來說，最低共熔物組成為0.5,理論收率為EF/EG=80%,理論上，可收集到過量存在的全部單一異構(gòu)體。外消旋混合物相圖第89頁,共166頁，星期六，2024年，5月90對一個外消旋化合

物，隨著低共熔物

的組分向相圖邊緣

靠近，收率顯著下

降，相對于低共熔

物組成分別0.6(圖b)

與0.85(圖c)的不同

相圖，最大收率分別為75%和33%。

總之，為了知道具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體能否進一步提高光學(xué)純度，須了解相圖的準(zhǔn)確形狀。

通過與非手性的酸(或堿)成鹽從而改變相圖的形狀，也能改善分離效果。外消旋化合物相圖0.60.85最大收率75%最大收率最大收率33%第90頁,共166頁，星期六，2024年，5月912)結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體外消旋體與另一手性化合物作用生成非對映異構(gòu)體混合物混合物中各組分物理性質(zhì)差異較大，可通過結(jié)晶法進行分離，這類手性化合物被稱為拆分劑(resolvingagent)最常見方法:與手性酸(或手性堿)成鹽形成非對映異構(gòu)體這類拆分劑易回收再利用，這種方法被稱為經(jīng)典拆分法(classicalnesolutton)。

經(jīng)典拆分法已有一百多年的歷史，技術(shù)含量不高，但仍然是當(dāng)今應(yīng)用最廣泛的一種拆分方法。隨著對這一過程影響因素的深層次了解，且與更有效的操作方法相結(jié)合，可更合理、更有效地運用經(jīng)典拆分法。第91頁,共166頁，星期六，2024年，5月92Ⅰ結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體a.非對映異構(gòu)體混合物類型當(dāng)一個外消旋酸A與一個光學(xué)純的堿B發(fā)生反應(yīng)時，就會形成兩種非對映異構(gòu)體鹽的混合物。

(DL)-A+(D)-B→(D)-A·(D)-B+(L)-A·(D)-B

P鹽n鹽字母p:旋光性相同兩種異構(gòu)體形成的一個非對映異構(gòu)體,

字母n:旋光性不同兩種異構(gòu)體形成的另一個非對映異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體形成低共熔混合物或固體溶液，而不是與外消旋化合物類似的雙鹽，這一點與外消旋體有所不同。無論非對映異構(gòu)體形成低共熔混合物還是固體溶液,p鹽和n鹽之間的溶解度差異較大，有利于結(jié)晶法拆分。第92頁,共166頁，星期六，2024年，5月93鹽:-C00-·H3N+-HC-鹽酸第93頁,共166頁，星期六，2024年，5月94看一下非對映異構(gòu)體混合物相圖的作用，拆分最高理論收率取決于最低共熔點混合物的組成。見下圖，結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體的最大收率等于ME/PE，當(dāng)最低共熔點混合物的組成E接近其中一個純組分時，收率可達(dá)到最大理論量50%。b.相圖與非對映異構(gòu)體拆分具有最低共熔點非對映異構(gòu)體混合物的相圖

具有不利的低共熔點組成具有有利的低共熔點組成最大收率=ME/PEn-E越小,收率→50%第94頁,共166頁，星期六，2024年，5月95對非對映異構(gòu)體混合物拆分可利用選定溶劑做出的

三元相圖預(yù)測或計算:等溫等壓下的數(shù)據(jù)；按摩爾百分?jǐn)?shù)表示；各條線：pn-P鹽和n鹽共存線;pS-P鹽和溶劑S共存線；

nS-n鹽和溶劑S共存線.三個頂點:純S,純p鹽和n鹽P點:P鹽的飽和溶解度;N點:n鹽的飽和溶解度M點:等摩爾P鹽和n鹽的混合物非對映異構(gòu)體混合物的三元相圖PN第95頁,共166頁，星期六，2024年，5月96A點:M點混合物形成的濃溶液As點:A點濃溶液冷卻后析出鹽混合物組成Es點:最低共熔點混合物組成E點:∵As點固體析出物不純，殘留母液組成與低共熔點E組成相對應(yīng)濃度較小的溶液C析出純P鹽晶體。用直線連接P和E，連接Ep線,與MS線相交與B點，當(dāng)混合物濃度為B時，得到P鹽結(jié)晶收率最大。非對映異構(gòu)體混合物的三元相圖E第96頁,共166頁，星期六，2024年，5月97等溫線PEN以上的

