芳酸及其酯類藥物分析

關(guān)于芳酸及其酯類藥物分析什么是芳酸？苯環(huán)羧基其他取代基第2頁,共39頁，星期六，2024年，5月分類：苯甲酸類水楊酸類其他芳酸及其酯類第3頁,共39頁，星期六，2024年，5月教學(xué)目的：1.掌握苯甲酸、阿司匹林、對(duì)氨基水楊酸鈉、氯貝丁酯的鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)檢查及含量測(cè)定的方法、原理和結(jié)果判斷。2.學(xué)會(huì)阿司匹林片質(zhì)量分析主要項(xiàng)目的基本操作。3.熟練掌握酸堿滴定法（兩步滴定）測(cè)定阿司匹林片含量的操作技能及有關(guān)計(jì)算和結(jié)果的判斷。第4頁,共39頁，星期六，2024年，5月一、典型藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)第一節(jié)、苯甲酸類藥物的分析第5頁,共39頁，星期六，2024年，5月丙磺舒（pKa3.4）羥苯乙酯第6頁,共39頁，星期六，2024年，5月布美他尼第7頁,共39頁，星期六，2024年，5月(二)主要理化性質(zhì)1.溶解性:

均為固體，有一定溶點(diǎn)。除鈉鹽溶于水，其余不溶。2.酸性：苯甲酸、丙磺舒、布美他尼、泛影酸有游離的羧基，顯酸性——

NaOH直接滴定測(cè)定其含量。3.FeCl3反應(yīng)：具有芳酸結(jié)構(gòu)，可與FeCl3試液反應(yīng)生成鐵鹽，顯特殊顏色4.分解性：苯甲酸鈉分解為苯甲酸；丙磺舒分解為SO25.UV和IR光譜特性：分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán),有UV和IR特征吸收。

第8頁,共39頁，星期六，2024年，5月二、鑒別試驗(yàn)（一）

FeCl3反應(yīng)：第9頁,共39頁，星期六，2024年，5月（二）分解產(chǎn)物的反應(yīng)（3）泛影酸：加熱破壞后分解生成紫色的碘蒸氣，可供鑒別。第10頁,共39頁，星期六，2024年，5月（三）其他鑒別方法薄層色譜法：泛影酸紅外分光光度法：苯甲酸、布美他尼、丙磺舒、泛影酸。第11頁,共39頁，星期六，2024年，5月三、含量測(cè)定（一）酸堿滴定法測(cè)定苯甲酸含量

苯甲酸+NaOH（二）高效液相色譜法第12頁,共39頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)、水楊酸類藥物的分析貝諾酯第13頁,共39頁，星期六，2024年，5月結(jié)構(gòu)性質(zhì)：1、酸性：（水楊酸、阿司匹林）具有游離羧基呈酸性，易溶于NaOH等堿性溶液，可成鹽或酯。酸性受苯環(huán)、羧基和取代基的影響取代基為-X，-NO2，-OH時(shí)酸性比苯甲酸強(qiáng)原因：吸電子效應(yīng)，使羧基中-OH極性減弱，較易離解出質(zhì)子，故酸性增強(qiáng)。取代基為-CH3，-NH2，酸性比苯甲酸弱原因：斥電子效應(yīng)，增加苯環(huán)電子云密度，增加-OH極性，不易離解出質(zhì)子，使酸性降低。第14頁,共39頁，星期六，2024年，5月2、水解性：阿司匹林具有酯鍵，可水解。利用水解產(chǎn)物特殊性質(zhì)鑒別。3、FeCl3反應(yīng)：具有游離酚羥基，可與試液反應(yīng)生成紫色或紫堇色的配位化合物。4、重氮化-偶合反應(yīng)：對(duì)氨基水楊酸鈉（貝諾酯水解后）具有芳香第一胺，可與NaNO2反應(yīng)生成猩紅色沉淀。5、含有共軛體系，在一定波長處有UV吸收；特殊官能團(tuán)有相應(yīng)的紅外吸收。第15頁,共39頁，星期六，2024年，5月

