藥品GMP《實驗室控制系統(tǒng)GMP實施指南》

XXXX版藥品GMP《實驗室控制系統(tǒng)GMP

實施指南》真正word版

1前言

作為質(zhì)量治理體系的一部分，質(zhì)量操縱實驗室治理是確保所生產(chǎn)的

藥品適用于預定的用途，符合藥品標準和規(guī)定的要求的重要因素之一。

為了關(guān)心制藥企業(yè)中的實驗室更好地滿足GMP的要求，本指南要

緊參照國內(nèi)外有關(guān)法規(guī)和標準及指南關(guān)于實驗室治理的闡述和要求，描

述一個全面的實驗室治理體系，以起到一定的指導作用。

本指南的內(nèi)容不具有法律約束性，超顯現(xiàn)行GMP規(guī)定的內(nèi)容是建

議性和參考性的，而非強制性要求，能夠有選擇地使用。

企業(yè)在運用本指南過程中，涉及到劑型特點或有關(guān)公用系統(tǒng)的內(nèi)容

時，還應參考其它配套指南（見下表），并結(jié)合本企業(yè)的實際情形和現(xiàn)行

法規(guī)要求開展有關(guān)工作。

表1-1指南邏輯關(guān)系圖

質(zhì)量治理

設(shè)施設(shè)備水系統(tǒng)空調(diào)系統(tǒng)物料質(zhì)量操縱其它

體系

口服固體

關(guān)于系統(tǒng)指南和制劑指南共有的內(nèi)容，系統(tǒng)指南強調(diào)系統(tǒng)的通用程序的建立、

無菌制劑

實施和治理過程；制劑指南則按照劑型特點給出針對性的描述。

原料藥

其它

水平有限，不足之處，懇請指正

2目的

建立、實施并愛護一個有效的實驗室治理體系能夠有效支持企業(yè)整

體質(zhì)量治理體系的有效實施，連續(xù)穩(wěn)固地生產(chǎn)出符合滿足顧客、法律法

規(guī)等方面所提出的質(zhì)量要求如有效性、可靠性、安全性的產(chǎn)品，從而實

現(xiàn)公眾和個人的共同目標，即：為患者提供高質(zhì)量的藥品，具體表現(xiàn)在

以下方面：

及時放行合格的生產(chǎn)物料用于藥品的制造，為生產(chǎn)出合格的藥品提

供必備的前提條件。

有效的藥品生產(chǎn)過程中間操縱保證了各個時期生產(chǎn)產(chǎn)物的正確性和

質(zhì)量符合性，準確的終產(chǎn)品的檢驗數(shù)據(jù)為產(chǎn)品最終放行提供了重要的質(zhì)

量依據(jù)。

有效的穩(wěn)固性數(shù)據(jù)和趨勢分析指導企業(yè)確定藥品正確的有效期、包

裝材料、運輸/貯存條件等，并確保在市產(chǎn)品處于有效的質(zhì)量保證狀態(tài)。

通過實驗室各個方面的有效治理，使質(zhì)量系統(tǒng)始終處于受控狀態(tài)，

例，通過試驗數(shù)據(jù)證明對工藝運行和產(chǎn)品質(zhì)量的有效監(jiān)控，為工藝能力

及其穩(wěn)固性提供保證。

本指南所描述的實驗室治理是為了關(guān)心企業(yè)的實驗室更好地符合G

MP的要求，推動整個企業(yè)有效地實施質(zhì)量治理體系，達到長遠進展的

目的。企業(yè)能夠按照自身的規(guī)模、工藝復雜程度和有限的資源等特定的

條件，在符合法規(guī)的要求下，量身制定相應的實驗室治理體系。

3范疇

質(zhì)量是指為符合預定用途所具有的一系列固有特性的程度。依此，

藥品質(zhì)量是指，為了滿足藥品的安全性和有效性的要求，產(chǎn)品所具有的

成分、含量、純度等物理、化學或生物學等特性的程度。產(chǎn)品質(zhì)量是在

科學合理的設(shè)計的基礎(chǔ)上，通過對所需的物料和生產(chǎn)過程進行操縱治理

實現(xiàn)的。因此，藥品質(zhì)量治理體系應包括阻礙藥品質(zhì)量的所有因素，以

及確保藥品質(zhì)量符合預定用途所需的有組織、有打算的全部活動。其關(guān)

鍵因素之一-質(zhì)量操縱實驗室治理亦應適用于產(chǎn)品生命周期過程中，產(chǎn)品

質(zhì)量形成全過程的各個環(huán)節(jié)。包括產(chǎn)品研發(fā)、產(chǎn)品/技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、

產(chǎn)品運輸、在市考察甚至產(chǎn)品退市等。各時期所設(shè)計的技術(shù)活動包括：

產(chǎn)品研發(fā)時期：要緊在原料藥及制劑產(chǎn)品開發(fā)過程中，針對處方的

選擇，分析方法的確定以及穩(wěn)固性研究過程。

產(chǎn)品/技術(shù)轉(zhuǎn)移：著重于產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過程中的工藝過程監(jiān)控，方法轉(zhuǎn)移

等。一樣涵蓋新產(chǎn)品由開發(fā)轉(zhuǎn)移至規(guī)模生產(chǎn)、不同的生產(chǎn)廠或?qū)嶒炇抑?/p>

間的轉(zhuǎn)移。

商業(yè)生產(chǎn)：重點指對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和

成品進行取樣、檢查、檢驗及產(chǎn)品的穩(wěn)固性考察，以及必要時的環(huán)境監(jiān)

測。

產(chǎn)品貯存/運輸過程：按照產(chǎn)品的特性及穩(wěn)固性研究數(shù)據(jù)確定不同的

條件。

產(chǎn)品在市期：連續(xù)的穩(wěn)固性研究監(jiān)控在市產(chǎn)品的質(zhì)量。

產(chǎn)品的退市期：包含產(chǎn)品留樣的考察及有關(guān)文件/樣品的處理

本指南所描述的質(zhì)量操縱治理應著重于藥品生產(chǎn)企業(yè)的中間操縱和

質(zhì)量操縱實驗室，包括原料藥和制劑生產(chǎn)；化學藥和生物制劑生產(chǎn)等。

4指南內(nèi)容結(jié)構(gòu)

質(zhì)量操縱包括組織機構(gòu)、文件系統(tǒng)和取樣、檢驗、產(chǎn)品批準放行等。

其工作內(nèi)容包括專業(yè)技術(shù)和治理技術(shù)兩個方面，圍繞產(chǎn)品質(zhì)量形成全過

程的各個環(huán)節(jié)，對阻礙工作質(zhì)量的人、機、料、法、環(huán)五大因素進行操

縱，并對質(zhì)量活動的成果進行分時期驗證，以便及時發(fā)覺咨詢題，采取

相應措施，防止不合格重復發(fā)生，盡可能地減少缺失。因此，質(zhì)量操縱

應貫徹預防為主與檢驗把關(guān)相結(jié)合的原則，必須對干什么？為何干?如何

干?誰來干?何時干等?做出規(guī)定，并對實際質(zhì)量活動進行監(jiān)控。而且，因

為產(chǎn)品質(zhì)量要求是隨時刻的進展而在持續(xù)變化，為了滿足新的質(zhì)量要求,

就要注意質(zhì)量操縱的動態(tài)性，要隨工藝、技術(shù)、材料、設(shè)備的持續(xù)改進,

研究新的操縱方法。

基于質(zhì)量操縱的上述工作內(nèi)容，本指南就以下方面加以陳述和建議:

