臨床高同型半胱氨酸血癥診斷、治療與預(yù)防

臨床高同型半胱氨酸血癥診斷、治療與預(yù)防同型半胱氨酸是一種非蛋白質(zhì)氨基酸，可在B類維生素的輔助下循環(huán)轉(zhuǎn)化為蛋氨酸或半胱氨酸，缺乏維生素B會(huì)導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。目前，已證明同型半胱氨酸血癥是心血管疾病、腦血管病、認(rèn)知障礙和骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高同型半胱氨酸血癥是一種以血液中同型半胱氨酸升高為特征的疾病，通常指同型半胱氨酸＞15μmol/L。持續(xù)高同型半胱氨酸血癥可導(dǎo)致神經(jīng)精神、心腦血管、腎臟、眼、骨骼等多系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，致殘、致死率很高，近年來(lái)也越來(lái)越受關(guān)注。高同型半胱氨酸血癥分類高同型半胱氨酸血癥是一組常見(jiàn)的代謝病，包括遺傳性和非遺傳性兩大類。

（1）遺傳性高同型半胱氨酸血癥主要分為酶缺陷和輔酶缺陷兩大類，酶缺陷以胱硫醚β-合成酶、亞甲基四氫葉酸還原酶、蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶缺陷最為常見(jiàn)，輔酶缺陷以鈷胺素和葉酸代謝障礙最為常見(jiàn)。（2）非遺傳性高同型半胱氨酸血癥一些非遺傳性因素也可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，如①營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期素食導(dǎo)致的葉酸、維生素B6、鈷胺素、甜菜堿等營(yíng)養(yǎng)的缺乏；②患者衰老或一些慢性疾病如慢性胃腸疾病、肝病、腎病等；③罹患惡性腫瘤或異煙肼、甲氨蝶呤等藥物的應(yīng)用；④不良生活方式，如長(zhǎng)期吸煙、酗酒等。遺傳缺陷所致高同型半胱氨酸血癥診斷與治療已知多種遺傳病可引起高同型半胱氨酸血癥，患者病情輕重不同，癥狀、體征及生化代謝異常交叉重疊，需要明確病因及臟器功能，個(gè)體化精準(zhǔn)治療。（1）胱硫醚β-合成酶缺乏癥胱硫醚β-合成酶(cystathioninebeta-synthase,CBS)缺乏癥(OMIM236200）又稱高同型半胱氨酸血癥1型或經(jīng)典型同型半胱氨酸尿癥，病因?yàn)镃BS基因(OMIM613381)缺陷，為常染色體隱性遺傳病。臨床表現(xiàn)：患者臨床主要表現(xiàn)為智力運(yùn)動(dòng)落后或倒退、近視、晶狀體脫位、馬凡綜合征體型、血栓及心腦血管病。診斷：患者血、尿總同型半胱氨酸和蛋氨酸顯著升高，可通過(guò)新生兒篩查檢出高蛋氨酸血癥被發(fā)現(xiàn)，通過(guò)，患者血、尿總同型半胱氨酸和蛋氨酸顯著升高，可CBS基因分析確診。治療：胱硫醚β-合成酶缺乏癥的治療目標(biāo)是血總同型半胱氨酸<50μmol/L。推薦采用最小劑量維生素B6，一般不大于10mg/(kg·日)，總量<500mg/日，以減少外周神經(jīng)炎等副作用。對(duì)于維生素B6部分反應(yīng)型或無(wú)反應(yīng)型患者可給予維生素B650~100mg/日，同時(shí)需限制蛋氨酸攝入，給予不含蛋氨酸的特殊醫(yī)學(xué)配方粉，根據(jù)血總同型半胱氨酸和蛋氨酸水平動(dòng)態(tài)調(diào)整飲食。對(duì)于維生素B6無(wú)效型患者，可選擇肝移植治療。（2）亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏癥亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)缺乏癥又稱高同型半胱氨酸血癥2型(OMIM236250)，是一種常染色體隱性遺傳病，由于MTHFR基因變異所致，是高同型半胱氨酸血癥最常見(jiàn)的遺傳學(xué)病因。MTHFR缺乏癥是引起心腦血管病、神經(jīng)精神疾病的主要原因之一，也是導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管畸形、先天性心臟病等出生缺陷的高危因素。臨床表現(xiàn)：患者臨床表型復(fù)雜，輕重不同，個(gè)體差異顯著，可于新生兒至成人各個(gè)年齡段發(fā)病。①重癥患者多在新生兒期或嬰兒早期發(fā)病，可能表現(xiàn)表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、智力運(yùn)動(dòng)落后、腦積水、癲癇發(fā)作等癥狀。②嬰兒晚期和兒童期發(fā)病的患者多表現(xiàn)為癲癇、認(rèn)知損害、行為異常、小頭畸形。③年長(zhǎng)兒及成年發(fā)病的患者病情更為復(fù)雜，表現(xiàn)為智力運(yùn)動(dòng)倒退、周圍神經(jīng)病、步態(tài)異常，部分患者以精神行為異常、精神分裂癥形式起病。診斷：MTHFR缺乏癥患者的血同型半胱氨酸濃度差異顯著，患者血蛋氨酸濃度偏低或正常，少數(shù)患者合并葉酸缺乏及巨幼細(xì)胞性貧血，確診需依靠MTHFR基因檢測(cè)。治療：MTHFR缺乏癥的治療需根據(jù)患者個(gè)體情況，給予葉酸或亞葉酸、鈷胺素、維生素B6、甜菜堿及蛋氨酸等對(duì)癥治療，多數(shù)患者好轉(zhuǎn)或康復(fù)。同時(shí)，建議高血壓伴同型半胱氨酸升高的患者適當(dāng)食用新鮮蔬菜水果，必要時(shí)補(bǔ)充葉酸。（3）細(xì)胞內(nèi)鈷胺素代謝障礙已知多種遺傳缺陷可導(dǎo)致鈷胺素相關(guān)再甲基化障礙，鈷胺素轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝途徑中任何酶缺陷均可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。臨床表現(xiàn)：cblC型是甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥最常見(jiàn)的類型，患者臨床表型差異較大，可自胎兒到成年可能發(fā)病，可導(dǎo)致腦、心、腎、血液、眼等多系統(tǒng)損害，引起智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后或倒退，還可能導(dǎo)致癲癇、腦積水、肺動(dòng)脈高壓、血栓等多種疾病。治療：cblC型鈷胺素急性期可選擇的藥物有甲鈷胺、腺苷鈷胺或羥鈷胺等，以糾正代謝性酸中毒。病情穩(wěn)定后，根據(jù)個(gè)體情況選擇藥物將血液游離肉堿水平維持在30~100μmol/L。對(duì)嚴(yán)重蛋氨酸缺乏的患者，可補(bǔ)充蛋氨酸，對(duì)于合并腦積水的患者，必要時(shí)手術(shù)治療。（4）鈷胺素吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)障礙

