艾拉PDT基本原理與皮膚科的應(yīng)用

關(guān)于艾拉PDT基本原理與皮膚科的應(yīng)用ALA光動力學(xué)療法基本原理第2頁,共44頁，星期六，2024年，5月相關(guān)背景：什么是光動力學(xué)療法？光動力學(xué)療法，是由光能激發(fā)光敏劑后，引起的一種光化學(xué)反應(yīng)，可用來選擇性地破壞生物組織完成該光敏反應(yīng)所需具備的條件靶組織中含有光敏化學(xué)物（光敏劑）一定波長的光源（前提條件：能被該光敏劑吸收）靶組織中含有分子氧第3頁,共44頁，星期六，2024年，5月光動力學(xué)療法的優(yōu)點(diǎn)(1)創(chuàng)傷小借助光纖、內(nèi)窺鏡和其他介入技術(shù)，可將激光引導(dǎo)到內(nèi)腔進(jìn)行PDT治療，避免了開胸、開腹手術(shù)造成的創(chuàng)傷和痛苦毒性小進(jìn)入組織的PDT藥物，只有達(dá)到一定濃度并受到足量光輻照，才會引發(fā)光動力反應(yīng)殺傷細(xì)胞，人體未受到光輻照的部分，并不產(chǎn)生光動力反應(yīng)，體內(nèi)造血功能也不會受到影響選擇性好PDT的主要攻擊目標(biāo)是光照區(qū)的病變組織，對病灶周邊的正常組織損傷輕微，這種選擇性殺傷行為是其他常規(guī)手段所不具備的適用性好PDT對不同細(xì)胞類型的癌組織同樣有效，適用范圍寬；而化療、放療對不同細(xì)胞類型的癌組織有不同的敏感性，應(yīng)用受到限制第4頁,共44頁，星期六，2024年，5月光動力學(xué)療法的優(yōu)點(diǎn)(2)可重復(fù)治療癌細(xì)胞對光敏藥物無耐藥性，病人也不會因多次PDT而增加對于顏面部及一些敏感部位的腫瘤等病灶可姑息治療對晚期腫瘤患者，或因高齡、心肺肝腎功能不全、血友病而不能接受手術(shù)治療的腫瘤患者，PDT是一種能有效減輕痛苦延長生命的姑息性治療手段可協(xié)同手術(shù)提高療效對某些腫瘤，先進(jìn)行外科切除，再施以PDT，可進(jìn)一步消滅殘留的癌細(xì)胞，減少復(fù)發(fā)機(jī)會；對另一些腫瘤，則先做PDT，使腫瘤縮小后再切除，可提高手術(shù)的成功率，延長患者生存期消滅隱性癌病灶可保護(hù)容貌及重要器官功能第5頁,共44頁，星期六，2024年，5月ALA光動力治療的作用機(jī)理基本明確外源性ALA繞開血紅素生理合成途徑中的反饋調(diào)控系統(tǒng)，生成原卟啉IX并在靶細(xì)胞內(nèi)大量蓄積，為光動力治療提供了必需的物質(zhì)基礎(chǔ)第6頁,共44頁，星期六，2024年，5月ALA作用機(jī)理簡要介紹ALA本身不是光敏劑，只是光敏劑原卟啉IX的前體物質(zhì)外源性的ALA進(jìn)入體內(nèi)后，可被增生活躍的細(xì)胞選擇性吸收，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為原卟啉IX等卟啉類物質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的原卟啉IX是一種很強(qiáng)的光敏劑，經(jīng)特定波長的光照射后產(chǎn)生活性氧而殺死增生活躍的細(xì)胞，周圍正常組織卻損傷輕微被HPV感染后的細(xì)胞增生活躍，ALA能夠選擇性的被這些細(xì)胞吸收，加以特定波長和能量的光波照射，便可以殺死疣體組織第7頁,共44頁，星期六，2024年，5月ALA-PDT治療尖銳濕疣的理論基礎(chǔ)HPV感染細(xì)胞增生活躍，攝入高濃度ALAALA在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成強(qiáng)光敏性PpIX激光照射后產(chǎn)生大量單線態(tài)氧和自由基，在細(xì)胞內(nèi)近距離攻擊生物膜結(jié)構(gòu)靶向性殺傷作用局限在細(xì)胞內(nèi)，因此對周圍正常細(xì)胞影響輕微第8頁,共44頁，星期六，2024年，5月ALA光動力治療的過程