質(zhì)量操縱實驗室總體描述

取樣

試劑及試液的治理

標準品及對比品的治理

實驗室分析儀器的確認

實驗室分析儀器的校準與愛護

分析方法的驗證及確認

穩(wěn)固性實驗研究

超出質(zhì)量標準或超出趨勢的實驗室調(diào)查

原始數(shù)據(jù)的治理

物料及產(chǎn)品的檢驗

微生物檢驗

5.質(zhì)量操縱實驗室總體描述

5.1職責

【背景介紹】

質(zhì)量操縱涵蓋藥品生產(chǎn)、放行、市場質(zhì)量反饋的全過程，負責原輔料、

包材、工藝用水、中間體及成品的質(zhì)量標準和分析方法的建立、取樣和檢

驗，及產(chǎn)品的穩(wěn)固性考察和市場不良反饋樣品的復核工作。質(zhì)量操縱的職

責也可涵蓋產(chǎn)品過程操縱。

質(zhì)量操縱實驗室的具體工作包括但不限于以下內(nèi)容：

確保實驗室安全運行，并符合GMP治理規(guī)范。

按照藥典、申報標準，各種法規(guī)及企業(yè)內(nèi)部要求制定原輔料、包材、

工藝用水、產(chǎn)品過程操縱、中間體及成品的質(zhì)量標準及分析方法。

組織取樣、檢驗、記錄、報告等工作。

關(guān)于檢驗過程中發(fā)覺的專門現(xiàn)象應及時向質(zhì)量保證部及有關(guān)生產(chǎn)負責

人通報，并調(diào)查是否為實驗室緣故。如確認不是或無可查明的實驗室緣故,

應協(xié)助查找其他緣故。

保留足夠的起始物料和產(chǎn)品的樣品（即留樣），以便以后必要時對產(chǎn)品

進行跟蹤檢測。

按照需要制定穩(wěn)固性試驗方案，并確保其具體實施。

確保用有效的體系來確認、愛護、修理和校驗實驗室儀器設(shè)備。

參加與質(zhì)量有關(guān)的客戶審計。

參加與質(zhì)量有關(guān)的投訴調(diào)查。

按照需要參與和支持生產(chǎn)工藝驗證，清潔驗證和環(huán)境監(jiān)測工作。

5.2布局

5.2.1原貝U

實驗室的設(shè)計應確保其適用于預定的用途，并能夠幸免混淆和交叉污

染，應有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)固性考察樣品存放以及記錄

的儲存。

5.2.2要求

質(zhì)量操縱實驗室通常應與生產(chǎn)區(qū)分開，生物檢定、微生物和放射性同

位素的實驗室還應彼此分開，無菌檢查實驗室、微生物限度檢查實驗室、

抗生素效價測定實驗室、陽性菌實驗室也應彼此分開。

實驗室的設(shè)計必須與生產(chǎn)要求相適應。必須有足夠的地點幸免混淆和

交叉污染。同時還應有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)固性考察樣品

的存放及記錄儲存。

必要時應當設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、

電磁波、潮濕等因素的干擾。

處理生物或放射性樣品等專門樣品的實驗室應符合專門要求。

用于微生物檢驗的實驗室應有符合無菌檢查法和微生物限度檢查法要

求的、用于具有開展無菌檢查、微生物限度檢查等檢測活動的、獨立設(shè)置

的潔凈區(qū)或隔離系統(tǒng)，并為上述檢驗配備相應的陽性菌實驗室、培養(yǎng)室、

實驗結(jié)果觀看區(qū)、培養(yǎng)基及實驗用具預備區(qū)、標準菌種儲存區(qū)、污物處理

區(qū)等。

實驗室應當設(shè)有專門的區(qū)域或房間用于清洗玻璃器皿，取樣器具，以

及其它用于樣品測試的物件。

5.3人員

5.3.1組織架構(gòu)

質(zhì)量操縱部負責人必須由具有相應的資格和體會的人員擔任，能夠按

照生產(chǎn)規(guī)模設(shè)置一個或幾個化驗室，例如微生物實驗室、化學實驗室、原

輔料實驗室、包材實驗室等。

532資質(zhì)要求

負責質(zhì)量檢驗的人員應受過適當教育，并經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓I,具有基礎(chǔ)

理論知識和實際操作技能。

質(zhì)量操縱實驗室所有人員的職責應當書面規(guī)定。

5.3.3培訓I

應有經(jīng)質(zhì)量治理負責人審核或批準的有關(guān)培訓的SOP、方案或打算，

培訓記錄應儲存。

應當由有資格的人員進行有打算的培訓，內(nèi)容至少包括職員所從事的

特定操作及和其職能有關(guān)的GMP知識，并應對培訓成效進行評估。

進入潔凈區(qū)域的人員需按規(guī)定進行有關(guān)培訓。

培訓的分類：

新化驗員的培訓：分配到實驗室的新職員（包括轉(zhuǎn)崗人員）應同意崗

前培訓，考核合格后方可進行獨立操作。崗前培訓的內(nèi)容至少涵蓋以下內(nèi)

容：部門統(tǒng)一的GMP治理培訓；指定崗位的崗位職責；指定崗位應知應會

的標準操作規(guī)程、質(zhì)量標準和分析方法的學習等。

在崗化驗員的再培訓I：應定期組織化驗員進行GMP、其他法規(guī)要求，

以及專業(yè)技術(shù)知識、標準操作規(guī)程等的培訓；應組織化驗員對新公布的標

準操作規(guī)程的學習；質(zhì)量操縱部負責人能夠按照工作需要安排化驗員參加

權(quán)威機構(gòu)或儀器供應商組織的專業(yè)知識培訓；如有必要，質(zhì)量操縱部負責

人或其授權(quán)的人員可定期組織進行化驗員知識及技能的考核。

5.4文件系統(tǒng)

5.4.1分類

質(zhì)量操縱實驗室的文件應符合GMP第八章《文件治理》的原則。大體

可分為以下幾類文件：

質(zhì)量標準及分析方法。

取樣操作規(guī)程和記錄。

實驗室樣品的治理規(guī)程。

檢驗記錄、原始數(shù)據(jù)、超標結(jié)果的處理。

檢驗報告或證書。

環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程和記錄。

生產(chǎn)用水的監(jiān)測操作規(guī)程和記錄。

檢驗方法驗證方案及報告。

實驗室分析儀器的使用、校準和愛護的操作規(guī)程及記錄。

實驗室分析儀器的確認方案及報告。

實驗室試劑的治理規(guī)程及配制、使用記錄等。

標準品的治理規(guī)程及標定、使用記錄等。

菌毒種的治理規(guī)程及記錄。

實驗室劇毒物品易制毒的治理規(guī)程及記錄。

5.4.2要求

質(zhì)量操縱部實驗室的所有文件應受控治理，包括起草、修訂、發(fā)放、

存檔、銷毀等。下面對5.4.1中的內(nèi)容逐項描述：

質(zhì)量標準和分析方法應和注冊/申報中的一致或高于注冊/申報標準，能

夠增加注冊/申報標準以外的附加檢驗項目。

應該有關(guān)于原輔料、包裝材料、生產(chǎn)中間過程、中間體及成品的取樣

規(guī)程，應包括經(jīng)授權(quán)的取樣人、取樣方法、所用器具、取樣量、取樣后剩

余部分及樣品的處置和標示，以及為幸免因取樣過程產(chǎn)生的各種風險的預

防措施等。應做好取樣記錄，內(nèi)容至少包括樣品名稱、批號、取樣日期、

取樣量、取樣人等。

應該有樣品的治理規(guī)程，包括樣品的接收、傳遞、儲存和銷毀過程。

檢驗記錄是檢驗人員對其檢驗工作的實時記錄，檢驗的內(nèi)容必須和質(zhì)

量標準/分析方法一致，檢驗記錄應涵蓋檢驗過程的所有信息。所有檢驗記

錄應該受控治理。

全部的原始數(shù)據(jù)和運算必須受控治理，不得隨意轉(zhuǎn)抄，更不能擅自將

受控記錄更換或銷毀。檢驗記錄必須由第二人復核，負責對原始記錄的準

確性、完整性和與規(guī)定標準的符合性進行復核。如因意外情形將某頁原始

記錄污染或損壞，需要更換和轉(zhuǎn)抄原始數(shù)據(jù)時，必須經(jīng)主管人員認可后到

記錄治理員處領(lǐng)取新的空白記錄（新的記錄編號要與原先的加以區(qū)分）進

行更換。所有轉(zhuǎn)抄數(shù)據(jù)必須有另外一人進行復核，轉(zhuǎn)抄人及復核人應在轉(zhuǎn)

抄記錄上簽名、簽日期。原記錄須儲存在該轉(zhuǎn)抄記錄的后面，作為本批記

錄的一部分，不得丟棄或銷毀。

如果以紙質(zhì)記錄為存檔文件，原始數(shù)據(jù)如色譜圖、光譜圖等應打印出

來，簽字并附在批檢驗記錄中。由儀器打印的數(shù)據(jù)（如；水分滴定結(jié)果、

溫濕度記錄等），化驗員應在最終結(jié)果后簽字確認。易褪色打印數(shù)據(jù)，如熱

敏打印數(shù)據(jù)，應及時復印，并將原件和復印件一并儲存。

如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其它可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，

應有所用系統(tǒng)的詳細規(guī)程；記錄的準確性應通過核對。如果使用電子數(shù)據(jù)