（一）與三氯化鐵反應(yīng)1、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸鈉及其鹽——游離酚羥基反應(yīng)條件：中性或弱酸性（pH4~6）反應(yīng)現(xiàn)象：紫堇色二、鑒別試驗(yàn)第16頁,共39頁，星期六，2024年，5月2、阿司匹林、貝諾酯加熱水解后與FeCl3反應(yīng)方法：取本品0.1g煮沸放冷加水10ml加FeCl3顯紫堇色246第17頁,共39頁，星期六，2024年，5月（二）水解反應(yīng)：阿司匹林與碳酸鈉試液反應(yīng)反應(yīng)現(xiàn)象：水楊酸白色沉淀析出，并產(chǎn)生醋酸的臭氣

第18頁,共39頁，星期六，2024年，5月（三）重氮化-偶合反應(yīng)

對(duì)氨基水楊酸鈉具芳伯氨基結(jié)構(gòu)，在酸性溶液中，與亞硝酸鈉試液進(jìn)行重氮化反應(yīng)，生成的重氮鹽與堿性β-萘酚偶合產(chǎn)生猩紅色的偶氮化合物沉淀。（四）其他方法1.紫外-可見分光光度法2.紅外分光光度法第19頁,共39頁，星期六，2024年，5月三、雜質(zhì)檢查

（一）

阿司匹林（ASA）的雜質(zhì)檢查ASA的合成工藝：第20頁,共39頁，星期六，2024年，5月檢查：

1、溶液的澄清度：（1）雜質(zhì)來源：①未反應(yīng)完全的原料②合成工藝中由副反應(yīng)生成的醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等水楊酸精制時(shí)溫度過高產(chǎn)生脫羧副反應(yīng)的苯酚（2）檢查原理：利用藥物與雜質(zhì)在溶解行為上的差異進(jìn)行檢查——雜質(zhì)不含有羧基，不能溶于堿溶液。（3）檢查方法：取供試品0.5g用45℃的碳酸鈉試液10ml溶液應(yīng)澄清第21頁,共39頁，星期六，2024年，5月2、

游離水楊酸（SA）----特殊雜質(zhì)（1）來源：①生產(chǎn)過程乙?；煌耆ㄎ捶磻?yīng)SA）②貯存不當(dāng)水解而產(chǎn)生的SA——對(duì)人體有毒（2）檢查原理：阿司匹林+硫酸鐵銨不反應(yīng)水楊酸+硫酸鐵銨

紫堇色與一定量水楊酸對(duì)照液生成的色澤比較，不得更深。第22頁,共39頁，星期六，2024年，5月第23頁,共39頁，星期六，2024年，5月第24頁,共39頁，星期六，2024年，5月（二）對(duì)氨基水楊酸鈉（PAS）的雜質(zhì)檢查1.溶液澄清度與顏色：對(duì)氨基水楊酸鈉間氨基酚聯(lián)苯醌衍生物

3,5,3’,5’-四羥基聯(lián)苯醌（紅棕色）

受熱、見光、吸潮[O]羥基取代氨基2.酸堿度：PH=6.5-8.53.有關(guān)物質(zhì)：未反應(yīng)完全的原來貯存過程中PAS遇濕、光、熱時(shí)性質(zhì)不穩(wěn)定，分解產(chǎn)生有色、有毒性的物質(zhì)。——HPLC法第25頁,共39頁，星期六，2024年，5月四、含量測(cè)定（一）阿司匹林的含量測(cè)定直接滴定法：

原理：利用阿司匹林游離羧基的酸性，以標(biāo)準(zhǔn)堿滴定液直接滴定。方法：滴定液：NaOH(0.1mol/L)