溶解藥物濕敷患處激光照射病灶消除第9頁,共44頁，星期六，2024年，5月ALA-PDT與常規(guī)方法比較

與常規(guī)的手術(shù)、激光、冷凍、放療、化療、腐蝕等療法比較，ALA-PDT具有無創(chuàng)性，無毒性，無副作用的特點(diǎn)，無尿道狹窄及瘢痕形成與傳統(tǒng)的光動力技術(shù)比較，ALA-PDT克服了光敏劑在體內(nèi)瀦留，及避光時間過長等缺點(diǎn)，無光毒（敏）反應(yīng)第10頁,共44頁，星期六，2024年，5月ALA光動力學(xué)療法

在皮膚科的臨床應(yīng)用第11頁,共44頁，星期六，2024年，5月ALA-PDT在皮膚科的臨床應(yīng)用ALA已用于臨床治療各種皮膚科腫瘤和非腫瘤性疾病

腫瘤性疾病或癌前病變：

⒈皮膚癌:①基底細(xì)胞癌(BCC）②鱗狀細(xì)胞癌(SCC)⒉光化性角化?。ˋK）

⒊Bowen?。˙D）⒋尖銳濕疣（CA）⒌增殖性紅斑（ED）⒍鮑溫樣丘疹病第12頁,共44頁，星期六，2024年，5月⒈病毒疣（Viralwarts）⒉尋常痤瘡（Acnevulgaris）⒊銀屑?。≒soriasis）⒋化膿性汗腺炎（Hidradenitissuppurativa,HS)⒌硬化性苔癬（Lichensclerosus）⒍硬皮病（Scleroderma）⒎毛囊角化?。―arier’sdisease）⒏Hailey-Haileydisease。非腫瘤性疾病：第13頁,共44頁，星期六，2024年，5月⒐多毛癥（Hirsuitism）⒑傳染性軟疣（Molluscumcontagiosum)⒒皮脂痣（Naevussebaceous）⒓陰莖扁平苔癬（Penilelichenplanus）⒔肉狀瘤?。⊿arcoidosis）⒕利什曼?。↙eishmaniasis）

……另外，將ALA生物轉(zhuǎn)化得的PpIX作為一種熒光標(biāo)記物，可用于各種惡性腫瘤、癌前病變及某些良性病灶的激光激發(fā)熒光的診斷，在臨床上的應(yīng)用前景十分可喜非腫瘤性疾病：第14頁,共44頁，星期六，2024年，5月我國光動力學(xué)療法研究和臨床應(yīng)用進(jìn)展2000年開始嘗試ALA用于其他病毒疣的治療1997年我國開始治療部分腫瘤患者1997年開始了尖銳濕疣（CA）治療探討1993年起步渉入ALA-PDT基礎(chǔ)研究1990年ALA-PDT無創(chuàng)性治療腫瘤的開展第15頁,共44頁，星期六，2024年，5月ALA-PDT治療男性尿道尖銳濕疣1998年，徐世正等報(bào)道用ALA-PDT治療男性尿道尖銳濕疣18例，痊愈89%（16/18），復(fù)發(fā)11%，療效滿意，復(fù)發(fā)率低，無損傷，無副作用，可作為尿道CA的可選療法2000年，又報(bào)道治療108例對于巨大CA，ALA-PDT結(jié)合微波治療，并作了報(bào)道第16頁,共44頁，星期六，2024年，5月ALA-PDT治療尖銳濕疣的適用范圍尿道口、尿道內(nèi)尖銳濕疣陰道尖銳濕疣肛門尖銳濕疣龜頭冠狀溝尖銳濕疣可以作為尿道尖銳濕疣的一線治療方案第17頁,共44頁，星期六，2024年，5月病例1治療前治療后二周第18頁,共44頁，星期六，2024年，5月病例2治療前治療后第7天第19頁,共44頁，星期六，2024年，5月光化性角化病(AK)是第一個獲得批準(zhǔn)應(yīng)用PDT治療的皮膚科適應(yīng)癥。早期多中心臨床研究表明，ALA和藍(lán)光聯(lián)合應(yīng)用可獲得63-69%的CR，比對照組高出近5倍。治療1-2次后，88%的病人2/3以上的病變得到清除。長期隨訪也表明，ALA-PDT的疾病清除率可達(dá)71%。這些研究說明ALA-PDT對病人來說是有效的、安全的和良好耐受的，并于2000年獲得美國FDA的批準(zhǔn)，標(biāo)志著PDT歷史新的一頁。光化性角化病(Actinickeratoses,AK)第20頁,共44頁，星期六，2024年，5月

光化性角化病(Actinickeratoses,AK)