處理系統(tǒng)，應建立系統(tǒng)受權(quán)治理，任何更換情形均應有記錄便于追蹤；應

使用密碼或其它方式限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應由他人復

核。用電子方法儲存的批記錄，應采納磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其它

方法進行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在儲存期內(nèi)應便于查閱。

與批記錄相對應的所有操縱記錄必須至少儲存至產(chǎn)品有效期后一年，

確認和驗證、穩(wěn)固性考察的有關(guān)記錄和報告等重要文件不得銷毀。

實驗室偏差和超標結(jié)果應如實記錄，并進行相應的調(diào)查。詳細要求可

見第14章《超出標準的實驗結(jié)果》。

檢驗報告或證書

按照需要對每一批所檢驗產(chǎn)品出具檢驗報告單。

檢驗報告單應當提供所檢驗產(chǎn)品的名稱、批號，必要時包括其規(guī)格和

報告日期。有有效期的產(chǎn)品，能夠在標簽或分析報告單上提供失效期。有

復驗期的產(chǎn)品，能夠在標簽或分析報告單上提供復驗期。

檢驗報告單應當列明按藥典或客戶要求所做的各項測試，包括可同意

的限度和得到的結(jié)果。

檢驗報告單應當由指定的質(zhì)量部門人員簽名、簽日期。如有要求，檢

驗報告還應注明原制造商的名稱、地址和電話。

如果由重新包裝者/重新加工者、代理人、中間人或由其代表出具新的

報告單，這些報告單上應當注明做分析的實驗室的名稱、地址和電話。還

應當附注原制造商的名稱和地址，以及原制造商的報告單的復印件。

有潔凈廠房或（和）實驗室的工廠應該有環(huán)境監(jiān)控的規(guī)程，包括取樣

方式、取樣頻率、取樣點、戒備限、行動限及專門結(jié)果的調(diào)查及處理等內(nèi)

容。環(huán)境監(jiān)控記錄至少包括取樣點、取樣日期、取樣方式、取樣人、結(jié)果

等內(nèi)容，并應定期做趨勢分析。

工廠的生產(chǎn)用水應在制定規(guī)程的基礎(chǔ)上定期監(jiān)測，，包括生產(chǎn)用水的種

類、取樣點、取樣方法、取樣頻率、檢驗項目、接收標準及專門結(jié)果的調(diào)

查及處理等內(nèi)容。生產(chǎn)用水的檢驗記錄至少包括取樣日期、取樣點、檢驗

日期、檢驗項目等內(nèi)容，每次檢驗都應有檢驗報告單。應定期對其關(guān)鍵項

目進行趨勢分析。

分析方法驗證方案和報告應該包括驗證目的、適用范疇、職責、驗證

項目及標準、方法描述、驗證結(jié)論等。具體要求參見第？？章《分析方法

驗證》

應該有實驗室儀器的使用、校準及愛護的規(guī)程及記錄。使用規(guī)程應包

括儀器的開關(guān)機、具體操作步驟、使用注意事項等；校準規(guī)程應包括校準

周期、校準內(nèi)容、校準項目及標準，還應規(guī)定校準失敗后應采取的措施等

等；儀器的愛護規(guī)程應包括愛護項目、愛護周期等內(nèi)容。儀器的使用、校

準及愛護都應如實記錄。

實驗室儀器的驗證包括設(shè)計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（O

Q）、性能確認（PQ）等內(nèi)容。具體要求參見第10章《實驗室分析儀器的

驗證》。所有驗證文件應長期儲存。

實驗室應有試劑的治理規(guī)程，包括試劑的領(lǐng)用、登記、儲存、使用等

規(guī)定。實驗室配制的試劑應有配制記錄。

實驗室應有標準品的治理規(guī)程，包括法定標準品和工作標準品的治理。

來源于CP、EP或USP/NF的標準品不需要進一步標定，對使用前有預處理

要求的標準品（如：干燥處理），應按照標簽或證書的要求進行。非官方來

源的標準品應當通過合理的工作獲得最高的純度，應當全面測定確保其鑒

不、效力、質(zhì)量、純度、和效價。標準品的治理應涵蓋標準品的使用、內(nèi)

部標準品的標定、標準品的儲存等內(nèi)容。工作標準品應該用法定標準品進

行標定，并做好記錄。所有有關(guān)標準品都應建立使用記錄。

實驗室如果使用菌毒種，應該有相應的規(guī)程規(guī)定菌毒種的領(lǐng)用、登記、

儲存、使用及銷毀等，并應有詳細的記錄。

實驗室用到的易制毒品/劇毒物品如種化物、可溶性鋼鹽等應有相應的

治理規(guī)程，必須嚴格按照易制毒品/劇毒物品的治理規(guī)定執(zhí)行，并建立試劑

配制記錄、使用記錄和銷毀記錄等

6取樣

本章中涉及以下咨詢題：

>什么地點需要取什么樣品？

>關(guān)于取樣人員、取樣間和取樣設(shè)備有什么需求？

>取樣的流程，以及在制定取樣流程時需要考慮哪些方面？

>取樣文件有哪些要求？

【法規(guī)要求】

2010版GMP正文：

第二百二十九條取樣

應有取樣的操作規(guī)程，包括：經(jīng)授權(quán)的取樣人、取樣方法、取樣用設(shè)

備、取樣量、取樣后剩余部分及樣品的處置和標識，以及為幸免因取樣過

程產(chǎn)生的各種風險的預防措施等。

1.質(zhì)量治理部門的人員有權(quán)進入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進行取樣及調(diào)查。

2.應按照經(jīng)批準的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應詳細闡述：

(1)取樣方法；

(2)所用器具；

(3)樣品量；

(4)分樣的方法；

(5)存放樣品容器的類型和狀態(tài)；

(6)樣品容器的標識；

(7)取樣注意事項，專門是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程

中污染和交叉污染的注意事項；

(8)貯存條件；

(9)取樣器具的清潔方法和貯存要求。

3.取樣方法應科學、合理，以保證樣品的代表性。

4.留樣應能代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其它樣品來監(jiān)控生

產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)(如生產(chǎn)的開始和終止)。

5.樣品的容器應貼有唯獨性的標簽標明內(nèi)容物，注明樣品名稱、批號、

取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人。

6.樣品應按規(guī)定的貯存條件儲存，成品的樣品應按照注冊批準的成品貯

存條件儲存。

第二百三十二條留樣

1.企業(yè)按規(guī)定儲存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留

樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)固性考察的樣品不屬于留樣。

2.應按照經(jīng)批準的操作規(guī)程對留樣進行治理。

3.留樣應能代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品。

4.成品的留樣

（1）每批藥品均應有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進行包裝，則每次

包裝應至少保留一件最小市售包裝的成品。

（2）留樣的包裝形式應與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如不

采納市售包裝形式的，可采納模擬包裝。

（3）每批藥品的留樣數(shù)量一樣應至少能確保按照注冊批準的質(zhì)量標準

完成二次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）。

（4）如果不阻礙留樣的包裝完整性，儲存期間內(nèi)應至少每年對留樣進

行一次目檢觀看，如有專門，應進行完全調(diào)查并采取相應的處理措施。

（5）留樣觀看應有記錄。

（6）留樣應按注冊批準的貯存條件至少儲存到藥品有效期后一年。

（7）如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應將留樣轉(zhuǎn)交授權(quán)單位儲存，并

告知當?shù)厮幤繁O(jiān)督治理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。

5.物料的留樣

（1）制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直截了當接觸的包裝材料均應有

留樣，與藥品直截了當接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可

不必單獨留樣。

（2）物料的留樣量應至少滿足鑒不要求。

（3）除穩(wěn)固性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)

過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直截了當接觸的包裝材料

的留樣應至少儲存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期短，則留樣時刻

可相應縮短。

物料的留樣應按規(guī)定的條件貯存，必要時還應適當?shù)陌b密封。

【背景介紹】

6.1定義

為確定藥品或物料的質(zhì)量是否符合預先制定的質(zhì)量標準，需要按照制

定的取樣方案對藥品或物料進行取樣，取樣方案中應明確取樣的方法、所

用的取樣器具，確定取樣點、取樣頻率以及樣品的數(shù)量和每個樣品的重量,

盛裝樣品用的容器等。取樣是整個質(zhì)量操縱過程中專門重要的一個環(huán)結(jié)，

關(guān)于從一批產(chǎn)品中取出的樣品，盡管數(shù)量專門小，然而對該批整批產(chǎn)品的

質(zhì)量來講卻是具有代表性的。因此有必要專門認確實制定取樣打算、執(zhí)行

取樣程序。

6.2應用范疇

原材料（包括輔料、活性成分和包裝材料）

中間產(chǎn)品

中間過程操縱的取樣

成品（包括留樣的取樣）

【技術(shù)要求】

6.3要求

6.3.1人員

選擇取樣人員時應該考慮以下幾方面：

良好的視力和對顏色辨論、識不的能力

能夠按照觀看到的現(xiàn)象做出可靠的質(zhì)量判定和評估（例如檢查要取樣

物料的包裝狀況）

有傳染性疾病和在軀體暴露部分有傷口的人員不應該被安排進行取樣

操作

取樣人員還要對物料安全知識、職業(yè)衛(wèi)生要求有一定了解

取樣人員應該同意相應的培訓使其熟悉取樣方案和取樣流程，他們必

須把握取樣技術(shù)和取樣工具的使用，必須意識到在取樣過程中樣品被污染

的風險并采取相應的安全防范措施，同時應該在專業(yè)技術(shù)和個人領(lǐng)域得到

連續(xù)的培訓。

取樣人員的培訓應該涵蓋以下方面：

取樣方案的制定（取樣指南）

取樣程序，包括樣品的采集方案

取樣技能以及取樣器具的使用（取樣工具和樣品容器）

取樣時應采取的安全措施（包括預防物料污染和人員安全防護）

樣品外觀檢驗的重要性（樣品觀看的第一眼原則）

對專門現(xiàn)象的記錄（例如包裝被污染或破舊）

取樣器具和取樣間的清潔

6.3.2取樣器具

應該按照要取的樣品選擇合適的取樣器具。取樣器具應該具有光滑表

面，易于清潔和滅菌。取樣器具使用完后應該趕忙清潔，必須在清潔、干

燥的狀態(tài)下儲存，再次使用前應進行消毒，用于微生物檢驗樣品或無菌產(chǎn)