溶液是不飽和溶液。

組成位于PEp三角區(qū)

內(nèi)的混合物，結(jié)晶能

分離出純的P鹽。

從1:1的混合物得到

的純P鹽最大理論收率

由左式計算:

說明:ES離頂點n越近，最大收率就越高。非對映異構(gòu)體混合物的三元相圖不飽和溶液分離出純的P鹽第97頁,共166頁，星期六，2024年，5月98就工業(yè)化實際情況而言，通過一次結(jié)晶處理得到光學(xué)純度大于95%的產(chǎn)物，若化學(xué)收率大于40%，通常被認(rèn)為是經(jīng)濟可行的拆分方法。目前存在的主要問題:理論上尚不能預(yù)測兩個非對映異構(gòu)體鹽的溶解度之差，選擇拆分劑的有效方法只能是經(jīng)驗指導(dǎo)下的實踐與嘗試。兩個必備條件：①所形成的非對映異構(gòu)體鹽中至少有一個能夠結(jié)晶：②兩個非對映異構(gòu)體鹽的溶解度差別必須顯著。對這兩個條件影響最大的還是結(jié)晶所使用的溶劑。

第98頁,共166頁，星期六，2024年，5月99Ⅱ拆分劑a.常用的拆分劑

應(yīng)用經(jīng)典拆分法拆分非對映異構(gòu)體，首要問題是尋找合適易得的拆分劑。常用拆分劑:天然拆分劑和合成拆分劑兩大類。自然界存在或經(jīng)發(fā)酵大規(guī)模生產(chǎn)的各種各樣的手性酸或堿是拆分劑的主要來源。一些易合成的手性化合物也可作為拆分劑，工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)的光學(xué)純中間體構(gòu)成合成拆分劑的重要組成部分。合成拆分劑的特點:均可得到兩種對映異構(gòu)體。常用拆分劑的結(jié)構(gòu)與名稱見下頁圖。第99頁,共166頁，星期六，2024年，5月100常用天然和合成拆分劑第100頁,共166頁，星期六，2024年，5月101常用天然和合成拆分劑第101頁,共166頁，星期六，2024年，5月102

工業(yè)上利用經(jīng)典拆分法的一個典型例子是抗生素重要中間體D-苯甘氨酸(glycine,4-35)的生產(chǎn)，年生產(chǎn)量在千噸以上。以光學(xué)純的(+)-樟腦磺酸(camphorsulfonicacid,CAS)為拆分劑，水作溶劑，拆分過程如下圖所示。第102頁,共166頁，星期六，2024年，5月103

DL-苯甘氨酸的拆分第103頁,共166頁，星期六，2024年，5月104

b.選擇或設(shè)計拆分劑的原則選擇或設(shè)計拆分劑的經(jīng)驗性指導(dǎo)原則:ⅰ)在加熱、強酸或強堿條件下，拆分劑化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不發(fā)生消旋化。ⅱ)拆分劑結(jié)構(gòu)中若含有可形成氫鍵的官能團，有利于相應(yīng)的非對映異構(gòu)體鹽形成緊密的剛性結(jié)構(gòu)。ⅲ)一般情況下，強酸或強堿型拆分劑的拆分效果優(yōu)于弱酸或弱堿型拆分劑。ⅳ)拆分劑的手性碳原子離成鹽的官能團越近越好。ⅴ)合成拆分劑的優(yōu)點是兩個對映體都能得到。ⅵ)拆分劑可回收，且回收方法簡單易行。ⅶ)同等條件下應(yīng)優(yōu)先考慮低分子量拆分劑，∵低分子量拆分劑的生產(chǎn)效率高。第104頁,共166頁，星期六，2024年，5月105c.拆分參數(shù)一個拆分劑的拆分能力可用拆分參數(shù)S表示，S等于產(chǎn)物的化學(xué)收率K(收率50%時，K=1)和光學(xué)純度t(光學(xué)純度100%時，t=1)的乘積?！卟鸱值幕瘜W(xué)收率最大為50%，得到拆分的手性化合物光學(xué)純度最大為100%，∴S最大為1。根據(jù)下式,S與p和n鹽的溶解度差別有關(guān)。式中:KP和Kn從分別是P和n鹽的溶解度，Co是起始濃度。第105頁,共166頁，星期六，2024年，5月106Ⅲ結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體的新技術(shù)a.特制的拆分劑