ALA-PDT治療：應(yīng)用20%ALA乙醇水溶液（鹽酸氨基酮戊酸搽劑），涂于面、頭皮部皮膚14-18h后進(jìn)行PDT治療。光源：BLU-U藍(lán)光PDT光源（BLU-UBlueLightPhotodynamicTherapyIlluminator）波長：417±5nm，照射功率：10mW/cm2，照射時間：16分40秒，光劑量：10J/cm2.第21頁,共44頁，星期六，2024年，5月光化性角化病(Actinickeratoses,AK)

III期臨床研究中，243例患者經(jīng)ALA-PDT治療二個月后，其中83%達(dá)到完全治愈（CR）。90%以上病灶美容效果達(dá)到好至優(yōu)秀。歐美六個開放性研究中，對323例面部光化性角化病進(jìn)行ALA-PDT治療，結(jié)果顯示，經(jīng)ALA-PDT單次治療后，皮損完全清除率71%-100%。

ALA-PDT的優(yōu)勢：ALA具有可被光化性角化病損和肉眼上看不見的異常細(xì)胞病灶選擇性吸收的優(yōu)點(diǎn)。由于光化性角化病損表淺，ALA皮膚滲透深度完全可達(dá)病灶。第22頁,共44頁，星期六，2024年，5月

基底細(xì)胞癌（Basalcellcarcinoma,BCC）常規(guī)治療方法：外科切除、莫氏（Mohs）手術(shù)、冷凍外科、放射治療、刮除術(shù)和電干燥法。ALA-PDT是用于下列患者：①由于身體狀況較差不愿接受外科手術(shù)者；②近期接受過放射治療者；③患有較多表淺腫瘤者。第23頁,共44頁，星期六，2024年，5月

基底細(xì)胞癌（Basalcellcarcinoma,BCC）

ALA-PDT治療：在PDT治療前4-6h，20%ALA制劑被涂于皮損處，真?zhèn)€區(qū)域蓋上覆膜以保證更好的滲透，防光敷料包扎或以衣服防止光照。光源：對皮膚腫瘤PDT治療常用的非相干光源有：PDT1200L光源、發(fā)光二極管光源（LED）。小面積或單個病變可采用多種激光進(jìn)行照射：氬離子泵浦染料激光（630nm）、金蒸氣激光（628nm）、半導(dǎo)體激光（632nm）。光功率：100-200mW/cm2，光劑量：120-180J/cm2。第24頁,共44頁，星期六，2024年，5月基底細(xì)胞癌（Basalcellcarcinoma,BCC）對表淺的基底細(xì)胞癌，ALA-PDT治療的完全應(yīng)答率（CR）可達(dá)79%-100%，經(jīng)12月-24月隨訪，復(fù)發(fā)率為6%-18%，幾乎無皮膚萎縮和色素沉著。而對結(jié)節(jié)性基底細(xì)胞癌則為10%-70%。這種差異可能是由于ALA穿透深度有限而不能到達(dá)結(jié)節(jié)性腫瘤深部所致。如在制劑中加入皮膚促滲劑及在治療前行表面削除術(shù)有望提高療效。第25頁,共44頁，星期六，2024年，5月淺表性基底細(xì)胞癌多個淺表性基底細(xì)胞癌范圍大、蔓延廣的淺表性基底細(xì)胞癌基底細(xì)胞癌痣樣綜合征基底細(xì)胞癌部位常規(guī)治療后有皮損不愈或破相危險(xiǎn)者有手術(shù)禁忌證，如需用抗凝血藥者器官移植后使用免疫抑制的病人，伴多發(fā)性病變