品取樣時必須先滅菌。破舊的取樣器具必須有明確標識并趕忙停止使用。

一樣用來取原輔料的取樣器具有浸取式吸管、分層取樣器、吸管、塑料勺、

標簽和密封條等，生產(chǎn)單位應該盡可能從有資質(zhì)的供應商處購買此類取樣

器具。

633樣品容器

取樣用樣品容器一樣需滿足以下要求：

易于裝入樣品

易于倒出樣品

容器表面不吸附樣品

易于密封和儲備

重量輕、便于攜帶

如需要應該能夠避光

6.3.4取樣間

取樣間不能使用易產(chǎn)生顆粒物的材質(zhì)，應易于被有效清潔和消毒。取

樣間室內(nèi)表面（天花板、墻面和地板）應盡可能的保持光滑無痕。取樣間

一樣應在專門房間或?qū)ｉT設(shè)計的房間（包括生產(chǎn)區(qū)間里的取樣間），取樣間

的潔凈級不應等同生產(chǎn)區(qū)域，如需要應該有防爆功能，取樣間應裝備有良

好的燈光、滿足取樣時對溫濕度的要求和充分的通風設(shè)施（例如裝備抽氣

單元、高效濾膜和層流單元）。只有通過授權(quán)的人才有權(quán)限進入取樣間，同

時必須預備相應的規(guī)程以規(guī)定取樣間的清潔程序和清潔頻次，以及取樣間

環(huán)境的監(jiān)測。

【實施指導】

6.4流程實施

6.4.1取樣方案

取樣方案是按照物料或藥品中要取的樣品數(shù)量（一個或多個樣品）而

預先制定的取樣程序。其中包括取混合樣品，例如從n+1個包裝中取樣混

合進行微生物或理化分析；同時亦包括基于取樣量和應取樣包裝數(shù)確定的

各初始樣品，例如從不同包裝中取樣的單一樣用于鑒不實驗；還應該包括

留樣的取樣。樣品必須是從整批物料中取出的具有代表性部分（隨機樣品）。

一樣來講，取樣方案應該清晰定義以下內(nèi)容：

取樣的方法

取樣的器具

樣品量（一樣為2-3倍的全檢量）以及需要取的樣品數(shù)量

是否有專門取樣要求，例如分包樣品

樣品容器

取樣完成后被取樣包裝上的標簽

幸免交叉污染應該采取的措施，專門是對無菌產(chǎn)品

對人體毒害的防護措施

樣品的貯存條件

清潔程序以及取樣設(shè)備的儲存方式

需要取的樣品數(shù)量應該按照有關(guān)標準，例如國標GB/T2828和ISO285

8等，基于統(tǒng)計學原理進行運算確定以確保樣品有代表性。中間過程操縱的

樣品應該至少從工藝流程的開始、中間和終止過程進行取樣。

6.4.2取樣

取樣方法必須明確講明，其中信息應該包含樣品數(shù)量（一個或多個）

及每個樣品的取樣量、樣品取樣位置（例如底部、下面、里面、不處、上

面、中間或者是周邊）。如果要取多個樣品，應該在取樣方法里講明樣品是

否應該混合。一樣用于物料的逐桶鑒不實驗的樣品不承諾被混合。

中間過程操縱樣品的采集一樣由中間操縱實驗室的人員執(zhí)行，生產(chǎn)單

位應制定相應工藝的關(guān)健操縱點和取樣檢測頻率。

6.4.3標識

取回的樣品必須要有明確標識，標簽上至少應該包括以下信息：

樣品名稱

樣品批號

取樣日期

樣品來源（應具體到包裝容器號）

樣品儲存條件

如需要，應標明取樣時刻和樣品測試承諾時刻

取樣人

取完樣之后，被取樣的包裝容器應該貼上取樣標簽，同時密封以使貯

存時期內(nèi)容物產(chǎn)品質(zhì)量受損的風險降至最小。

6.4.4取樣記錄

取樣過程應該被記錄在取樣報告或取樣記錄中。取樣記錄上應該包含

取樣打算中的所有內(nèi)容，如樣品名稱、批號、取樣日期、取樣量及樣品來

源（即樣品取自哪個包裝）、取樣工具以及取樣人等信息應該清晰的記錄在

取樣記錄中，必要的時候還應在取樣記錄上注明取樣時的溫度、濕度以樣

品暴露時刻等信息。

645取樣的專門處理

取樣時，取樣人員需要對產(chǎn)品（物料）外包裝和物料外觀進行現(xiàn)場檢

查，需要檢查核對標簽，如品名、生產(chǎn)日期和失效日期等信息。如果發(fā)覺

不符合的現(xiàn)象，取樣人員應趕忙停止取樣，將觀看到的不符合現(xiàn)象記錄在

取樣記錄中，并通知公司質(zhì)量治理有關(guān)部門進行調(diào)查處理，調(diào)查可與采購

人員和供應商/生產(chǎn)商一起進行。

6.4.6留樣

A.原則

用于留樣的樣品要能代表整批物料或產(chǎn)品的質(zhì)量，也能夠抽取其它樣

品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始和終止環(huán)節(jié)）。成品留樣

應該是最終市售包裝形式，原料藥的留樣如不采納市售包裝形式的，可采

納模擬包裝。用于藥品生產(chǎn)的活性成份、輔料和包裝材料均需要留樣。

B滋量

一樣來講，成品留樣量應至少為全檢樣品量的兩倍。關(guān)于活性成份、

輔料和包裝材料的留樣量，應至少足夠進行鑒不檢驗。

C.儲存條件

成品留樣應該按照批準的儲存條件進行儲存，至少儲存至效期后1年。

原始物料應按照生產(chǎn)商/供應商要求的條件儲存，如果穩(wěn)固性許可的話應儲

存到物料最后使用日期后2年。生產(chǎn)過程中用到的溶劑、氣體和制藥用水

不需要留樣。

D.使用

留樣的使用能夠分為主動使用和被動利用兩種類型，主動使用是指公

司內(nèi)部主動對留樣進行質(zhì)量追溯。被動使用是指有客戶或政府監(jiān)查機構(gòu)投

訴或其它非預期事件發(fā)生，用于質(zhì)量調(diào)查時對物料或產(chǎn)品的質(zhì)量確認。留

樣使用之前必須得到所在公司授權(quán)部門的批準。

E.文件

留樣應有相應的留樣記錄，記錄留樣的名稱、批號、數(shù)量，取樣日期,

產(chǎn)品（物料）失效日期、儲存條件、儲存期限以及留樣治理人員的簽名等

信息。

關(guān)于成品留樣，應至少每年一次對留樣外觀進行檢查并留下檢查記錄,

一樣應每年至少對同一產(chǎn)品的3批留樣進行外觀檢查。外觀檢查不應損壞

留樣包裝。在效期內(nèi)顯現(xiàn)外觀專門時（例如外包裝變形、褪色、字跡不清

淅或掉字等），公司質(zhì)量治理部門應對專門現(xiàn)象進行全面完全調(diào)查并采取相

應糾正和/或預防措施。

【實例分析】

某藥廠的取樣打算示例

該藥廠將供應商按照其歷史供貨狀況將供應商分成批準級(Approval)、

授權(quán)級(Qualified)和認證級(Certified)三個不同等級。接收物料時，關(guān)于來自

不同等級供應商的物料需要進行不同程度的取樣和檢驗。以下是該藥廠一

份針對批準級供應商提供的固體原料藥A的取樣方案，該原料要求儲存于

2-8℃的環(huán)境中：

取樣量和取樣數(shù)量的確定

基于統(tǒng)計學原理對來貨進行取樣，每一個包裝都需要分不取樣2g,并

按照現(xiàn)行操縱方法進行鑒不實驗；從冊+1個包裝中取樣混合進行微生物限

度實驗，總?cè)恿?0g,每個取樣包裝取平均量；從個包裝中取樣混合進行

理化全檢實驗，總?cè)恿?0g,每個取樣包裝取平均量；從任意一個包裝中

取樣50g作為留樣。

取樣工具

不銹鋼勺、不銹鋼插入式取樣槍，其中用于微生物取樣的不銹鋼勺須

先滅菌同時在滅菌后一周內(nèi)使用。

盛裝樣品用的容器

2#自封袋用于裝鑒不樣品，5#自封袋用于裝理化樣品，通過滅菌的玻

璃瓶用于裝微生物樣品，適當體積的棕色玻璃瓶用于裝留樣。

取樣程序

取樣之前，按照現(xiàn)行SOP預備樣品標簽，標簽信息包含樣品名稱、樣

品類不、數(shù)量、批號、取樣日期、取樣人等。按照現(xiàn)行SOP對取樣工具進

行消毒并做好消毒記錄。

取樣過程嚴格按照現(xiàn)行SOP執(zhí)行，佩戴口罩、手套、套袖等防護設(shè)施,

