超聲波成像在克羅恩病診斷中的應(yīng)用-0

1/1超聲波成像在克羅恩病診斷中的應(yīng)用超聲波成像在克羅恩病診斷中的應(yīng)用作者：

沈志坤王珍陳美芬韓曉彤【關(guān)鍵詞】超聲波成像克羅恩病克羅恩?。–rohnsdisease，CD）是一種病因尚未清楚的腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，病變多見于末端回腸和鄰近結(jié)腸，呈節(jié)段性或跳躍式分布，除了依靠臨床特征，CD的診斷主要是通過綜合應(yīng)用各種診斷手段，包括影像技術(shù)、內(nèi)鏡技術(shù)，以及組織學(xué)檢查。

腸袢的超聲波成像術(shù)（ultrasonography,US）是一種非可視化的影像技術(shù)，其用于識別腸壁異常的能力隨著高頻傳感器的使用而逐漸得到改善。

US用于CD診斷的研究文獻較多，但是，有關(guān)其診斷準確性的估計基本上都是基于不同的研究設(shè)計、不同的人口學(xué)特征和不同的參考標準研究得出的結(jié)論，而且，目前的研究結(jié)果大多數(shù)來源于一些起初診斷為CD但缺少適宜對照人群的研究文獻，這導(dǎo)致僅僅能夠計算US診斷的陽性預(yù)測值。

本文針對近年發(fā)表在Pubmed數(shù)據(jù)庫中一篇有關(guān)US用于成年CD患者診斷準確性的meta-analysis文獻［１］進行評論，以估計超聲波成像用于成人克羅恩病患者的診斷準確性，給國內(nèi)的臨床醫(yī)師關(guān)于超聲波成像在診斷克羅恩病的應(yīng)用價值方面提供客觀的依據(jù)，以及如何開展診斷性研究的循證實踐提供方法學(xué)上的指導(dǎo)。

1資料與方法1.1資料來源原始研究的檢索途徑主要是medline（1966年1月至2004年4月）、embase（1988年1月至2004年4月）、cochranelibrarydatabase（1988年1月至2004年4月），以及追溯一些發(fā)表在1995年1月至2004年1月間的系統(tǒng)評價文獻、原始研究和主要會議論文的參考文獻，且不受語種的限制。

1.1.1檢索策略主要包括醫(yī)學(xué)主題詞和自由詞，該meta-analysis（薈萃分析）的檢索策略遵循目前一些有關(guān)診斷性研究循證研究的檢索策略［2～6］。

1.1.2納入研究的標準該metaanalysis的目的主要是識別滿足下列兩個標準的橫斷面研究文獻：

（1）研究納入的研究對象具有炎癥性腸?。↖BD）的臨床癥狀（慢性腹瀉、腹痛）和/或指示IBD急性期增高的實驗室指標；（2）研究的目的是比較US與下列參考標準之一在診斷CD的準確性：

小腸系的放射學(xué)證據(jù)，具有較為特殊的回腸特征，病情的嚴重程度隨著疾病的發(fā)展階段而增加，黏膜具有卵石樣改變，腸腔狹窄伴隨著繼發(fā)性的擴張，在疾病的嚴重階段可能并發(fā)瘺管或瘺道；內(nèi)鏡下觀察，宏觀上符合CD的癥狀和/或回結(jié)腸手術(shù)或內(nèi)鏡下活檢的組織學(xué)特征大體可以歸為CD。

該研究充分考慮那些目的是為了從在臨床特征上與IBD類似的患者中鑒別出CD患者的隊列研究以及目的是為了評估US在識別CD與其他的腸道疾病患者或健康人群或者能夠排除潛在的疾病的診斷準確性的病例對照研究。

1.1.3參與者和干預(yù)的類型隊列研究納入的患者臨床上具有慢性腹瀉、腹痛的特征以及疑似IBD的生化特征，病例對照研究納入的患者是確診CD的患者，以及（或是）其他器官或者功能性腸道疾病患者，或者健康人。

二種研究類型均為評估US與其他至少一種上述提到的參考標準比較的診斷的準確性。

1.1.4納入與排除標準符合下述特征的研究文獻：

（1）研究包括能代表疾病的疾病譜的人群或CD患者人群，以及（或為）其他腸道疾病或健康人群；（2）采用適合的參考標準；（3）具有敏感度或特異度數(shù)值或可能從研究結(jié)果中提取其數(shù)值的文獻。

涉及兒童診斷或者重復(fù)研究的文獻被排除。

1.1.5原始研究的質(zhì)量評估納入的研究根據(jù)方法學(xué)進行評價以評估異質(zhì)性的可能來源。

評估納入研究等級的標準：

診斷試驗研究對實際納入的人群的疾病譜合理的描述；金標準（參考標準）能否準確的區(qū)分目標疾病或是現(xiàn)有的最佳方法；研究對象的選擇標準是否明確；數(shù)據(jù)收集和報告的方法學(xué)是否恰當。