ALA-PDT治療的適應(yīng)癥第26頁,共44頁，星期六，2024年，5月常規(guī)治療方法：冷凍、局部應(yīng)用5-FU、刮除術(shù)、電烙術(shù)、放療或手術(shù)切除。對比性研究表明：ALA-PDT較冷凍或外用5-FU效果更好且副作用較少。與冷凍、刮除術(shù)、電烙術(shù)、手術(shù)切除不同，ALA-PDT不會發(fā)生感染、潰瘍或瘢痕形成。ALA-PDT治療：在PDT治療前，將ALA制劑涂抹于皮膚病損處并封閉包敷4-8h。光源：激光或?qū)挷ǘ喂?。紅光（615-645nm）的應(yīng)答率高于綠光（525-555nm）經(jīng)1-2次治療，其治愈率可達(dá)89%-100%。治療后18個月復(fù)發(fā)率為10%或更低。鮑溫?。˙owen?。┑?7頁,共44頁，星期六，2024年，5月常規(guī)治療方法：手術(shù)切除或其他破壞方法。如果常規(guī)的方法屬于禁忌，則ALA-PDT不失為一種選擇。ALA-PDT治療：在PDT治療前，將ALA制劑涂敷于病變區(qū)，用藥6-8h后用630nm波長的光進(jìn)行照射。采用ALA-PDT一次或數(shù)次治療，SCC完全應(yīng)答率40%-100%。24-36個月的隨訪結(jié)果表明：經(jīng)ALA-PDT治療后，經(jīng)組織病理學(xué)確證，表淺SCC治愈率為83%，而結(jié)節(jié)性SCC則為33%。由于SCC的高復(fù)發(fā)率及其較高的轉(zhuǎn)移性，ALA-PDT療法只適用于早期SCC而無法進(jìn)行外科手術(shù)者。鱗狀細(xì)胞癌（Squamoouscellcarcinoma,SCC）第28頁,共44頁，星期六，2024年，5月與HPV感染有關(guān)，與性接觸相關(guān)，臨床表現(xiàn)與尖銳濕疣及其相似，可謂是尖銳濕疣的姐妹病。常規(guī)治療方法：目前對鮑溫樣丘疹病的治療多采用傳統(tǒng)的手術(shù)、激光、電灼、冷凍等物理療法以及局部外用5-FU、鬼臼毒素等化學(xué)腐蝕劑，這些療法創(chuàng)傷性大、易留瘢痕、復(fù)發(fā)率較高、療效不確定或多次物理或化學(xué)刺激有可能加速惡變等。國內(nèi)上海市皮膚病性病醫(yī)院報(bào)導(dǎo)了，采用ALA-PDT治療了38例鮑溫樣丘疹病患者，每周治療一次，共治療4次。治愈12例，顯效12例，有效率61.2%，復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率16.7%，無明顯疼痛，無潰瘍和瘢痕形成。鮑溫樣丘疹?。˙owenoidPapulosis,BP）第29頁,共44頁，星期六，2024年，5月硬化性苔蘚病是一種硬化區(qū)多發(fā)在生殖器皮膚周圍的不確定病原學(xué)特征的慢性皮膚病。在一項(xiàng)具有前瞻性的單次治療的研究中，12位通過活檢確定外陰硬化苔蘚病并伴隨明顯瘙癢的女性患者經(jīng)過ALA-PDT的治療癥狀均得到改善。

ALA-PDT治療：20％ALA涂于患處后4－5小時，用氬離子脈沖染色激光（635nm,40-70mW/cm2,80J/cm2）對整個外陰部進(jìn)行照射。硬化性苔癬（Lichensclerosus）第30頁,共44頁，星期六，2024年，5月一項(xiàng)更近的關(guān)于對24位女性患者采用PDT療法治療生殖器硬化苔蘚病的慢性瘙癢的研究顯示了激動人心的結(jié)果?；颊呓?jīng)歷了3－6輪ALA-PDT治療，每輪治療間隔14天。該療法耐受良好。17位患者瘙癢完全停止，6位癥狀減輕，只有1位患者持續(xù)瘙癢。完成治療后4周的光動力診斷證明10位患者的外陰部顯示正常的綠色熒光，另14位患者顯示出的病理紅色熒光比PDT治療前弱。平均隨訪18個月后，17位患者報(bào)告瘙癢停止，6位患者仍舊未見瘙癢。硬化性苔癬（Lichensclerosus）第31頁,共44頁，星期六，2024年，5月硬皮病與局部或全身的皮膚硬化癥有關(guān)。德國完成了一項(xiàng)關(guān)于ALA-PDT治療5位通過活檢確定局部硬皮病的患者的研究。顯示了ALA-PDT初步的振奮人心的作用結(jié)果。ALA-PDT治療：患處涂上3％ALA后避光6小時，然后以準(zhǔn)連續(xù)的光源（40mW/cm2,10J/cm2）進(jìn)行光照。根據(jù)臨床反應(yīng)，每周治療1次或2次，共進(jìn)行3－6次。通過定量的臨床皮膚評分和直徑評分指標(biāo)的評價(jià)，所有患者的硬化癥均獲得了極大的改善。唯一的副作用就是治療部位暫時性的過度色素沉積。在4位患者中，有一處未被治療的斑塊作為對照并顯示沒有任何改善。硬皮病（Scleroderma）第32頁,共44頁，星期六，2024年，5月尋常痤瘡（Acnevulgaris）痤瘡（acnevulgaris）是一種青春期常見的毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病，表現(xiàn)為粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫和瘢痕，好發(fā)于面、背、胸等富含皮脂腺的部位。該病為臨床常見的皮膚病，病程緩慢，易于復(fù)發(fā)，多見于青少年，給患者帶來較大的不便。第33頁,共44頁，星期六，2024年，5月1.藥物抗生素最常用是四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類或克林霉素、氯霉素等。維A酸(RA)維生素A的衍生物，已開發(fā)上市的有3代藥物。過氧苯甲酰達(dá)英35