每一件取樣工具只能用于從一個包裝中取樣。樣品取回后應儲存于2-8C冷

藏冰箱。留樣交由留樣治理員登記接收并盡快轉(zhuǎn)移至冷藏庫中儲存。

從上述示例能夠得到整個取樣操作所需要的全部信息，任何一個合格

的取樣操作員都能夠按照描述取回樣品。這正是一個完善的取樣打算所應

該達到的目的。

【要點備忘】

任何時候都必須清晰明白得以上提到的各個方面，沒有代表性的樣品,

其分析結(jié)果并不能得出整批產(chǎn)品質(zhì)量的準確結(jié)論。取樣錯誤會讓質(zhì)量操縱

程序的余下所有時期處于令人懷疑的狀態(tài)。在實際工作中，要確定分析結(jié)

果不符合質(zhì)量標準的全然緣故是由于取樣錯誤造成的是專門費時和費事

的。因此，有代表性的樣品將是實驗室能否提供準確可靠的實驗結(jié)果的最

重要前提。為了獲得有代表性的樣品，實驗室應該重點關(guān)注以下方面：

建立取樣操作規(guī)程

明確和完善取樣打算

嚴格執(zhí)行取樣打算

建立取樣員的培訓制度，既有新職員的取樣技能培訓，還應有連續(xù)性

的取樣技能和有關(guān)法規(guī)的培訓打算。

7試劑及試液的治理

本章中涉及以下咨詢題：

>試劑與標準品和對比品有什么區(qū)不？

>試劑應該如何標識？

>試劑的用途和穩(wěn)固性如何規(guī)定？

>針對試劑的文件有哪些要求？

【法規(guī)要求】

2010版GMP正文：

第二百三十三條試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌

L試劑和培養(yǎng)基應從可靠的供應商處采購，必要時應對供應商進行評

估。

2.應有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時，應在試劑、試液、培

養(yǎng)基的容器上標注接收日期。

3.應按照有關(guān)規(guī)定或使用講明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。

專門情形下，在接收和使用前，還應對試劑進行鑒不或其它檢驗。

4.試液和已配制的培養(yǎng)基應標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，

并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)固的試劑、試液和培養(yǎng)基應標注有效期

及專門貯存條件。標準液，滴定液還應標注最后一次標化的日期和校正因

子，并有標化記錄。

【背景介紹】

7.1定義和應用范疇

試藥或試劑是實驗室對物料或產(chǎn)品進行質(zhì)量操縱的重要組成部分。正

是考慮到試劑在質(zhì)量操縱程序中的重要性，要求在試劑預備、配制和文件

記錄方面應視同標準品或?qū)Ρ绕愤M行治理。歐盟GMP實施指南明確要求，

不管試劑將用于定量分析依舊定性分析，都應該確保試劑質(zhì)量并按批準的

方法配制試液。?；瘜W試劑用于質(zhì)量操縱的各個分析時期，按照使用領(lǐng)域不

同，能夠選擇不同級不的試劑。本章要緊討論化學類試劑和試液，培養(yǎng)基

的治理將在第17章中詳細論述。

【技術(shù)要求】

7.2要求

7.2.1采購接收和標識

實驗室在接收試劑、試藥時，應在每個試劑瓶或包裝箱上貼上標簽，

標簽上應注明接收日期和試劑的失效日期。如果試劑生產(chǎn)廠家給出有效期

的能夠采納廠家的效期，廠家沒有明確給出有效期的，使用單位應規(guī)定使

用效期。實驗室配制的試劑，標簽上還應標明試劑名稱、貯存條件以及試

劑配制人和配制日期，若是滴定液還需要標明濃度、校正因子以及標定條

件。

試劑的第一次開瓶使用者，應將試劑的開瓶日期同時標注于試劑標簽

上并簽名。

試劑標簽上的試劑名稱能夠使用規(guī)定的編碼代替，然而必須確保編碼

是唯獨的，防止引起試劑與試劑之間或者同種試劑不同批次的混淆。

關(guān)于劇毒或易制毒試劑的采購和治理應符合國家有關(guān)法規(guī)的要求，應

該在申請采購之前向有關(guān)部門提出申請，接收時應有專門的可控區(qū)域進行

儲存。

7.2.2儲存和使用

如果試劑瓶上有明確的儲存條件要求，必須遵照執(zhí)行。否則，試劑應

儲存在密閉容器中，幸免陽光直射并置于干燥、溫度可控的環(huán)境中，且試

劑庫溫度應有記錄。

原則上，試劑均用于特定的實驗目的，如果不能采購到，試劑的配制

過程應盡可能詳細的描述作為試劑配制指南。

劇毒或易制毒試劑的儲存應有專人進行治理，使用應有記錄，進行物

料數(shù)量平穩(wěn)治理，確保劇毒或易制毒試劑被用于預定用途。

使用試劑時，其名稱或代號、生產(chǎn)商的名稱、生產(chǎn)日期和有效期都應

包括在質(zhì)量操縱測試過程的記錄中，以保證其可追溯性。

723試劑使用效期的治理

實驗室用到的所有試藥和試劑，都應該有合理的有效期。試劑的有效

期應該是基于歷史數(shù)據(jù)的總結(jié)或者是穩(wěn)固性研究的結(jié)果，并通過質(zhì)量治理

部門的批準。關(guān)于采購的試藥和試劑，應該遵守生產(chǎn)廠家規(guī)定的有效期。

關(guān)于生產(chǎn)廠家沒有規(guī)定有效期的試劑，使用單位能夠按照合理的科學依據(jù)

規(guī)定試劑的有效期，一樣來講試藥自開瓶之日起最長舉薦有效期不應超過5

年。

7.2.4報廢

實驗室應該制定相應的試劑報廢處理流程，按照不同的試藥、試劑特

性和相應的法規(guī)要求制定相應的報廢流程。

7.2.5文件治理

試劑治理的文件一方面應涵蓋試劑的接收與配制，另一方面也應涵蓋

試劑在實驗室的使用。

試劑的配制程序必須精確描述，最好是使用同公司實驗指南一致的格

式。配制程序中應規(guī)定使用試劑的質(zhì)量等級。試劑配制記錄應包含配制日

期以及所用試劑的生產(chǎn)廠家、批號等信息。關(guān)于實驗室配制滴定液，使用

單位應該有相應的程序規(guī)定其配制和標定，并明確標定與復標的同意標準。

8標準品/對比品

本章中涉及以下咨詢題：

>標準品/對比品的類型有哪些？

>標準品/對比品的定義？

>什么緣故要用標準品/對比品？

>標準品/對比品的處理？

【法規(guī)要求】

2010版GMP正文：

第二百三十四條標準品或?qū)Ρ绕?/p>

1.標準品或?qū)Ρ绕窇匆?guī)定貯存和使用。

2.標準品或?qū)Ρ绕窇羞m當?shù)臉俗R，內(nèi)容至少包括名稱、批號、制備日

期、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件。

3.企業(yè)自制工作標準品或?qū)Ρ绕返?，應建立工作標準品或?qū)Ρ绕返馁|(zhì)量

標準以及制備、鑒不、檢驗、批準和貯存的操作規(guī)程，每批工作標準品或

對比品應用法定標準品或?qū)Ρ绕愤M行標化，并確定有效期，還應通過定期

標化證明工作標準品或?qū)Ρ绕返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)固。標化應

有相應的記錄。

【背景介紹】

8.1定義

標準品是通過專門合成工藝單獨合成或者是用正常流程生產(chǎn)的通過額

外的提純工藝得到的物質(zhì)。標準品在用作標準品/對比品之前須經(jīng)檢定確認

其質(zhì)量和最高可能達到的純度。

國家藥品標準品、對比品是指國家藥品標準中用于鑒不、檢查、含量

測定、雜質(zhì)和有關(guān)物質(zhì)檢查等的標準物質(zhì)。

企業(yè)能夠選擇相應的物質(zhì)，對比國家標準品進行標定，標定后的物質(zhì)