如果研究中考慮了研究結(jié)果的內(nèi)部與外部真實性，也作為衡量文獻質(zhì)量方法學(xué)的依據(jù)。

1.1.6結(jié)果測量診斷準確性的結(jié)果測量采用敏感度與特異度。

1.2評價方法文獻檢索由2個參與系統(tǒng)評價人員獨立進行，參照上述標準對原始文獻進行納入評價，5位評價員對納入的文獻進行再評價，從納入標準和方法學(xué)質(zhì)量上進行分析，數(shù)據(jù)的提取由5位評價者獨立提取，提取過程中有任何異議均通過協(xié)商討論進行。

1.3統(tǒng)計分析提取或通過計算原始文獻的敏感度（真陽性值）和特異度（真陰性值），基于兩項分布計算95%可信區(qū)間（95%CI）；應(yīng)用２檢驗或確切概率法計算對敏感度與特異度進行同質(zhì)性分析，檢驗水準（=0.10），分析結(jié)果出現(xiàn)異質(zhì)性，采用Spearman等級相關(guān)系數(shù)（）評價敏感度與特異度之間的關(guān)聯(lián)性，當＜-0.03時，根據(jù)切點值估計研究間的變異。

當根據(jù)切點值觀察到研究間的變異，采用合并的ROC曲線（summaryreceiveroperatorcharacteristiccurve,SROC）計算針對同一指標的多個研究的合并敏感度與特異度。

考慮到克羅恩病的具體情況，根據(jù)研究設(shè)計、驗前概率（＜10%，10%～40%，＞40%）、使用的參考標準、腸易激綜合征出現(xiàn)的頻率（＜10%，10%～40%，＞40%）、腸壁的厚度切點（＞3mm,＞4mm），＜3mm視為正常、病變部位（回腸、回結(jié)腸、結(jié)腸）、潰瘍性結(jié)腸炎的患病率（＜10%，10%～40%，＞40%）、US傳感器的使用頻率（＜5MHz,＞5MHz）、研究出版的年份（1990年之前或之后）等因素作為可能的研究間異質(zhì)性的來源進行亞組分析。

考慮到可能具有發(fā)表偏倚，進行單個研究的漏斗分析。

對小樣本研究進行對數(shù)優(yōu)勢比（oddsratios,OR）漏斗圖分析，分析結(jié)果出現(xiàn)不對稱的漏斗圖提示結(jié)果，其它一些小樣本的研究可能因為結(jié)果不理想而沒有發(fā)表。

研究結(jié)果采用SAS8.2軟件分析。

2結(jié)果2.1納入研究檢索出2860篇原始研究文獻，去除重復(fù)研究以及MEDLINE和EMBASE數(shù)據(jù)庫25%的文獻重復(fù)，對2147篇文獻的文摘進行了復(fù)習，其中2103篇文摘與研究主題無關(guān)被剔除，僅44篇文獻檢索到全文，又有27篇文獻因為研究人群不符合要求被剔除（比如，缺少對照人群、缺少合適的參考標準、無效的敏感度和特異度值、重復(fù)研究、研究對象包括兒童等）。

另外，由于一些研究沒有考慮腸壁厚度作為單一變量或者確切的腸壁厚度的切點值沒有提供，又有11篇研究被剔除，最終，7篇研究文獻（5篇隊列研究、2篇病例對照研究）納入最后的薈萃分析，納入研究的主要特征見表1。

5篇隊列研究中，克羅恩病的驗前概率范圍為12%～64%。

表17篇US用于克羅恩病診斷的文獻特征描述注：

*括號里的數(shù)字為隊列研究中CD患者的百分數(shù)，隊列研究中的研究對象為臨床診斷為IBD的患者；在病例對照研究中的對照人群為不患CD的其他人群。

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價對7篇納入研究文獻的方法學(xué)質(zhì)量進行評價，結(jié)果見表2。

文獻［7，9，12］中的所有研究對象選用相同的參考標準，偏倚相對較小，結(jié)果的真實性較強，而另外4篇文獻［8，10，11，13］的研究對象選用的參考標準的不統(tǒng)一，偏倚較大，研究結(jié)果的真實性較差。

除了1篇研究對是否使用盲法沒有表明外，其余6篇研究均采用了盲法，5篇文獻［7，8，9，11，13］納入連續(xù)性病例，全部研究都報告了所采用的US的設(shè)備及其操作的詳細信息，僅有1篇文獻［9］對采用的參考標準的特征作了恰當?shù)拿枋觥?/p>

除了1篇文獻，其余6篇文獻都缺少對研究結(jié)果內(nèi)部與外部真實性的描述。

表2US診斷克羅恩病研究文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價2.3敏感度與特異度對7篇文獻的敏感度與特異度及其95%CI進行異質(zhì)性分析，由于觀察值之間的異質(zhì)性，不能進行pooled值的計算，然而，敏感度與特異度之間的負相關(guān)性（=-0.43）可以進行SROC分析，結(jié)果顯示總的敏感度與特異度值的范圍分別為75%～94%與67%～100%。

需要特別指出的是，腸壁厚度的切點值＞3mm，敏感度與特異度分別為88%和93%（陽性似然比12.5，陰性似然比0.12），而腸壁厚度的切點值＞4mm，敏感度與特異度分別為75%和97%（陽性似然比25，陰性似然比0.25）。