水楊酸偶氮磺胺吡啶(SASP)激素中藥丹參酮2.光療法3.其他療法目前治療痤瘡的常用方法：第34頁,共44頁，星期六，2024年，5月光療法包括藍(lán)光、紅光、激光以及光療加光敏劑的光動力療法。藍(lán)光治療將痤瘡丙酸桿菌的代謝產(chǎn)物—內(nèi)源性卟啉激活為高能量不穩(wěn)定卟啉，該物質(zhì)與三態(tài)氧結(jié)合形成損傷細(xì)胞膜的單態(tài)氧，使細(xì)菌死亡，從而使痤瘡的炎癥皮損得以清除。紅光較藍(lán)光的組織穿透力更強(qiáng)，也具有一定的抗炎作用，它主要是通過刺激巨噬細(xì)胞釋放一系列細(xì)胞因子，影響炎癥過程、愈合和損傷修復(fù)發(fā)揮治療作用。實(shí)驗(yàn)證明，藍(lán)光與紅光聯(lián)合應(yīng)用療效優(yōu)于藍(lán)光。激光主要是針對深部皮損，通過選擇性地破壞皮脂腺及其溫?zé)嵝?yīng)發(fā)揮治療作用。痤瘡的光療法第35頁,共44頁，星期六，2024年，5月采用ALA-PDT治療痤瘡的方法基于如下理由：太陽照射可改善痤瘡病變狀況。痤瘡丙酸桿菌可產(chǎn)生卟啉類物質(zhì)并可吸收415nm的光。用藍(lán)光照射痤瘡丙酸桿菌可激活菌中的卟啉，產(chǎn)生單線態(tài)氧，進(jìn)而殺死細(xì)菌。ALA可被毛囊皮脂腺吸收進(jìn)而轉(zhuǎn)化為原卟啉IX。用紅光和綠光單獨(dú)或復(fù)合照射可改善輕至中度痤瘡的狀況。第36頁,共44頁，星期六，2024年，5月目前較推崇的光動力療法是在光療法的基礎(chǔ)上，局部給以5-氨基酮戊酸(ALA)，ALA可被毛囊皮脂腺單位吸收，并代謝為原卟啉Ⅸ，從而大大提高了光療的療效，并減少了傳統(tǒng)的口服光敏劑帶來的不良反應(yīng)。ALA-PDT治療痤瘡主要是殺滅細(xì)菌，其次是破壞皮脂腺。ALA-PDT可用于治療各種類型及所有部位的痤瘡。此外，對毛囊炎、酒糟鼻、皮脂溢出癥的治療也有一定的療效。ALA-PDT治療痤瘡第37頁,共44頁，星期六，2024年，5月美國DUSA公司于2004年10月啟動了ALA-PDT治療中度到重度臉部痤瘡的多中心臨床II期的研究。研究表明，單次局部ALA-PDT治療能改善中重度痤瘡，多次治療有明顯的療效，因?yàn)檫@種治療能抑制損傷部位的細(xì)菌，同時降低皮脂腺的活性，然而，一些早期的治療將ALA吸收數(shù)小時，帶來的明顯的副作用有治療時的疼痛、嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)以及色素沉著。ALA-PDT治療痤瘡第38頁,共44頁，星期六，2024年，5月局部ALA-PDT治療后出現(xiàn)色素沉著是由于光動力作用引起原卟啉IX在表皮層積聚而引起黑色素生成所致。口服ALA-PDT治療后發(fā)生色素沉著可能是由炎癥而引起，因?yàn)樗Ｔ诓∪酥囟燃t斑腫脹后出現(xiàn)。最理想的PDT治療時能徹底清除痤瘡病原菌，局部6個月無新丘疹膿胞性病變出現(xiàn)。ALA-PDT治療痤瘡第39頁,共44頁，星期六，2024年，5月近期，有研究表明用ALA15分鐘后，接下來用BLU-U光治療6分鐘，應(yīng)用這種短暫的培育時間，研究表明對痤瘡有效，同時沒有疼痛、感染和色素沉著。

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