能夠在企業(yè)內(nèi)部用作標準品，是為企業(yè)自制工作標準品。

8.2分類

標準品按照純度能夠分為以幾類：

基準標準品純度達到原子重量級標準的物質(zhì)。

一級標準品市售的純度達到99.98%的標準品。

工作標準品市售的純度達到99.95的物質(zhì)。

二級標準品用一級標準品標定的、純度較一級標準品稍低的物質(zhì)。

8.3應用范疇

標準品、對比品應用于藥品鑒不、檢查、含量測定、雜質(zhì)和有關(guān)物質(zhì)

等藥品檢驗的各方面。

【技術(shù)要求】

8.4要求

企業(yè)應建立對標準品、對比品的治理規(guī)程，明確對其的治理和使用。

8.4.1接收

質(zhì)量操縱部門應安排有專人負責接收和治理標準品并嫌立標準品接收

記錄。接收標準品時關(guān)于有儲存溫度要求的標準品應該趕忙放到符合溫度

要求的環(huán)境中。標準品負責人在接收時應該檢查標準品名稱、批號、數(shù)量、

有效期等信息并將其記錄在標準品接收記錄中。第一位開瓶者應該在標簽

上注明首次開瓶日期，并簽名簽日期。

8.4.2標識

購自官方或有資質(zhì)廠家的標準品、對比品一樣都會有明確的標識。

企業(yè)自制的標準品、對比品應該有明確的標識，標簽中應該至少包含

標準品的名稱、批號、純度、有效期或復檢期、數(shù)量和貯存條件等，如有

必要，還應包括處理指南、安全指南等信息。

企業(yè)自制的標準溶液也應該有明確的標識，標簽中應該包含標準溶液

名稱、配制人、配制日期和溶液有效期。為了便于標準溶液使用的追蹤，

標準品溶液標簽中還能夠定義標準品液的編號，編號的形式能夠按照情形

由使用單位自行定義，實驗記錄中應能體現(xiàn)標準品溶液的編號。

關(guān)于企業(yè)自制的工作標準品，還應在標簽中明確標定日期，標定人及

標定濃度。

8.4.3標準溶液的穩(wěn)固性研究

藥典或者其它標準品、對比品的提供機構(gòu)一樣可不能明確規(guī)定標準品

的有效期，專門是對開封的標準品或配制的標準溶液使用期限，原則上來

講，不舉薦重復使用標準溶液，如果需要重復使用同一份標準溶液，使用

單位應對其穩(wěn)固性和使用效期進行研究。在進行標準品溶液的穩(wěn)固性研究

之前，應起草該標準品溶液穩(wěn)固性研究草案，并獲得公司質(zhì)量治理部門的

批準。穩(wěn)固性研究草案里應明確標準品溶液的配制程序、儲存條件、穩(wěn)固

性研究方案、穩(wěn)固性結(jié)果的記錄和判定程序。關(guān)于標準品的有效性的判定,

能夠按照不同時刻點的標準品檢查結(jié)果，例如HPLC的峰面積、UV的吸取

值或者TLC展開圖中斑點大小和顏色深淺等。穩(wěn)固性研究終止后，需要對

實驗結(jié)果進行總結(jié)、分析，按照評估給出溶液的內(nèi)部舉薦效期，同時征求

質(zhì)量治理部門的意見并獲得其批準。批準后的標準品溶液效期可用于實驗

室內(nèi)部對標準品溶液的使用。

8.4.4標準品、對比品的使用、處置和貯存

使用單位應該有SOP對標準品、對比品的儲存、處置和分發(fā)等流程進

行規(guī)定。SOP中應該規(guī)定有正確的處置方式、文件的處理，關(guān)于不在室溫

貯存的標準品還應規(guī)定從儲存區(qū)域取出后復原至室溫的時刻。

SOP還需要規(guī)定標準品的使用注意事項，例如是否需要在稱量使用前

干燥、是否需要重新測定標準品、對比品的LOD或者有其它應規(guī)定的流程,

最后還應規(guī)定用于運算的數(shù)值。

應按照標準品、對比品的特性決定其儲存條件。有些可能需要冷凍儲

存，有些能夠是冷藏儲存，還有一些性質(zhì)比較穩(wěn)固，只需要儲存于常溫環(huán)

境中即可。從標準品穩(wěn)固性角度來講，對標準品、對比品最好的儲存方法

是將其分裝成合適的小包裝單獨標識進行儲存。

8.4.5文件治理

標準品、對比品的治理的文件應包括標準品的接收、標識，標準品和

標準品溶液的儲存和使用，以及過期標準品和標準品溶液的處置。

9實驗室分析儀器的確認

本章中涉及以下咨詢題：

>哪些分析儀器需要確認

>如何進行分析儀器的確認

>分析儀器的確認文件如何編寫

【法規(guī)要求】

2010版GMP正文：

第七章確認與驗證

第一百四十六條：企業(yè)應確定需要進行的確認或驗證，以證明有關(guān)操

作的關(guān)鍵要素能得到有效操縱。確認或驗證的范疇和程度應通過風險評估

來確定。

第一百四十七條：企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應通過確認或

驗證，應采納通過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作

和檢驗，并保持連續(xù)的驗證狀態(tài)。

第一百五十二條：確認和驗證不應視為一次性的行為，首次確認和驗

證后應按照產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析情形進行再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)

程應定期進行再驗證，確保其能夠達到預期成效。

第一百五十四條：企業(yè)在驗證主打算或其他有關(guān)文件中作出相應規(guī)定,

確保廠房、設(shè)施設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等保持

連續(xù)的驗證狀態(tài)。

第一百五十五條：應按照驗證對象制定驗證方案，通過審核、批準。

并通過審核、批準。驗證方案應明確實施驗證的職責。

第一百五十六條：驗證應按照預先確定和批準的方案實施；驗證工作

完成后，應寫出驗證報告，并經(jīng)審核、批準。驗證結(jié)果和結(jié)論（包括評判

和建議）應有記錄并存檔。

與國外法的比較

新版中國GMP中第七章“確認與驗證”對企業(yè)確認和驗證工作進行了

較詳細的描述，這些與歐美法規(guī)中的要求差不多一致。

下表中列出了美國和歐盟指南中涉及實驗室分析儀器和實驗設(shè)備確認

的有關(guān)指南

機構(gòu)或組織文件名稱

GuidetoInspectionofPharmaceuticalQualityControlLabs

美國食品藥品監(jiān)督治理藥物質(zhì)控實驗室檢查指南

局(FDA)GuidetoInspectionofMicrobiologicalPharmaceuticalQualityControlLabs

微生物藥物質(zhì)控實驗室檢查指南

WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceutica1PreparationsReport40

世界衛(wèi)生組織(WHO)

WHO藥品生產(chǎn)專家委員會報告40

ECGMPAnnexllComputerizedSysterns

歐盟GMP附錄11運算機化系統(tǒng)

歐洲藥品治理局(EMEA)

Annex15totheEUGuidetoGoodManufacturingPractice,QuaiificationandValidation

歐盟GMP指南附錄15,確認和驗證

PI023-2

藥品檢查合作組織

AideMemoireonInspectionofQualityContro1Laboratories

(PIC/S)

QC實驗室檢查備忘錄

Chapter1058

美國藥典(USP)AnalyticallnstrumentQualification

分析儀器的驗證

【背景介紹】

近年來，自動化程度高，構(gòu)造復雜的分析儀器的應用日益增加，分析

儀器確認在實驗室治理系統(tǒng)越來越重要。盡管過去也進行儀器、設(shè)備的測

試和檢定，來確保儀器的準確，但隨著全面確認體系的進展建立，國際上

關(guān)于生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)施的確認指南和要求也逐步被應用于分析儀器的確認。

