藥理學(xué)藥動(dòng)學(xué)

關(guān)于藥理學(xué)藥動(dòng)學(xué)藥物的體內(nèi)過(guò)程

從藥物進(jìn)入機(jī)體至排出體外的過(guò)程稱(chēng)藥物的體內(nèi)過(guò)程，也稱(chēng)人體對(duì)藥物的處置（disposition）過(guò)程。它包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。

第2頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月第3頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)

細(xì)胞膜主要由脂類(lèi)（磷脂、膽固醇與糖脂）和蛋白質(zhì)組成。大多數(shù)極性（離子化程度較強(qiáng)）藥物難于通過(guò)脂質(zhì)雙層，而脂溶性藥物可以通透。小分子藥物可從膜孔透過(guò)膜。藥物通過(guò)生物膜的能力主要決定于藥物的脂溶性、解離度及分子量，其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制可分為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和載體轉(zhuǎn)運(yùn)兩大類(lèi)。第4頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)又名“下山”或順流轉(zhuǎn)運(yùn)，它是指藥物依賴(lài)于膜兩側(cè)的濃度差從高濃度一側(cè)通過(guò)物理擴(kuò)散過(guò)程經(jīng)生物膜向低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。該過(guò)程不消耗細(xì)胞能量、無(wú)飽和現(xiàn)象、不被其他轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)所抑制。

1.濾過(guò)

2.簡(jiǎn)單擴(kuò)散第5頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月離子障的原理

非離子型藥物易于通過(guò)生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側(cè)第6頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月第7頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月pKa值的概念pKa值——是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的pH值。注意：pKa值不是藥物自身的pH值。藥物離子化程度受pKa值及所在溶液的pH值決定。pH值較高（堿化），酸性藥物解離多，堿性藥物解離少。pH值較低（酸化），酸性藥物解離少，堿性藥物解離多第8頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月pKa值概念的應(yīng)用

在生理情況下細(xì)胞內(nèi)液pH為7.0，細(xì)胞外液及血漿為7.4。由于弱酸性藥物在細(xì)胞外液解離型藥物多，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因此，它們?cè)诩?xì)胞外液的濃度高于細(xì)胞內(nèi)液。提升血液pH值可使弱酸性藥物向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，降低血液pH值則使其向細(xì)胞內(nèi)濃集。在臨床上給予碳酸氫鈉使血及尿液堿化能促進(jìn)巴比妥類(lèi)弱酸由腦細(xì)胞向血漿轉(zhuǎn)運(yùn)，并促進(jìn)它從尿排出，因而可以解救巴比妥類(lèi)藥物的中毒。第9頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月載體轉(zhuǎn)運(yùn)

---是指細(xì)胞膜上的載體與藥物結(jié)合，并載運(yùn)它到膜另一側(cè)的過(guò)程。

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：又稱(chēng)“上山”或逆流轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)是：①逆濃度梯度或逆電化學(xué)梯度透過(guò)細(xì)胞膜②細(xì)胞膜的載體對(duì)藥物有特異的選擇性③消耗細(xì)胞能量④以同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的兩種化合物可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制⑤轉(zhuǎn)運(yùn)速度有最高限度。易化擴(kuò)散：不能逆濃度梯度移動(dòng)，也不耗能。第10頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月

吸收（

absorption）

--指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)

的過(guò)程

從口腔吸收片劑舌下（sublingual）給藥從胃腸道吸收口服（peros）：(1)從胃吸收(2)從小腸吸收(3)從直腸吸收第11頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素

1.物理化學(xué)因素

2.生物學(xué)因素(1)胃腸pH，(2)胃排空速度和腸蠕動(dòng)，(3)胃腸食物及其他內(nèi)容物3.首關(guān)效應(yīng)（first-passeffect），又稱(chēng)首關(guān)消除或首關(guān)代謝，它是指某些藥物首次通過(guò)腸壁或經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟時(shí)被其中的酶所代謝致使進(jìn)入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。第12頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月消化道外吸收

1.從注射部位吸收靜脈注射（intravenousinjection，iv），靜脈滴注（intravenousinfusion），皮下注射（subcutenousinjection，sc），肌內(nèi)注射（intramuscularinjection，im）。2.從皮膚黏膜吸收促皮吸收劑如氮酮（azone）3.從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收氣體、揮發(fā)性液體藥物（如吸入麻醉藥）或分散在空氣中的固體藥物（如氣霧劑）經(jīng)吸入后，可從肺泡迅速吸收。第13頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月分布

