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文檔簡(jiǎn)介

第三講

補(bǔ)體、細(xì)胞因子、CDs和粘附分子內(nèi)容提要補(bǔ)體系統(tǒng)概述補(bǔ)體系統(tǒng)的激活補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)補(bǔ)體的生物學(xué)意義細(xì)胞因子的概念和共同特性白細(xì)胞分化抗原和粘附分子的概念補(bǔ)體系統(tǒng)(第五章)第一部分HistoryJulesBodet(1870-1961),DiscovererofComplement1894Bordet發(fā)現(xiàn)綿羊抗霍亂血清能夠溶解霍亂弧菌,加熱56°C30min阻止其活性;加入新鮮非免疫血清可恢復(fù)其活性。第一節(jié)補(bǔ)體概述PaulEhrlichComplementtheactivityofbloodserumthatcompletestheactionofantibody.Ehrlich在同時(shí)獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象,將其命名為補(bǔ)體(Complement)。概述補(bǔ)體(complement):由30余種廣泛存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面蛋白質(zhì)組成的、具有精密調(diào)控機(jī)制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng),其活化過程表現(xiàn)為一系列絲氨酸蛋白酶的級(jí)聯(lián)酶解反應(yīng)。

在機(jī)體的免疫系統(tǒng)中擔(dān)負(fù)抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用,并參與免疫病理反應(yīng)。補(bǔ)體是天然免疫(Innateimmunity)的重要組成部分。補(bǔ)體系統(tǒng)的組成補(bǔ)體的固有成分經(jīng)典途徑:C1q、C1r、C1s、C4、C2;MBL途徑:MBL、絲氨酸蛋白酶、C4,C2;旁路途徑:B因子、D因子;三條途徑的共同末端通路:C3、C5-C9。調(diào)節(jié)蛋白:備解素(P因子)、C1抑制物、I因子、H因子、C4結(jié)合蛋白等;促衰變因子(DAF)、膜輔助蛋白(MCP)、同種限制因子(HRF)。補(bǔ)體受體:CR1-CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。補(bǔ)體的命名C1~C9B、D、P、H因子C1抑制因子C3a、C3b、C4b2aC1、C3bBb(酶活性)iC3b(滅活)。補(bǔ)體的生物合成及理化性質(zhì)主要由肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生血清中含量相對(duì)穩(wěn)定,C3最高,D因子最低,感染時(shí)大量升高均對(duì)熱敏感,56℃30分鐘可滅活多種理化因素如射線、機(jī)械振蕩、酒精、膽汁和某些添加劑等均可破壞補(bǔ)體內(nèi)容提要補(bǔ)體系統(tǒng)概述補(bǔ)體系統(tǒng)的激活補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)補(bǔ)體的生物學(xué)意義細(xì)胞因子的概念和共同特性白細(xì)胞分化抗原和粘附分子的概念第二節(jié)補(bǔ)體的激活補(bǔ)體系統(tǒng)各成分通常以非活性狀態(tài)存在于血漿中,在活化物作用下,補(bǔ)體發(fā)生復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng),表現(xiàn)出生物學(xué)活性,此為補(bǔ)體激活。補(bǔ)體反應(yīng)實(shí)際上是一系列酶促反應(yīng),其最終結(jié)果是在靶細(xì)胞膜表面形成MACs,同時(shí)產(chǎn)生具有生物學(xué)活性的補(bǔ)體小分子片段。激活途徑

經(jīng)典激活途徑(classicalpathway)MBL(mannan-bindinglectin)途徑旁路途徑(alternativepathway)補(bǔ)體活化的共同末端效應(yīng)(膜攻擊階段)補(bǔ)體激活的經(jīng)典途徑激活物及激活條件免疫復(fù)合物是經(jīng)典激活途徑的主要激活物質(zhì)。C1與IgM的CH3區(qū)或IgG1-3的CH2結(jié)合才能活化;每一個(gè)C1分子必須同時(shí)與兩個(gè)以上Ig的Fc段結(jié)合才能被激活;IgG需2個(gè)以上的分子,IgM只需1個(gè)。游離或可溶性抗體不能活化經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體。參與成分:C1-C9 1)

Recognitionunit:C1(C1q,C1r,C1s) 2)

Activationunit:C4,C2,C3 3)

Membrane-attackunit:C5-C9C1的結(jié)構(gòu)

Ag-AbC1C1C1識(shí)別抗原抗體復(fù)合物Ca++C1rC1sC1q

C4C4abClassicalPathway

GenerationofC3-convertaseClassicalPathway

GenerationofC3-convertase

C4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2C2baC2aC4b2aisC3convertaseClassicalPathway

GenerationofC5-convertaseC4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2bC2aC3

C3abC4b2a3bisC5convertase;itleadsintotheMembraneAttackPathwayMBL(mannan-bindinglectin)途徑參與的成分MBL,MASP-1,MASP-2(MBL-associatedserineprotease-1,2),C2-C9感染的急性期,肝細(xì)胞合成分泌急性期蛋白MBL,屬血凝集素家族,結(jié)構(gòu)與C1q類似,可結(jié)合甘露糖殘基。C1MBL,MASP1,2C4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aC4b2aisC3convertase;itwillleadtothegenerationofC5convertaseMASPMASP2GenerationofC3-convertase-1GenerationofC5-convertaseC4bMg++C4aC2bC2aC3