適用的分析儀器是獲得準確可靠實驗數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)。分析儀器的確認是

證明儀器的安裝，運行和性能滿足使用要求，并建立有關(guān)校驗和愛護程序

的過程，通常包括設(shè)計確認，安裝確認，運行確認和性能確認。

9.1應用范疇

分析儀器的確認適用于質(zhì)量操縱實驗室(QC)和中間過程操縱實驗室

(IPC)的實驗設(shè)備和分析儀器。

現(xiàn)代制藥工業(yè)的實驗室有專門多種類的儀器設(shè)備，包括從簡單的熔點

儀到程序化高的高效液相色譜儀，近紅外分析儀等。復雜程度不同的儀器

所需要的確認級不和范疇也不一樣。用戶能夠按照儀器的復雜程度和使用

需要，將儀器分為不同的類不，確定不同的確認級不。目前國內(nèi)還沒有實

驗室儀器設(shè)備分類的標準，參考美國藥典第1058章〉分析儀器的確認＜,按

照所需的確認級不，能夠分為以下3類：

A類，不具備測量功能，或者通常只需要校準，供應商的技術(shù)標準能

夠作為用戶需求。

例如：磁力攪拌器，離心機，搖床。

B類：此類儀器具有測量功能，同時儀器操縱的控物理參數(shù)（如溫度,

壓力或流速等）需要校準，用戶需求一樣與供應商的功能標準和操作限度

相同。例如：熔點儀，分析天平，PH計，折射儀，滴定儀，干燥箱等。

此類儀器或設(shè)備通常需要進行安裝確認和運行確認，并制定有關(guān)操作和校

驗S0P。

c類：此類儀器通常包括儀器硬件和其操縱系統(tǒng)（固件或軟件），用戶

需要對儀器的功能要求，操作參數(shù)要求，系統(tǒng)配置要求等詳細描述。例如:

溶出儀，紫外分光光度計，高效液相色譜儀，氣相色譜儀，恒溫恒濕箱，

近紅外分析儀，紅外光譜儀，等等。此類儀器和設(shè)備需要安裝確認，運行

確認和專門的性能確認，并制定有關(guān)操作、校驗和愛護SOP。

需要指出的是儀器類不的劃分及其適應的確認程度應由實驗室按照儀

器的使用需求確定，能夠?qū)⒎诸惖脑瓌t在儀器確認的SOP中描述。按照

儀器的使用不同，不同實驗室的儀器分類也可能不同。

9.2確認實施

9.2.1驗證總打算

分析儀器確認和驗證與其他確認活動一樣，應按照公司確認或驗證總

打算進行治理和實施。確認或驗證總打算全面介紹了公司確認的方針策略,

組織實施，以及確認活動的范疇包括廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)

工藝、操作規(guī)程，分析方法，運算機系統(tǒng)等；再確認、變更操縱的要求，

打算和時刻安排也是確認或驗證總打算的重要內(nèi)容。按照不同公司確認治

理的要求，分析儀器確認能夠作為公司確認或驗證總打算的一部分，也能

夠制定單獨的確認或驗證總打算。確認總打算的制定可參見公用系統(tǒng)指南

確認和驗證章節(jié)。

9.2.2確認方案

在確認實施前，應由確認負責人編寫方案。確認方案要對確認各個時

期（設(shè)計確認，安裝確認，運行確認和性能確認）的要求進行規(guī)定，關(guān)于

比較復雜的儀器設(shè)備，每個時期能夠預備單獨的確認方案；關(guān)于相對簡單

的儀器，所有時期能夠包含在同一個方案中。

在確認方案中，應對儀器的使用目的，要緊功能，關(guān)鍵構(gòu)造進行描述,

詳細定義需要確認的項目、測試程序和同意標準，通常確認方案要包括以

下內(nèi)容

確認目的

確認過程的職責

儀器介紹，包括儀器的生產(chǎn)商，型號，序列號，操作系統(tǒng)，關(guān)鍵構(gòu)造

和要緊功能的描述

設(shè)計確認的程序和同意標準

安裝確認的程序和同意標準

運行確認的程序和同意標準

性能確認的程序和同意標準

儀器的校準要求

確認過程中的培訓，包括使用，校準和愛護的培訓

有關(guān)SOP的制定，包括儀器操作，校準和愛護標準操作規(guī)程

確認過程中偏差的處理

確認報告的編寫

如果確認方案是由儀器供應商提供，在確認實施前，確認方案應由確

認負責人和質(zhì)量部門審核批準，以確認符合本公司確認的要求才能使用。

如不符合，應和供應商進行溝通并修改或增加確認項目或要求。

9.2.3確認實施

確認活動要按照已批準的確認方案實施，所有確認活動應進行實時記

錄。實施過程中如果顯現(xiàn)偏差，應對其進行及時調(diào)查和評估。

A.設(shè)計確認DQ(DesignQualification)

設(shè)計確認是按照用戶需求標準(URS)的要求檢查儀器的設(shè)計規(guī)格，

包括儀器的功能，配置，操作參數(shù)的范疇是否滿足使用要求，以及對儀器

供應商提供確認，愛護，培訓資質(zhì)能力的確認。設(shè)計確認通常在儀器采購

前進行。

設(shè)計確認要緊有以下活動和文件：

檢查儀器的設(shè)計，包括儀器的要緊配置，功能原理，參數(shù)范疇，操作

系統(tǒng)，安裝、使用環(huán)境以及與其他系統(tǒng)的連接等

如需要，檢查儀器及其配件的材質(zhì)證明，如溶出杯的材質(zhì)

確認供應商的資質(zhì)能力。如需要，可對供應商進行審計，形成審計文

件

要緊配件列表

P&ID圖

實驗室儀器大部分為市售的非訂制儀器(commercialoff-the-shelf),此

類儀器差不多由制造商在出廠前完成設(shè)計和生產(chǎn)，關(guān)于實驗室用戶不必再

進行單獨的設(shè)計確認，但儀器確認負責人和使用者應檢查和評估供應商提

供的設(shè)計確認文件或規(guī)格標準是否滿足要求。并應確認供應商有能力提供

儀器安裝，確認，愛護以及培訓的要求。

B.安裝確認IQ(InstallationQualification)

安裝確認是提供文件性的證明，確認儀器是按照規(guī)定的要求安裝的，

同時安裝環(huán)境滿足運行要求。同時檢查儀器及其配件是否與訂單一致，使

用手冊、出廠證明是否齊全。

安裝確認要緊包括以下內(nèi)容和文件：

交付物檢查，檢查儀器的型號與訂單一致，儀器配件，軟件，操作手

冊齊備，沒有遺漏和破舊。

檢查并記錄儀器的有關(guān)信息，型號，序列號，操作系統(tǒng)的種類和版本

號，以及安裝房間號等。通常使用表格或安裝圖。

檢查并記錄安裝環(huán)境及有關(guān)動力系統(tǒng)是否滿足規(guī)定的要求，包括環(huán)境

的溫濕度，電力系統(tǒng)，壓縮空氣等。例如關(guān)于天平，溶出儀檢查安裝實驗

臺的水平度是必須的。

儀器的安裝，包括硬件和軟件的安裝。通常由供應商和實驗室確認人

員共同完成。按照確認方案的要求，安裝并記錄儀器安裝過程。確保儀器

主體，測量外表，傳感器，管路，電源電纜等被正確連接，需要時應對關(guān)

鍵部件和管路進行標識。關(guān)于需要運算機軟件操縱的儀器，安裝前要確認

運算機的配置滿足操縱軟件的要求。

網(wǎng)絡和數(shù)據(jù)儲備:一些儀器需要連接網(wǎng)絡或者數(shù)據(jù)儲備器，例如HPLC,

應按要求連接，并檢查其功能。

C.運行確認OQ(OperationQualification)

在儀器安裝確認完成后，測試儀器的功能能否滿足設(shè)計要求和用戶需

求的過程。測試的種類和范疇依靠于儀器的復雜性和功能性。如需要，儀

器所采納的操作系統(tǒng)的功能也在現(xiàn)在期進行測試.運行確認的草案應包含測

試項目，詳細地測試過程，使用的標準儀器或標準品等，以及同意標準。

每個測試結(jié)果應被清晰的記錄，并由專人復核。

要緊測試內(nèi)容和文件要求如下：

校驗：關(guān)鍵外表、傳感器應在運行確認前或在運行確認中進行校驗。

校驗范疇應滿足用戶使用的范疇。如HPLC的流速，若實際使用范疇是0.