已知內(nèi)因子、轉(zhuǎn)鈷胺素蛋白Ⅰ(transcobalaminⅠ,TCⅠ)、轉(zhuǎn)鈷胺素蛋白Ⅱ(transcobalaminⅡ,TCⅡ)參與鈷胺素的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，每個(gè)蛋白或其受體功能缺陷均可導(dǎo)致鈷胺素缺乏。TCⅡ缺乏癥是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，可導(dǎo)致胎兒死亡、發(fā)育落后、腹瀉、巨幼細(xì)胞性貧血、全血細(xì)胞減少癥、神經(jīng)精神異常以及免疫功能低下等，生化表型為甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥。肌內(nèi)注射或口服鈷胺素可有效改善患者病情。轉(zhuǎn)鈷胺素受體(transcobalaminreceptor,TCblR)缺乏癥，是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，患者早期通常無(wú)癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管閉塞性疾病，視力喪失。肌內(nèi)注射或口服鈷胺素可有效改善患者病情。（5）葉酸吸收和代謝障礙已知遺傳性葉酸吸收不良和5,10-亞甲基四氫葉酸脫氫酶(5,10-methylene-tetrahydrofolatedehydrogenase,MTHFD)缺乏癥是導(dǎo)致腦葉酸缺乏癥及高同型半胱氨酸血癥的病因。遺傳性葉酸吸收不良是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，患者常在嬰幼兒期發(fā)病，表現(xiàn)為巨幼細(xì)胞性貧血、生長(zhǎng)發(fā)育障礙、智力運(yùn)動(dòng)落后、癲癇、行為異常等，部分患者伴顱內(nèi)鈣化。由于葉酸與葉酸受體結(jié)合阻礙葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)，不推薦應(yīng)用葉酸治療，口服或肌注亞葉酸有效。MTHFD缺乏癥是一種極罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，是由于MTHFD1基因缺陷導(dǎo)致的先天性葉酸代謝障礙。患者主要臨床表現(xiàn)為溶血尿毒綜合征、巨紅細(xì)胞癥、癲癇、聽力障礙、視網(wǎng)膜病變、輕度智力低下等。亞葉酸、鈷胺素和甜菜堿可顯著改善癥狀，但不能糾正視網(wǎng)膜病變。對(duì)于免疫功能低下的患者，可補(bǔ)充免疫球蛋白，預(yù)防性應(yīng)用甲氧芐啶和磺胺甲惡唑預(yù)防嚴(yán)重感染。（6）原發(fā)性高蛋氨酸血癥目前，已知多種酶缺陷可導(dǎo)致原發(fā)性高蛋氨酸血癥，蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶Ⅰ/Ⅲ(methionineadenosyltransferaseⅠ/Ⅲdeficiency,MATⅠ/Ⅲ)缺乏癥最常見(jiàn)，甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、S-腺苷同型半胱氨酸水解酶缺乏癥及腺苷激酶缺乏癥罕見(jiàn)。蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶Ⅰ/Ⅲ缺乏癥患者在嬰幼兒期大多無(wú)明顯癥狀，隨著病程進(jìn)展及血液蛋氨酸、總同型半胱氨酸持續(xù)增高，少數(shù)患者出現(xiàn)腦水腫、腦白質(zhì)脫髓鞘病變、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩或精神異常、癲癇等。S-腺苷同型半胱氨酸水解酶缺乏癥患者常有多系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、肌病、肝功能損害，一些患者發(fā)生膽汁淤積及肝細(xì)胞癌等并發(fā)癥，常于嬰兒期后出現(xiàn)高蛋氨酸血癥，多伴有血清肌酸激酶增高。非遺傳缺陷所致獲得性高同型半胱氨酸血癥的治療多種非遺傳性疾病可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，如營(yíng)養(yǎng)不良、慢性胃腸疾病、肝膽疾病、惡性腫瘤等，都可能引起獲得性葉酸、鈷胺素、維生素B6或甜菜堿缺乏。因此，需在針