分布（distribution）是指吸收入血的藥物隨血流轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官的過(guò)程藥物的分布速率主要取決于藥物的理化性質(zhì)、各器官組織的血流量與對(duì)藥物的通透性以及藥物在組織與血漿的分配比。第14頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物在血液中的分布

1.與血細(xì)胞結(jié)合

2.與血漿蛋白結(jié)合成為結(jié)合型藥物（bounddrug），血漿白蛋白是最重要的結(jié)合蛋白。藥物與血漿蛋白結(jié)合是可逆的，游離型藥物與結(jié)合型藥物經(jīng)常處在平衡狀態(tài)之中。第15頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物與血漿蛋白結(jié)合能限制藥物經(jīng)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)

結(jié)合型藥物不能透入腦脊液結(jié)合型藥物常失去藥理活性在血漿蛋白結(jié)合部位上，藥物與藥物或與內(nèi)源性化合物之間能互相競(jìng)爭(zhēng)第16頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物在血液與組織間的分布

1.體液pH2.器官血流量與膜的通透性3.組織細(xì)胞結(jié)合4.體內(nèi)屏障血腦屏障（blood-brainbarrier）胎盤(pán)屏障（placentalbarrier）注：所有藥物都可進(jìn)入胎盤(pán)循環(huán)，只是滯后一些。故孕婦用藥須特別謹(jǐn)慎。第17頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月生物轉(zhuǎn)化

（biotransformation）

又稱(chēng)代謝或藥物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。轉(zhuǎn)化后的藥物活性降低或失去藥理活性，極性增加，易于排泄。第18頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月生物轉(zhuǎn)化的部位及其催化酶

生物轉(zhuǎn)化的主要部位是肝臟。生物轉(zhuǎn)化由肝微粒體細(xì)胞色素P450酶系（簡(jiǎn)稱(chēng)“肝藥酶”）及非微粒體酶系催化。第19頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月肝藥酶

細(xì)胞色素P450（cytochromeP450,CYP）酶系----是一個(gè)基因超家族（superfamily）第20頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月生物轉(zhuǎn)化的差異性及其影響因素

1.遺傳因素生物轉(zhuǎn)化因遺傳多態(tài)性所致差異2.環(huán)境因素

(1)酶的誘導(dǎo)：某些化學(xué)物質(zhì)能提高肝微粒體藥物代謝酶的活性，增加自身或其他藥物的代謝速率。苯巴比妥是典型的酶誘導(dǎo)劑。(2)酶的抑制：某些化學(xué)物質(zhì)能抑制肝微粒體藥物代謝酶的活性，減慢其他藥物的代謝速率。紅霉素是酶抑制劑。3.生理因素與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)生物轉(zhuǎn)化有明顯的種屬差異、種族差異和個(gè)體差異4.病理因素

第21頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月

排泄（excretion）

---是指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過(guò)程，它與生物轉(zhuǎn)化統(tǒng)稱(chēng)為藥物消除（elimination）。

第22頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月排泄途徑（一）腎臟排泄

（二）膽汁排泄由膽汁排入十二指腸的藥物可由小腸上皮吸收，并經(jīng)肝臟重新進(jìn)入全身循環(huán)，這種小腸、肝臟、膽汁間的循環(huán)稱(chēng)為腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）。

腸肝循環(huán)的臨床意義：視藥物的膽汁排出量而定。藥物從膽汁排出量多，腸肝循環(huán)能延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，如洋地黃毒苷。洋地黃毒苷中毒時(shí)，服用消膽胺可在腸道中與其結(jié)合，能切斷腸肝循環(huán)而加速其排泄。（三）乳汁排泄

哺乳期慎用藥物（四）其他途徑排泄

第23頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程時(shí)量關(guān)系（time-concentrationrelationship）是指血漿藥物濃度（Ｃ）隨時(shí)間（t）的改變而發(fā)生變化的規(guī)律。

第24頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月第25頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月藥物消除動(dòng)力學(xué)

是指進(jìn)入血中的藥物由于分布、生物轉(zhuǎn)化及排泄，使其血藥濃度不斷衰減的過(guò)程。

第26頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（定比消除）

（first-ordereliminationkinetics）是指血中藥物消除速率（dC/dt）與血中藥物濃度的一次方成正比。即血藥濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多。

dC/dt=－keC1=－keCke為消除速率常數(shù)第27頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)（1）定比消除