5-3.0ml/min,則校驗范疇應至少涵蓋0.5-3.Oml/min。

儀器功能測試：用戶需求中所有規(guī)定的功能都應該被測試，專門是關(guān)

于質(zhì)量操縱和安全有關(guān)鍵阻礙的功能是專門重要的。應按照用戶需求的操

作范疇，對操作參數(shù)的范疇進行試確認，而不能僅僅對典型的情形進行測

試。如果能夠，應進行挑戰(zhàn)性試驗。

報警測試，如冰箱溫度超出要求，恒溫恒濕箱的溫濕度超出規(guī)定范疇。

如果操作系統(tǒng)有登錄權(quán)限的設(shè)定功能，應進行測試。不同級不的權(quán)限

如治理員、使用者應在使用SOP中進行規(guī)定。

數(shù)據(jù)的儲存、備份和存檔--基于對操作系統(tǒng)和數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的需要，

數(shù)據(jù)的處理如安全性，儲備，備份，復原，審計追蹤等應按照規(guī)定的程序進

行測試。

培訓，應由供應商對使用人員，愛護人員進行培訓I。

此外，如果適合，儀器的操作標準規(guī)程，校驗和愛護程序也應該在運

行確認時期制定。

D.性能確認PQ(PerformanceQualification)

性能確認的目的是確認儀器能夠按照用戶需求連續(xù)運行。在安裝確認

和運行確認完成后，通過性能確認證明儀器的在正常操作環(huán)境中的適用性,

要緊活動包括：

性能測試：按照用戶的使用要求，設(shè)計一個或多個測試確認儀器滿足

預期的使用要求，如培養(yǎng)箱的性能確認，應按照用戶要求的溫度范疇進行

空載和最大負載實驗。系統(tǒng)適用性實驗，或其他測試檢查也可用于性能測

試，如TOC能夠按照藥典進行系統(tǒng)試用性試驗。水分滴定儀能夠進行重現(xiàn)

性測試證明儀器的穩(wěn)固性。有些儀器的運行確認和性能確認能夠在一個時

期進行并記錄的，如HPLC的OQ/PQ測試，UV-Vis的OQ/PQ測試

在OQ/PQ中進行的測試，能夠規(guī)定在儀器的操作或校驗SOP中，在日

常使用過程中定期執(zhí)行，以檢查和確認儀器連續(xù)始處于受控的狀態(tài)，建立

日常使用中的測試項目和頻率是OQ/PQ的一部分。測試項目和頻率的設(shè)定

應基于下列因素和必要的風險評估：

法規(guī)要求

測試功能的關(guān)鍵程度

儀器供應商的舉薦

儀器的操作環(huán)境

儀器本身的穩(wěn)固性，或基于此類儀器的歷史數(shù)據(jù)分析

9.2.4確認報告

所有測試項目完成后，應由確認人員按照確認記錄起草儀器確認報告,

用來總結(jié)確認活動，并確認方案中的所有項目是否完成，評估測試結(jié)果以

及對儀器狀態(tài)明確的闡述和結(jié)論。確認報告要緊包括以下內(nèi)容：

對確認結(jié)果的總結(jié)概述

設(shè)計確認，安裝確認，運行確認和性能確認的結(jié)果和記錄

確認支持性文件，如標準儀器或標準品的證書，供應商工程師的證書

等文件應被附于確認報告。

對確認過程中偏差的總結(jié)。

確認結(jié)論。清晰的闡述儀器是否滿足使用要求。

儀器的操作、校驗和愛護的SOP的制定作為確認活動的一部分，應在

確認報告中予以描述并確保在儀器使用之前得到批準。儀器操作程序，校

驗頻率、項目及同意標準，愛護內(nèi)容和頻率，以及人員的職責應在SOP中

詳細規(guī)定。

性能測試項目，系統(tǒng)適用性試驗的要求：如果在確認過程中，一些測

試項目需要在日常使用中定期檢查，應在報告中描述。通常能夠統(tǒng)一在使

用或校驗SOP中規(guī)定。使用、愛護的培訓情形，應有相應的培訓記錄

儀器再確認的要求：能夠按照法規(guī)和使用要求，供應商的舉薦或歷史

數(shù)據(jù)規(guī)定再確認的周期。

925系統(tǒng)適用性試驗

系統(tǒng)適用性試驗通常在儀器使用過程中進行，是證明儀器或系統(tǒng)在使

用時滿足預期使用要求的測試，邏輯上能夠認為是儀器確認的連續(xù)。

美國藥典中定義系統(tǒng)適用性試驗是用來確認儀器或系統(tǒng)的性能能夠滿

足既定標準，這些測試與樣品測試一起進行，以確保儀器或系統(tǒng)的性能在

使用時是被同意的。系統(tǒng)適用性試驗是液相和氣相色譜法必須的組成部分。

是用來證明色譜系統(tǒng)在使用時滿足預期的實驗要求，是對儀器性能，分析

操作，色譜柱條件及被測試樣品的綜合評判。要緊評判指標包括:分離度

（R）,系統(tǒng)周密度（RSD）,托尾因子（T）等。評判指標的標準通常來自

方法確認的規(guī)定，因此這種系統(tǒng)適用性試驗認為是基于實驗方法的系統(tǒng)適

用性試驗，是實驗方法的必要組成。

有些系統(tǒng)適用性試驗的測試項目來源于儀器確認。例如，水分滴定儀,

能夠用酒石酸鈉二水物測量器準確性和周密性，如果測量結(jié)果滿足要求，

講明儀器滿足日常使用的要求；PH計使用前需要進行標準液的校準。TOC

的系統(tǒng)適用性試驗。該試驗的項目和標準通常來自于儀器確認的性能測試

項目，能夠被規(guī)定在儀器使用或校驗的SOP中。

9.2.6實驗室儀器操縱系統(tǒng)和數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的確認

美國藥典第1058章〉分析儀器的確認（將實驗室應用的軟件分為3類：

固件；儀器操縱，數(shù)據(jù)獵取、處理的軟件；獨立軟件。

固件系統(tǒng)（firmware）

固件系統(tǒng)內(nèi)置于系統(tǒng)的集成芯片中，儀器的操作通過集成芯片完成。

用戶通常不能改變固件的設(shè)計和功能，只能進行簡單的參數(shù)選擇或設(shè)置，

如果固件顯現(xiàn)咨詢題，儀器也不能正常操作。因而，固件和儀器硬件是一

體的，而不是獨立于儀器的軟件。毫無疑咨詢，當儀器進行確認時，其集

成固件的功能差不多被確認，因此不需要進行單獨的固件確認。如果可能,

應在IQ過程記錄固件的版本號。當儀器固件的版本升級或改變時，應通過

儀器的變更系統(tǒng)進行操縱。

儀器操縱，數(shù)據(jù)獵取、處理的軟件

這類軟件通常安裝在與儀器連接的專用電腦上，例如HPLC的化學工

作站，UV的操作軟件等。儀器的操作，數(shù)據(jù)的獵取和處理都通過軟件操作

完成，只有專門少的操作需要通過儀器硬件。軟件和儀器的功能是緊密配

合，難以分開的，對產(chǎn)生可靠的分析數(shù)據(jù)差不多上至關(guān)重要的。因而，關(guān)

于系統(tǒng)整體的確認要比單獨進行軟件確認更有效。用戶在系統(tǒng)測試時，如

果儀器操作和數(shù)據(jù)處理差不多上滿足要求的，則證明軟件的功能也是適合

的。但當有專門的要求，或軟件重新安裝或升級是，應進行軟件的安裝確

認和運行確認。

在儀器初始確認時，儀器的供應商應提供軟件設(shè)計和通過確認的證明。

安裝軟件的電腦和操作系統(tǒng)應滿足軟件的配置要求，應按照供應商的要求

進行軟件安裝，安裝后確認安裝是否完全。

不管是軟件和固件，按照儀器的功能和使用的需要，權(quán)限操縱，數(shù)據(jù)

的儲存，備份，存檔或?qū)徲嬜粉檻摪凑张鷾实姆桨冈谶\行確認中進行確

認。

獨立軟件

獨立的軟件系統(tǒng)，例如LIMS,實驗室色譜處理系統(tǒng)等的確認可參照質(zhì)

量系統(tǒng)指南運算機系統(tǒng)確認的規(guī)定執(zhí)行。

9.2.7再確認

再確認通常分為定期再確認和基于儀器變更等引起的再確認。

儀器變更等引起的再確認

當儀器有下列情形時，其確認狀態(tài)受到阻礙應進行再確認，

經(jīng)歷重大修理，或更換關(guān)鍵部件

儀器的安裝地點需要變化，

軟件或硬件升級，

由偏差，數(shù)據(jù)超出標準或數(shù)據(jù)趨勢分析引起

這類再確認的范疇應建立在風險評估、變更操縱和偏差文件的基礎(chǔ)上，

按照評估結(jié)果，重新進行安裝確認，運行確認或性能確認。儀器變更應該

有記錄，再確認應按照要求預備確認方案和報告。

定期再確認

儀器定期再確認的目的是為了提供證明在儀器日常使用過程中，儀器

本身或使用環(huán)境的變化（有意的或無意的）沒有阻礙儀器的整體性能，確保分

析數(shù)據(jù)的可靠性。定期再確認通常重復初始確認過程中PQ的全部測試或部

分測試。再確認的時刻間隔和測試內(nèi)容應規(guī)定在確認報告或儀器的使用SO

P中，制定時應考慮下列因素：

法規(guī)要求，

儀器類型，

供應商的建議，

使用環(huán)境，

日常的愛護和校驗的程度。

一個專門好的方法是，定期對實