肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科培訓(xùn)課件

血小板減少癥病因血小板數(shù)量減少是出血性疾病最常見(jiàn)的病因。血小板減少癥按病因分為：血小板破壞增加：免疫性血小板減少性紫癜（ITP）彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）肝素誘發(fā)的血小板減少癥其他藥物誘發(fā)血小板減少癥血小板生成減少AA，AL，放化療骨髓抑制，感染干擾素治療慢性乙型病毒性肝炎所致骨髓抑制，白細(xì)胞及血小板減少是其常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，約有25%~30%的患者因此原因須暫?；蛑兄怪委焄

血小板分布異常：脾亢阮長(zhǎng)耿.血小板減少癥的研究進(jìn)展.中華醫(yī)學(xué)會(huì)第八次全國(guó)血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編;2004年8/23/20241肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科血小板計(jì)數(shù)與出血程度Gaydosla,Freirichej,Manteln.Thequantitativerelationbetweenplateletcountandhemorrhageinpatientswithacuteleukemia.NEnglJMed.1962May3;266:905-9.102030400.5151050100Plateletcount(x109/L)%Dayswithhemorrhage8/23/20242肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科血小板減少癥的治療病因治療：如ITP應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白等2007年美國(guó)ASH血小板輸注指南介紹：預(yù)防性血小板輸注的閾值為患者血小板計(jì)數(shù)10×109/L?；?、骨髓移植、骨髓自身因素(如再生障礙性貧血或骨髓增生異常綜合征)引起的血小板減少腦部手術(shù)時(shí)要求血小板計(jì)數(shù)不低于100×109/L其他侵入性操作或是創(chuàng)傷手術(shù)時(shí)要求血小板計(jì)數(shù)在50～100×109/L水平血小板生長(zhǎng)因子：刺激造血細(xì)胞的增殖和分化其它血小板生長(zhǎng)因子8/23/20243肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科IL-1IL-3IL-6白細(xì)胞介素-11（rhIL-11，巨和粒）血小板生成素（rHuTPO，特比澳）羅米司亭（Romiplostim，Nplate）艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta）巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子（MGDF）血小板生長(zhǎng)因子8/23/20244肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科白細(xì)胞介素（IL-11）白介素-11(interleukin11，IL-11)是由造血微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞和部分間葉細(xì)胞產(chǎn)生的多效性細(xì)胞因子：成熟的IL-11編碼178個(gè)氨基酸，分子量為19.2kDa為4-螺旋束型結(jié)構(gòu)，每個(gè)功能域由7個(gè)反平行的β折疊片層組成IL-11通過(guò)與受體(IL-11R)結(jié)合促進(jìn)信號(hào)傳導(dǎo)DimitriHARMEGNIES,el.Characterizationofapotenthumaninterleukin-11agonist.Biochem.J.(2003)375,23–32NC位點(diǎn)I位點(diǎn)III位點(diǎn)II8/23/20245肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科IL-11介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路IL-11通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)通路介導(dǎo)，通過(guò)一系列的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，作用于細(xì)胞核內(nèi)特異的DNA片段，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，直接影響細(xì)胞的增殖、分化和凋亡GP130IL-11RIL-11RSypJAK2GRB2SOSRASSTATsMAPKpp90rskPhospholipaseDPhosphatidicAcidPrimaryResponseGenes(geneexpression)IL-11STAT：信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子MAPK：促進(jìn)細(xì)胞分裂蛋白激酶IL-118/23/20246肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科縮短造血干細(xì)胞G0期IL-11——多能細(xì)胞因子GP130IL-11RIL-11促進(jìn)造血祖細(xì)胞分化成熟信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)維持上皮細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡基因活化刺激肝臟產(chǎn)生急性期抗炎反應(yīng)蛋白抑制巨噬細(xì)胞分泌炎性介質(zhì),抑制免疫反應(yīng)骨髓脂肪生長(zhǎng)抑制王震,等.白介素在骨髓造血微環(huán)境調(diào)控中的作用.國(guó)外醫(yī)學(xué)輸血及血液學(xué)分冊(cè)2002,25:160-163.8/23/20247肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科血小板生成過(guò)程IL-11促進(jìn)造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟，促進(jìn)高倍性巨核細(xì)胞生成成熟的巨核細(xì)胞胞質(zhì)伸向骨髓竇腔，裂解脫落為血小板進(jìn)入血流SaitohM,etal.Recombinanthumaninterleukin-11improvedcarboplatininducedthrombocytopeniawithoutaffectingantitumoractivetiesinmicebearing.Lewislungcarcinomacells.CancerChemotherPharmacol,2002,49:161-l66.8/23/20248肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科rhIL-11劑量耐受性試驗(yàn)16例乳腺癌患者入組，接受大劑量化療IL-11療效呈劑量依賴(lài)性，劑量越高，療效越好（p<0.05）外周血骨髓巨核細(xì)胞染色體倍數(shù)檢測(cè)顯示，劑量≥25μg/kg時(shí)，巨核細(xì)胞倍數(shù)大大增加，血小板數(shù)明顯增多IL-11藥物最大耐受劑量(MDT)為75μg/kg，推薦劑量為25μg/kg-50μg/kgMichaelS.Gordon,WortaJ.etal.APhaseITrialofRecombinantHumanInterleukin-11inWomenWithBreastCancerReceivingChemotherapy.Blood,Vol87,No9(May1).1996:pp3615-3624daysoftreatment（circle0）mg/dl3pts75μg6pts50μg3pts25μg3pts10μgAdministrationsatDay1-148/23/20249肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科白介素-11治療肝硬化伴脾功能亢進(jìn)患者血小板減少I(mǎi)L-11不僅可以提升肝硬化患者的血小板，同時(shí)對(duì)患者可能存在的肝功能損害和黏膜糜爛有好處IL-11對(duì)肝炎患者肝臟炎癥和纖維化過(guò)程有保護(hù)作用[1]在內(nèi)毒素血癥中可減少肝臟損傷[2]肝硬化引起的血小板減少癥患者每天皮下注射rhlL-113mg，不僅使得患者血小板計(jì)數(shù)提高，同時(shí)ALT、AST在治療期間也有明顯下降[3]ongJP，YounossiZM．ManagingthehematologicsideeffectsofantiviraltherapyforchronichepatitisC：anemia。neutropenia，andthmmbocytopenia[J]．CleveClinJMed，2004，71(Suppl3)：S17-21．halibR．Recombinanthumaninterleukin·11improvesthromboeytopeniainpatientswithcirrhosis[J]．Hepatology，2003，37：1165-1171．MaeshimaK,TakahashiT,NakahiraK,eta1．Aprotectiveroleofinterleukin11onhepaticinjuryinacuteendotoxemia[J]．Shock,2004，21(2):134-138．8/23/202410肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科Interleukin-11forTreatmentof