盡管拆分劑有較廣泛的選擇范圍，但以經(jīng)驗和創(chuàng)造性為基礎(chǔ)設(shè)計的合成型拆分試劑是一個發(fā)展方向，這些特制的拆分試劑可根據(jù)需要組織生產(chǎn)，來源和價格比較穩(wěn)定。例如手性麟酸類拆分劑(4-36),Ar為取代苯環(huán)，合成原料價廉易得，合成方法簡單可行。其Pka值在2-3之間，可用來拆分胺類化合物與未衍生化的氨基酸。優(yōu)點:(4-36)具有良好結(jié)晶性;在強酸和強堿條件下熱力學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定;水溶性較低，有利于回收套用。第106頁,共166頁，星期六，2024年，5月107b.相互拆分早在19世紀(jì)末，Marckwald首次提出的原理:一種拆分劑的兩個對映異構(gòu)體對同一外消旋體具有相同的作用。如果拆分劑的兩個對映異構(gòu)體均可以得到，那么可運用Marckwald原理，向第一次拆分后的母液中加入拆分劑的另一個對映異構(gòu)體，即可得到另一個異構(gòu)體產(chǎn)物。

當(dāng)一種酸的外消旋體能夠被一種手性胺類化合物拆分時，多數(shù)情況下，這種胺的外消旋體也可以被這種手性酸所拆分，這就是相互拆分原理。第107頁,共166頁，星期六，2024年，5月1083)對映異構(gòu)體的動力學(xué)拆分(簡介)外消旋體拆分的第三個方法是動力學(xué)拆分。動力學(xué)拆分(kineticresolution)

:利用兩個對映體在手性試劑或手性催化劑作用下反應(yīng)速度不同而使其分離的過程。反應(yīng)轉(zhuǎn)化率在0%～lO0%之間,當(dāng)兩個對映體反應(yīng)速度常數(shù)kR≠ks時，動力學(xué)拆分可進行;兩個對映體反應(yīng)速度差別越大，拆分效果越好。例如:R異構(gòu)體反應(yīng)很快(kR＞ks)

，最初R和S各占50%的混合物，動力學(xué)拆分結(jié)果是50%的S起始原料和50%的產(chǎn)物P。第108頁,共166頁，星期六，2024年，5月109動力學(xué)拆分過程與產(chǎn)物性質(zhì)沒有關(guān)系，產(chǎn)物P和Q可以是手性化合物，也可以是非手性化合物。動力學(xué)拆分的根本點:對映體與手性實體的反應(yīng)速度不同，如果手性實體為催化劑，則更為實用，成為催化動力學(xué)拆分。根據(jù)手性催化劑來源不同，又分為:生物催化和化學(xué)催化兩類，生物催化的動力學(xué)拆分以酶或微生物為催化劑，而化學(xué)催化的動力學(xué)拆分以手性酸、堿或配體過渡金屬配合物為催化劑。第109頁,共166頁，星期六，2024年，5月110Ⅰ生物催化的動力學(xué)拆分工業(yè)上將特異性的L-酰基轉(zhuǎn)移酶用于催化水解N-乙酰氨基酸的外消旋體，達(dá)到將氨基酸拆分的目的。Ⅱ化學(xué)催化的動力學(xué)拆分化學(xué)催化拆分的一個例子是手性二麟BINAP與銠(I)配合物催化的烯丙醇的異構(gòu)化，反應(yīng)中，S-對映體選擇性地被異構(gòu)化為非手性1,3-二酮，R-對映體不參加反應(yīng)。烯丙醇非手性1,3-二酮第110頁,共166頁，星期六，2024年，5月1114)