C3abC4b2a3bisC5convertase;itleadsintotheMembraneAttackPathwayMBLMASPMASP2替代途徑(alternativepathway)不經(jīng)C1、C4、C2,由C3、C5-9、B因子、D因子、P因子參與的補(bǔ)體激活過程。C3BDP激活物質(zhì)細(xì)菌內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等。旁路途徑是補(bǔ)體系統(tǒng)重要的放大機(jī)制,可以直接識(shí)別異物,作為非特異性免疫發(fā)揮效應(yīng)。不依賴于抗體的形成,在早期抗感染免疫中具有重要意義。C3自發(fā)性活化C3aC3bBThisC3bmoleculehasaveryshorthalflife

C3b

C3biC3biC3bII自發(fā)產(chǎn)生的C3b很快被降解

BDbC3bC3-activationC3C3abC3aBDBbC3bC3bC3-activation

theamplificationloopC3bC3abGenerationofC3convertaseC3aC3aBbC3bC3bC3BbBDbbC3aC3-activation

theamplificationloopC3bC3bnBbC5convertaseC3bstabilizationand

C5activationC3bC3bfindsanactivator(protector)membraneC3C3abC5bC5aBDbPThisleadstomembraneattackpathway補(bǔ)體活化的共同末端效應(yīng)膜攻擊階段Lyticpathway

C5-activationC3b

C2aC4bC5bC5a

Lyticpathway

assemblyofthelyticcomplexC5b

C6C7Lyticpathway:

insertionoflyticcomplexintocellmembraneC5b

C6C7C8

C9C9C9C9C9C9C9C9C9MAC:membraneattackcomplex

三條途徑的區(qū)別比較項(xiàng)目經(jīng)典途徑 替代途徑MBL途徑激活原

IgM.IgG1,2,3-聚合Ig,MBL、病原體

抗原復(fù)合物脂多糖等甘露糖殘基參與成分

C1~C9C3,C5~C9,

C2~C9BF,PF,DF等參與離子

Ca2+,Mg2+Mg2+C3轉(zhuǎn)化酶

C4b2aC3bBbC4b2aC5轉(zhuǎn)化酶

C4b2a3bC3bnBbC4b2a3b作用參與特異性參與非特參與非免疫的效應(yīng)異免疫特異性免疫第三節(jié)補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié)補(bǔ)體的自身衰變的調(diào)控作用補(bǔ)體激活過程中的一些中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定,成為級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要自限因素。調(diào)節(jié)因子的作用,按其作用特點(diǎn)可分為三類:防止或限制補(bǔ)體在液相中自發(fā)激活的抑制劑抑制或增強(qiáng)補(bǔ)體對(duì)底物正常作用的調(diào)節(jié)劑保護(hù)機(jī)體組織細(xì)胞免遭補(bǔ)體破壞作用的抑制劑C1INHcandestroyactivationofC1randC1sDecay-acceleratingfactor

(衰變加速因子)candestroyC4b2aP因子:旁路途徑的正反饋調(diào)節(jié)C3bC3bfindsaprotectorC3C3abC5bC5aBDbP

proteinS:抑制MACHRF(homologousrestrictionfactor)即C8結(jié)合蛋白(C8-bindingprotein,C8bp)第四節(jié)補(bǔ)體的生物學(xué)功能補(bǔ)體系統(tǒng)的功能可分為兩大方面:補(bǔ)體在細(xì)胞表面激活并形成MAC,介導(dǎo)溶細(xì)胞效應(yīng);補(bǔ)體激活過程中產(chǎn)生不同的蛋白水解片段,從而介導(dǎo)各種生物學(xué)效應(yīng)。補(bǔ)體的功能C5678(9)n細(xì)胞毒作用,溶菌、殺菌C3b,C4b調(diào)理吞噬作用免疫黏附炎癥介質(zhì)作用1.細(xì)胞溶解效應(yīng)補(bǔ)體系統(tǒng)通過經(jīng)典途徑、旁路途徑或MBL途徑被活化后,可在靶細(xì)胞上形成膜攻擊復(fù)合物,導(dǎo)致靶細(xì)胞的溶解,補(bǔ)體的這一功能在機(jī)體的免疫系統(tǒng)中起重要的防御和免疫監(jiān)視作用,可以抵抗病原微生物的感染,消滅病變衰老的細(xì)胞。在病毒與相應(yīng)抗體形成的復(fù)合物中加入補(bǔ)體,可明顯增強(qiáng)抗體對(duì)病毒的中和作用;在沒有抗體存在時(shí),補(bǔ)體也可對(duì)病毒產(chǎn)生溶解滅活作用。細(xì)胞毒及溶菌、殺菌作用2.調(diào)理作用又稱促吞噬作用,補(bǔ)體和抗體均具有調(diào)理作用。在吞噬細(xì)胞表面有多種補(bǔ)體受體,如CR1,CR2,CR3等,結(jié)合了靶細(xì)胞或抗原的補(bǔ)體片段(C3b/C4b)可與吞噬細(xì)胞表面的補(bǔ)體受體特異結(jié)合,促進(jìn)兩者的接觸,增強(qiáng)吞噬作用和胞內(nèi)氧化作用,最終使機(jī)體的抗感染能力增強(qiáng)。調(diào)理作用(