HepatitisC-AssociatedITP

WallaceH.CoulterPlateletLaboratory,Divisionofematology/Oncology,DepartmentofMedicine,UniversityofMiami,MillerSchoolofMedicine,Miami,Fla.,USAVincenzoFontanaPamelaDudkiewiczWencheJyLarryHorstmanYeonS.AhnActaHaematol2008;119:126-132.8/23/202411肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科Interleukin-11forTreatmentof

HepatitisC-AssociatedITPPatientswithHepatitisC-AssociatedITPGroup1rhIL-1150μg/kgd,week1-8initially,thenweeklyfor4weeks,thenmonthlyWhenpatientsobtainedgoodresultsandtoleratedtherapy,theywereallowedtocontinueitonceaweekasmaintenancetherapytoprolongremissionVincenzoFontana,etal.Interleukin-11forTreatmentofHepatitisC-AssociatedITP.ActaHaematol2008;119:126-132.Group2rhIL-1115-35μg/kg,3daysperweek,week1-6initially,thenweeklyfor4weeks,thenmonthly)8/23/202412肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科Results:plateletcountTreatmentpre-post-pre-post-Ingroup1,meanplateletcountsrosefrom54×109/lto103×109/l

(p=0.02)in6/7patients1-2weeksafterrhIL-11Ingroup2,meanplateletcountsrosefrom51×109/lto74×109/l(p=0.04)in4/5patientsin1-2weeksPlateletresponsestorhIL-11weredose-dependent:

athighdose,improvementofplateletcountswasmorepronounced8/23/202413肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科Results:LiverFunctionTreatmentpre-post-pre-post-VincenzoFontana,etal.Interleukin-11forTreatmentofHepatitisC-AssociatedITP.ActaHaematol2008;119:126-132.8/23/202414肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科Results:HepatitisCViralLoadLiverTreatmentpre-post-pre-post-VincenzoFontana,etal.Interleukin-11forTreatmentofHepatitisC-AssociatedITP.ActaHaematol2008;119:126-132.Ingroup1,theHCV-RNAtiterdecreasedwithtreatmentinallpatients,fallingtomeanof16%ofinitialvaluein1-10weeksIngroup2,thechangeofHCV-RNAwasnotstatisticallysignificant8/23/202415肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科Results:Anti-PlateletAntibodies(aPlt-Ab)Treatmentpre-post-pre-post-VincenzoFontana,etal.Interleukin-11forTreatmentofHepatitisC-AssociatedITP.ActaHaematol2008;119:126-132.Ingroup1,meanIgGdecreasedfrom4.01to2.04(p=0.05),after4–8weeksIngroup2,thechangeswerenotstatisticallysignificant(p=0.68)8/23/202416肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科重組人白介素-11在肝硬化脾功能亢進(jìn)患者中的術(shù)前應(yīng)用溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院朱寶玲姚榮欣夏軼姿金栗名實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志2008年第24卷第10期8/23/202417肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科重組人白介素-11在肝硬化脾功能亢進(jìn)患者中的術(shù)前應(yīng)用繼發(fā)性脾功能亢進(jìn)患者N=22rhIL-1150μg/kgd,d1-1020例患者為乙型肝炎后肝硬化，2例為酒精性肝硬化患者擬行手術(shù)的病因包括：胃癌8例，結(jié)腸癌5例，卵巢腫瘤2例，股頸骨折l例，食管癌2例，乳房癌1例，膽道結(jié)石2例，大隱靜脈曲張1例研究終點(diǎn)：觀察重組人白介素-11(rhlL-11)在肝硬化脾功能亢進(jìn)患者中升高血小板的療效及其副作用實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志2008年第24卷第10期8/23/202418肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科療效治療后升高血小板總有效率為64%(14/22)：其中3例顯效10例良效1例進(jìn)步血小板開(kāi)始上升時(shí)間為7-15d，平均為11d。達(dá)峰時(shí)間為用藥第15天；用藥后第21天血小板回落至治療前水平治療有效的14例患者的血小板動(dòng)態(tài)變化34.14±9.5587.29±23.578/23/202419肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科白介素-11在門(mén)脈高壓癥患者的術(shù)前應(yīng)用中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝膽外科方和平鄧美海潘衛(wèi)東許瑞云國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)2008年第14卷第22期8/23/202420肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科白介素-11在門(mén)脈高壓癥患者的術(shù)前應(yīng)用乙肝肝硬化并脾功能亢進(jìn)行脾切除術(shù)的患者N=45用藥組（A）N=23rhIL-1150μg/(kgd)，共10d非用藥組（B）N=22安慰劑，共10d

術(shù)前血小板計(jì)數(shù)≤50000/μl作為輸注血小板的指標(biāo)研究終點(diǎn)：觀察術(shù)前應(yīng)用重組人白介素-11改善肝硬化伴脾功能亢進(jìn)患者血小板減少的療效和安全性，能否減少?lài)中g(shù)期血小板的輸注。國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)2008年第14卷第22期8/23/202421肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科研究結(jié)果—血小板計(jì)數(shù)變化比較國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)2008年第14卷第22期8/23/202422肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科研究結(jié)果—兩組血小板輸注情況比較國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)2008年第14卷第22期8/23/202423肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科8/23/202424肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科結(jié)論對(duì)于需要進(jìn)行手術(shù)或有創(chuàng)性操作的肝硬化脾功能亢進(jìn)患者，術(shù)前使用IL-11不失為一種新的好方法術(shù)前升高血小板，利于患者渡過(guò)病情危險(xiǎn)期，進(jìn)一步實(shí)行介入性治療、外科手術(shù)與侵入性檢查，如肝穿刺、內(nèi)鏡檢查、特殊內(nèi)鏡檢查等項(xiàng)目在用于準(zhǔn)備手術(shù)治療的肝硬化脾功能亢進(jìn)患者時(shí)，應(yīng)提早7-15d使用ongJP，YounossiZM．ManagingthehematologicsideeffectsofantiviraltherapyforchronichepatitisC：anemia。neutropenia，andthmmbocytopenia[J]．CleveClinJMed，2004，71(Suppl3)：S17-21．halibR．Recombinanthumaninterleukin·11improvesthromboeytopeniainpatientswithcirrhosis[J]．Hepatology，2003，37：1165-1171．MaeshimaK,TakahashiT,NakahiraK,eta1．Aprotectiveroleofinterleukin11onhepaticinjuryinacuteendotoxemia[J]．Shock,2004，21(2):134-138．8/23/202425肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科小結(jié)8/23/202426肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科血小板計(jì)數(shù)和rhIL-11的關(guān)系Plateletincreasesusuallybegin5-9daysaftertheinitiationofrhIL-11Formaximumtherapeuticbenefit,itmustbestartedwithin24hofchemotherapycompletion,Continuedforatleast7-10daysMonicaBha.Theroleofinterleukin-11topreventchemotherapy-inducedthrombocytopeniainpatientswithsolidtumors,lymphoma,acutemyeloidleukemiaandbonemarrowfailuresyndromes.LeukemiaandLymphoma,2007,48:1,9-158/23/202427肝硬化伴脾亢患者血小板減少癥臨床研究進(jìn)展感染科美國(guó)腫瘤護(hù)理學(xué)會(huì)(