溶劑：中性乙醇指示液：酚酞第26頁,共39頁，星期六，2024年，5月注意事項(xiàng)：A采用中性乙醇做溶劑的目的：①易于溶解樣品②防止本品水解B滴定過程中不斷振搖目的：防止局部堿度過大而促使其水解。C采用酚酞作指示劑：本品是弱酸，用強(qiáng)堿滴定時(shí)，化學(xué)計(jì)量點(diǎn)偏堿性，故選用在堿性區(qū)域變色的酚酞。水楊酸檢查合格的用此法第27頁,共39頁，星期六，2024年，5月（二）阿司匹林片的含量測(cè)定1.酸堿滴定法（兩步滴定）：（1）適用范圍：阿司匹林片劑采用本法原因：①消除片劑中穩(wěn)定劑干擾（枸櫞酸或酒石酸）②消除水解產(chǎn)物的干擾：阿司匹林片在貯存過程水解產(chǎn)生水楊酸和醋酸（2）測(cè)定：第一步：中和酸性雜質(zhì)精密稱取片粉酚酞指示劑迅速滴至粉紅色加中性乙醇溶解NaOH滴定液酒石酸等穩(wěn)定劑、SA、ASA均成為相應(yīng)鈉鹽

第28頁,共39頁，星期六，2024年，5月第二步：ASA酯鍵在堿性條件下水解

中和后供試品液水浴加熱加定量過量NaOH注意事項(xiàng)：

1）滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正

2）每1mlH2SO4滴定液(0.05mol/l)滴定液相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4用H2SO4滴定液(0.05mol/l)滴定剩余的NaOH第29頁,共39頁，星期六，2024年，5月3）含量計(jì)算：標(biāo)示量:表示制劑中各成分含量的理論值。一般用標(biāo)示量的百分值來控制制劑含量。

片劑標(biāo)示量％＝(V0-

V)×T×F×W

×100％

S×標(biāo)示量第30頁,共39頁，星期六，2024年，5月例：取標(biāo)示量為0.3g的阿司匹林片10片，稱出總重為3.5840g，研細(xì)后稱取0.3484g，按藥典方法用兩步滴定法測(cè)定其含量，消耗硫酸滴定液（0.05015mol/l）23.84ml，空白試驗(yàn)消耗該硫酸滴定液39.88ml，求阿司匹林的含量為標(biāo)示量的多少？第31頁,共39頁，星期六，2024年，5月（三）對(duì)氨基水楊酸鈉PAS的含量測(cè)定亞硝酸鈉法：原理：本品具有芳伯氨基（芳香第一胺）結(jié)構(gòu)，在鹽酸存在條件下與亞硝酸鈉定量地發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成重氮鹽。中國藥典采用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量。第32頁,共39頁，星期六，2024年，5月注意事項(xiàng)：1.反應(yīng)條件酸性：原因是重氮鹽在酸性中較穩(wěn)定。若酸度不夠，重氮鹽會(huì)和未反應(yīng)的PAS偶合生成偶氮化合物，使結(jié)果偏低。2.加入溴化鉀催化劑：目的是提高反應(yīng)速率。3.滴定速度不宜過快：目的是保證反應(yīng)完全。4.溫度控制在15-25℃：原因是溫度過高會(huì)使重氮鹽和亞硝酸鈉發(fā)生分解。第33頁,共39頁，星期六，2024年，5月氯貝丁酯第三節(jié)其他芳酸類布洛芬第34頁,共39頁，星期六，2024年，5月

主要理化性質(zhì)：

1.溶解性：水中不溶，有機(jī)溶劑溶解，氯貝丁酯為液體；布洛芬為固體，有一定熔點(diǎn)。2.UV和IR特征吸收光譜：基于分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán)和特征基團(tuán)。

第35頁,共39頁，星期六，2024年，5月性質(zhì)1.異羥肟酸鐵反應(yīng)：酯類與鹽酸羥胺及三氯化鐵反應(yīng)生成有色的異羥肟酸鐵——紅色至暗紫色2.紫外吸收：苯環(huán)第36頁,共39頁，星期六，2024年，5月二.鑒別試驗(yàn)1.異羥肟酸鐵反應(yīng)：氯貝丁酯有酯鍵，堿性溶液中與鹽酸羥胺生成異羥肟酸鹽，在