opsonization)3.免疫黏附作用細(xì)菌或免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體、結(jié)合C3b/C4b后,若與表面具有相應(yīng)補(bǔ)體受體(CRI)的RBC和血小板結(jié)合,則可形成較大的聚合物,通過血液循環(huán)到達(dá)肝臟和脾臟,被巨噬細(xì)胞吞噬。免疫黏附炎癥介質(zhì)作用C3a,C4a,C5a,具有過敏毒素作用,可使表面具有相應(yīng)受體的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等脫顆粒,釋放組胺等血管活性物質(zhì),引起血管擴(kuò)張、通透性增強(qiáng)、平滑肌收縮和支器官痙攣等的作用。C3a和C5a對(duì)中性粒細(xì)胞具有趨化作用,吸引具有相應(yīng)受體的中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞向補(bǔ)體激活的炎癥區(qū)域游走和聚集,增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。C2a具有激肽樣作用:使小血管擴(kuò)張、通透性增強(qiáng)、引起炎癥性充血和水腫作用。細(xì)胞因子白細(xì)胞分化抗原和黏附分子&第二部分主要內(nèi)容細(xì)胞因子概述細(xì)胞因子的共同生物學(xué)特征

細(xì)胞因子概念細(xì)胞因子(cytokine,CK)是由多種細(xì)胞,特別是活化的免疫細(xì)胞分泌的、可調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)育、遷徙和功能的可溶性小分子蛋白質(zhì)。它們不僅參與機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)生、免疫功能的調(diào)節(jié)和平衡;而且參與炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷愈合、造血、血管生成及其他生物效應(yīng)功能。第一節(jié)細(xì)胞因子概述細(xì)胞因子的來源和分布免疫細(xì)胞非免疫細(xì)胞某些腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生特點(diǎn)一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種不同的細(xì)胞因子:如單核巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-1、6、8、10、TNFGM-CSFIFN-γ及TGF-β等;多種細(xì)胞在不同條件下亦可分泌同一種細(xì)胞因子:如IL-l主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,B細(xì)胞、NK細(xì)胞、成纖維細(xì)胞分泌IL-l。應(yīng)激性和瞬時(shí)性。理化特征一般分子量為6~60KD小分子多肽或糖蛋白。多以單體形式存在,少數(shù)為二聚體(如IL-12)或三聚體(如TNF)。一些細(xì)胞因子去糖基化后失去生物活性,如 EPO等。但某些細(xì)胞因子去糖基化后生物活 性不受響,如IL-2等。按其結(jié)構(gòu)和主要生物學(xué)功能分類白細(xì)胞介素(interleukin,IL)干擾素(interferon,IFN)腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)生長(zhǎng)因子(growthfactor,GF)趨化性細(xì)胞因子(chemokine)分類和命名第二節(jié)細(xì)胞因子的生物學(xué)作用細(xì)胞因子作用的共同特點(diǎn)多樣性:一種細(xì)胞因子可以作用于多種細(xì)胞。高效性:細(xì)胞因子與其受體以高親和力結(jié)合,微量即可發(fā)揮作用。局部性:主要是自分泌和旁分泌,少數(shù)是內(nèi)分泌的分式作用。短暫性:短時(shí)間內(nèi)合成和分泌。復(fù)雜性重疊性:不同的細(xì)胞因子可作用于同一種細(xì)胞,產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)。雙向性:同一種細(xì)胞因子可能在不同的微環(huán)境下顯示相反的生物學(xué)效應(yīng)。網(wǎng)絡(luò)性:各種細(xì)胞因子相互影響。作用方式:自分泌,旁分泌,內(nèi)分泌Autocrine

(自分泌)TcellIL-2IL-2RParacrine(旁分泌)TcellIL-12IL-12REndocrine(內(nèi)分泌):IL-1,IL-6,TNFa與受體結(jié)合而發(fā)揮作用MfCD4NKIL-12RIL-12IL-12R多向性、重疊性協(xié)同性、拮抗性細(xì)胞因子的生物學(xué)作用參與免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)參與固有免疫和炎癥反應(yīng)其他:刺激造血、促進(jìn)血管生成、致疼等效應(yīng)。RolesofcytokinesinhemopoiesisCytokinesofinnateandadaptiveimmunity白細(xì)胞分化抗原和黏附分子第一節(jié)人白細(xì)胞分化抗原免疫細(xì)胞間相互識(shí)別及傳遞信息的物質(zhì)基礎(chǔ)是表達(dá)于細(xì)胞膜表面的功能分子,即細(xì)胞表面標(biāo)志(surfacemarker),包括多種抗原、表面受體和其他分子。白細(xì)胞分化抗原

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