血中藥物消除速率與血中藥物濃度的一次方成正比。（2）半衰期恒定與血藥濃度高低無(wú)關(guān)。

t1/2=0.693/ke（3）停藥后約經(jīng)5個(gè)t1/2藥物從體內(nèi)基本消除完了，按相同劑量相同間隔時(shí)間給藥，約經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。（4）時(shí)量曲線(xiàn)下面積與所給予的單一劑量成正比。第28頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（定量消除）

（zero-ordereliminationkinetics）是指血中藥物消除速率與血中藥物濃度的零級(jí)方成正比。即血藥濃度按恒定消除速度（單位時(shí)間消除的藥量）進(jìn)行消除，與血藥濃度無(wú)關(guān)。dC/dt=－k0C

=－k0

第29頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)（1）定量消除（2）t1/2不恒定：它與初始血藥濃度（給藥量）有關(guān)，劑量越大，t1/2越長(zhǎng)。t1/2=0.5C0/k0。（3）時(shí)量曲線(xiàn)下面積與給藥劑量不成正比，劑量增加，其面積可以超比例增加。第30頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月

房室是一個(gè)假想的空間，它的劃分主要取決于藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率。

房室模型第31頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月一室模型

（one-compartmentmodel）

假定身體由一個(gè)房室組成。藥物進(jìn)入全身循環(huán)后迅速分布到機(jī)體各部位，并瞬即達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，血漿藥物濃度變化能成比例地定量反映組織內(nèi)濃度變化。

第32頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月二室模型

（two-compartmentmodel）假定身體由兩個(gè)房室組成，分別稱(chēng)中央室與周邊室。藥物首先進(jìn)入中央室并在該室瞬間均勻地分布，而后才緩慢地分布到周邊室。一般認(rèn)為，中央室包括血液、細(xì)胞外液以及血流豐富的組織如肝、腎、心、肺等；周邊室則包括血流灌注比較貧乏的組織，如肌肉、皮膚、脂肪等。大多數(shù)藥物屬二室模型藥物。

第33頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月定義：是指藥物從某制劑吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量和速度。即血管外給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)。意義：是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。

分類(lèi)：可區(qū)分為絕對(duì)生物利用度（“absolute”bioavailability）與相對(duì)生物利用度（“relative”bioavailability）。生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）第34頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月絕對(duì)生物利用度

定義：靜脈注射藥物的生物利用度是100%，如果把靜脈注射與血管外途徑給藥時(shí)的AUC值進(jìn)行比較所得，以評(píng)價(jià)同一種藥的不同給藥途徑的吸收程度。

公式：F=AUC（血管外給藥）/AUC

（血管內(nèi)給藥）×100％第35頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月相對(duì)生物利用度

定義：在同一給藥途徑下對(duì)不同制劑進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)不同廠家同一種制劑或同一廠家的不同批號(hào)藥品間的吸收情況是否相近或等同。

公式：

F=AUC（受試制劑）/AUC

（標(biāo)準(zhǔn)制劑）×100％第36頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月表觀分布容積

（apparentvolumeofdistribution,Vd）定義：指體內(nèi)藥物總量待平衡后，按測(cè)得的血漿藥物濃度計(jì)算所需的體液總?cè)莘e。Vd可用L/kg體重表示。公式：Vd=給藥量*生物利用度/血漿藥物濃度意義：Vd是一個(gè)假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積。從Vd可以反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。Vd越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時(shí)間越短；Vd越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時(shí)間越長(zhǎng)。

第37頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月Vd≈5L

表示藥物大部分分布于血漿Vd≈10~20L

表示藥物分布于全身體液Vd>40L

表示藥物分布于組織器官Vd>100L

表示藥物集中分布至某個(gè)組織器官或大范圍組織內(nèi)第38頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算及意義

半衰期(half-life,

t1/2）通常是指血漿消除半衰期，它是指藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡狀態(tài)后血漿藥物濃度降低一半所需的時(shí)間，是表述藥物在體內(nèi)消除快慢的重要參數(shù)。第39頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月多次給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度或穩(wěn)態(tài)濃度（steady-state

concentration,Css），也稱(chēng)坪水平（plateaulevel）第40頁(yè),共46頁(yè)，星期六，2024年，5月CssRECLCLRADm/τΚeVdCLDm/τ1.44Dm·t1/2Vd/τ＝＝＝＝＝式中RE為消除速度，RA為