除此之外，SROC分析合并的敏感度與特異度值為0.882。

根據(jù)研究設(shè)計類型分析表明：

病例對照研究數(shù)值之間的變異度較隊列研究大，當僅對隊列研究結(jié)果進行分析時，根據(jù)腸壁厚度閾值不同切點效應(yīng)更明顯。

總的來講，根據(jù)選擇的腸壁厚度閾值不同，切點效應(yīng)更明顯，當腸壁厚度閾值從＞3mm至＞4mm，敏感度降低，特異度升高（圖1）。

2.4偏倚與觀察者變異采用對單個研究對數(shù)似然比（橫坐標）、單個研究樣本量（縱坐標）作倒立的漏斗圖（圖2），對發(fā)表偏倚進行評估，缺乏小樣本（研究對象人數(shù)小于100）的研究，以及對數(shù)似然比＜4的研究可以解釋漏斗圖出現(xiàn)的明顯的不對稱，進而表明曾經(jīng)進行過一些小樣本的研究可能因為結(jié)果的不理想最終沒有發(fā)表。

圖2US診斷克羅恩病研究漏斗圖3討論診斷性試驗是對疾病進行診斷的試驗方法，其質(zhì)量通常用敏感度與特異度來衡量，對同一診斷方法的同一檢測指標的多個不同試驗進行薈萃分析，用一條ROC曲線表示出來，這條曲線稱為SROC曲線，從這條SROC曲線得到該組研究的敏感度和特異度，此方法稱為SROC法或集成ROC法。

SROC法是診斷性試驗綜合評價的常用方法，該方法考慮了診斷性試驗研究在臨界值不同時對診斷試驗效能評價的影響，通過擬合SROC曲線綜合評價診斷的準確性。

本文評論的US用于CD診斷的metaanalysis一文的SROC分析顯示：

根據(jù)選擇的腸壁厚度閾值不同，出現(xiàn)明顯的切點效應(yīng)。

根據(jù)上述的結(jié)果，US用于CD的診斷準確性取決于疾病的患病率（比如，驗前概率），納入metaanalysis的5篇隊列研究的驗前概率范圍為12%～64%，主要是因為研究對象的入選標準以及診斷中心的不同。

比如，假定疾病的驗前概率為12%，意味著，如果US診斷切點為腸壁厚度＜3mm，因為該病的驗后概率可降低到約1%而導(dǎo)致一個潛在的患者而被排除在診斷患病之列；相反，如果US診斷切點為腸壁厚度＞4mm，驗前概率為64%的高風險人群的CD的驗后概率可能增加到97%。

除此之外，US的技術(shù)特征、疾病的發(fā)病部位、診斷方法上的改進，特別是近年來引進的高頻傳感器的使用，均可影響診斷試驗結(jié)果的準確性。

研究設(shè)計的類型對研究結(jié)果也產(chǎn)生一定的影響，在本文所評論的文章，SROC曲線顯示估計的變異主要在于納入的2篇病例對照研究，從曲線上看，表現(xiàn)為其位置離曲線更遠，實際表現(xiàn)為可能導(dǎo)致診斷試驗準確性的高估。

在結(jié)腸CD情況下，潰瘍性結(jié)腸炎的患病率可能對US的診斷造成潛在的影響，潰瘍性結(jié)腸炎也是一種常見的慢性炎癥性疾病，伴發(fā)腸壁增厚是潰瘍性結(jié)腸炎的典型特征，潰瘍性結(jié)腸炎的患病率可能解釋診斷性研究中的混雜偏倚。

本研究結(jié)果認為，超聲波成像應(yīng)用于成年克羅恩病診斷的臨床中存在著以下幾方面的局限性：

（1）納入的研究文獻缺乏確診CD的具有充分證據(jù)的診斷標準，比如，結(jié)腸CD，即使當小腸系列（目前被認為是診斷小腸系列的參考標準）的診斷結(jié)果具有一致性，為避免假陽性結(jié)果，最后的確診還必須依賴組織學(xué)診斷結(jié)果；（2）文獻源于系統(tǒng)評價的敏感性與特異性分析結(jié)果僅限于US的診斷作用，沒有考慮疾病的發(fā)展階段；（3）文獻的系統(tǒng)評價沒有考慮US在區(qū)分CD與另外的腸道疾?。ㄈ缒c結(jié)核、潰瘍性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎），這些疾病均表現(xiàn)為腸壁增厚，由于假陽性結(jié)果的概率增加導(dǎo)致診斷技術(shù)缺乏特異性，最終將導(dǎo)致US診斷CD結(jié)果的準確性（開展一些設(shè)計上完善的原始研究應(yīng)能克服這種局限性）；（4）不對稱的漏斗圖揭示缺乏小樣本的研究文獻也顯示US診斷CD的局限性。

【參考文獻】1RoleofUSindetectionofCrohndisease:meta-analysis.Radiology，2005，236(1):95～101.2鄧可剛.診斷性研究的檢索資源與檢索方法.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2007，7（4）：

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