色譜拆分法

色譜法是目前手性藥物分析和分離中應(yīng)用最廣最有效的方法之一。應(yīng)用分兩類：分析級水平和制備級水平。分析領(lǐng)域:包括氣相色譜（GC）、高效液相色譜（HPLC）、超臨界流體色譜（supercriticalfluidchromatography，SFC）、毛細(xì)管電泳（CE）等制備領(lǐng)域:高效液相色譜的應(yīng)用較為廣泛。工業(yè)化生產(chǎn):比較成熟、比較前沿的是模擬移動床（simulatedmovingbed，SMB）技術(shù)。第111頁,共166頁，星期六，2024年，5月112Ⅰ

高效液相色譜應(yīng)用最廣泛，藥物質(zhì)量控制、立體選擇性的藥理學(xué)和毒理學(xué)研究的重要手段?？煞?間接法和直接法。

a.間接法(手性試劑衍生化法)原理:利用手性藥物對映體混合物在預(yù)處理中進行柱前衍生化，形成一對非對映異構(gòu)體，根據(jù)非對映體與固定相(非手性柱)之間的鍵合力(如偶極-偶極、電荷轉(zhuǎn)移、氫鍵、疏水性不等)產(chǎn)生差速遷移而被分離。第112頁,共166頁，星期六，2024年，5月113具體方法：

氨基手性藥物：衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲酸酯。

羧基手性藥物：衍生化為酯和酰胺。

環(huán)氧化物手性藥物：衍生化成異硫氰酸酯。

烯類手性藥物：衍生化成水性鉑復(fù)合物。優(yōu)點:分離效果好，分離條件簡便，可使用已有非手性固定相，花費較少。選用具有強烈發(fā)色團或熒光的手性試劑，可提高檢測能力。缺點:手性試劑需有高光學(xué)純度各對映體的衍生化速率和平衡常數(shù)應(yīng)一致衍生化和色譜過程應(yīng)不發(fā)生消旋化藥物需有可衍生化基團第113頁,共166頁，星期六，2024年，5月114b.直接法:可分為:手性固定相法（CSP）和手性流動相添加劑法（CMPA）。CMPA原理：將手性試劑加到LC流動相中，與手性藥物生成可逆非對映體復(fù)合物，根據(jù)復(fù)合物的穩(wěn)定性，在流動相中溶解性和與固定相的鍵合力差異，于非手性固定相上分離對映體。CSP原理：將手性試劑化學(xué)鍵合到固定相上與藥物對映體反應(yīng)形成一對非對映體復(fù)合物，這種固定相稱作CSP。在CSP表面所形成的非對映體對，可根據(jù)其穩(wěn)定常數(shù)不同而獲得分離。第114頁,共166頁，星期六，2024年，5月115直接法用Dalgleish于1952年提出的著名“三點作用原理”解釋：藥物一個對映體先與手性固定相或流動相的添加劑間發(fā)生分子間的三點作用，同時另一對映體則發(fā)生二點作用，前者形成的分子復(fù)合物較后者穩(wěn)定，用HPLC法依次使其對映體分離。CSP法發(fā)展異常迅速，目前已開發(fā)的商品化手性固定相有多糖類、蛋白類、環(huán)湖精類、冠醚類等，其中多糖類衍生物手性識別能力強，方法也較成熟HPLC法用于對映體藥物的拆分，具有多種途徑，各具特色，可相互補充，但大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)還有相當(dāng)大距離。第115頁,共166頁，星期六，2024年，5月116在分離手性對映體時，通過選擇合適的吸附劑作為固定相，使之選擇性吸附外消旋體中一種異構(gòu)體而達(dá)到分離手性化合物的目的。

研究表明，手性固定相與異構(gòu)體之間的作用有氫鍵作用、偶極結(jié)合作用。