膀胱癌的綜合治療

1/1膀胱癌的綜合治療膀胱癌的綜合治療【關(guān)鍵詞】膀胱癌；TURBT；HOLRBT；化學(xué)治療；免疫治療膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居男性腫瘤的第4位，女性腫瘤的第9位。

非肌層浸潤型膀胱癌約占75%～85%，預(yù)后較好，但仍有70%的復(fù)發(fā)率，且1%～45%可在數(shù)年內(nèi)進(jìn)展為肌浸潤型的膀胱癌，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康。

許多患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中以淋巴結(jié)、骨、肺、皮膚和肝臟為最常見的轉(zhuǎn)移部位。

膀胱癌的治療方法主要有手術(shù)、化療、腹腔灌注、中醫(yī)治療等，對膀胱癌的治療應(yīng)該采取系統(tǒng)、個體化的綜合治療。

1手術(shù)治療手術(shù)治療是膀胱癌的主要治療手段，所以選擇合理的手術(shù)方案是膀胱癌治療的關(guān)鍵。

手術(shù)治療方案主要包括：

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）、鈥激光膀胱腫瘤切除術(shù)（HOLRBT）、部分膀胱切除術(shù)及根治性膀胱切除術(shù)等。

經(jīng)尿道電切（TURBt）術(shù)或激光切除術(shù)適用于生物學(xué)行為低度惡性的非浸潤性的腫瘤，T～1期，G1或G2。

有研究顯示鈥激光切除術(shù)具有術(shù)中出血少、術(shù)后膀胱沖洗例數(shù)少、導(dǎo)尿管留置時(shí)間短、術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)小、原位癌復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)，能夠有效防止傳統(tǒng)TURBT治療導(dǎo)致的腫瘤切除不徹底、癌細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移等問題。

它的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)及原位癌復(fù)發(fā)率明顯低于TURBT術(shù)式，安全有效，是膀胱癌臨床治療的可靠的微創(chuàng)術(shù)式[1]。

生物學(xué)行為中度惡性、T1～2期、G2級腫瘤以及Tis者，若病情發(fā)展緩慢且穩(wěn)定，治療方案可首選TURBT或HOLRBT，若治療不理想應(yīng)根據(jù)情況行膀胱部分切除或膀胱全切術(shù)，國內(nèi)學(xué)者研究提示保留膀胱，會由于膀胱內(nèi)殘留的腫瘤，導(dǎo)致腫瘤的很快的復(fù)發(fā)。

不能盲目地為追求保留膀胱而延誤手術(shù)的最好時(shí)機(jī)。

但也有臨床資料分析膀胱部分切除術(shù)近期復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)期生存率均無優(yōu)勢[2]，所以膀胱部分切除術(shù)只應(yīng)用于單個腫瘤位于膀胱頂部且不適宜行TURBT者[3]。

生物學(xué)行為高度惡性、分期為T2～4的G3級膀胱腫瘤的惡性程度高，除部分患者可行膀胱部分切除外，均應(yīng)行膀胱全切術(shù)。

對于膀胱內(nèi)的多發(fā)癌病變，累及膀胱頸部和尿道內(nèi)口者應(yīng)行經(jīng)恥骨全膀胱后尿道切除術(shù)。

對年老體弱不能耐受根治性手術(shù)者，手術(shù)可分為兩期進(jìn)行。

先一期行尿流改道，3～4周后再二期作膀胱切除。

尿流改道術(shù)式有多種，包括輸尿管皮膚造口術(shù)、直腸膀胱、乙狀結(jié)腸造口術(shù)、直腸膀胱術(shù)、回腸膀胱手術(shù)和可控回腸袋代膀胱術(shù)。

其中輸尿管-皮膚乳頭術(shù)對患者損傷最小，且安全、并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快，年老體弱不能耐受大型手術(shù)的患者尤其適用。

但根治性手術(shù)畢竟創(chuàng)傷大，對患者的生活質(zhì)量影響大，所以近年臨床上隨著放化療的不斷精進(jìn)，根治性膀胱切除用得越來越少2化學(xué)治療2.1術(shù)前的新輔助化療新輔助化療可降低腫瘤的分期，提高部分膀胱切除率，降低術(shù)中、后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

新輔助化療對T1～2期生存率的意義不大，還可能會延誤手術(shù)時(shí)機(jī)，但能提高T3～T4的生存率。

新輔助化療主要用于局部腫瘤超過根治性手術(shù)范圍的患者。

目前推薦的做法是，用以鉑類為主的聯(lián)合方案化療1～2周期，如果無效則停止而轉(zhuǎn)入手術(shù)或其他治療，如有效可再用1～2周期后在行轉(zhuǎn)入手術(shù)或其他治療。

臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)新輔助化療并未增加術(shù)后的并發(fā)癥[4]。

Niu等[5]近期對中國356例接受根治性膀胱切除術(shù)的患者預(yù)后情況做了多因素分析，發(fā)現(xiàn)新輔助化療在5年無病生存率中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.46，P=0.016）。

但癌癥數(shù)據(jù)庫（NationalCancerDatabase）1998～2003年的數(shù)據(jù)顯示[6]716例期膀胱癌的患者中，只有1.2%的患者接受了新輔助化療。

2.2膀胱內(nèi)術(shù)后灌注聯(lián)合化療術(shù)后灌注聯(lián)合化療多用于淺表性膀胱癌，可降低腫瘤復(fù)發(fā)的機(jī)會及手術(shù)切除過程中瘤細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移的幾率[7]，特別是具有高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的胱腫瘤。

膀胱內(nèi)灌注的藥物主要有免疫制劑（如BCG、IL-2、IFN）和細(xì)胞毒類藥物（如噻替哌、阿霉素、絲裂霉素、順鉑、羥基喜樹堿等）。

其中羥基喜樹堿總體效果優(yōu)于BCG及阿霉素等目前常用的抗癌治療藥，而副作用又少[8]。

膀胱熱灌注化療（IVHC）把熱療和化療綜合性地結(jié)合在一起，提高了對膀胱腫瘤的療效。

近年來Halachmi[9]、Colombo等[10]均有研究表明，給予膀胱內(nèi)灌注MMC并局部微波熱療熱能有效地預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，提高患者的生存率和生存質(zhì)量，明顯優(yōu)于單純化療組。

2.3動脈灌注化療（IA）IA具有局部藥物濃度高、殺傷力強(qiáng)等特點(diǎn)，其療效優(yōu)于全身化療，常用于新輔助化療。

高濃度的化療藥物能抑制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步分化和新生血管的生成，對膀胱黏膜下肌層、膀胱周圍組織、盆腔內(nèi)浸潤的癌細(xì)胞、淋巴結(jié)和血管內(nèi)癌細(xì)胞均有明顯的殺傷作用[11]。

經(jīng)IA新輔助化療部分患者可得到根治性手術(shù)的機(jī)會。

2.4全身聯(lián)合化療聯(lián)合化療多用于晚期不能切除或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的浸潤性膀胱癌，可提高患者的生存率，改善生活質(zhì)量。

一直以來M-VAC化療方案是晚期膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

近年來一些新化療藥物如吉西他濱（GEM）、紫杉醇（PTX）和多西他賽（DXL）等研制并應(yīng)用于臨床。

GEM與鉑類藥物有協(xié)同抗腫瘤作用，而且副作用較溫和。

臨床研究表明GC方案與MVAC方案在有效率、疾病進(jìn)展時(shí)間、總生存時(shí)間等方面均相近，但不良反應(yīng)及化療相關(guān)死亡率明顯低于后者，因此GC方案已取代MVAC方案成為晚期膀胱癌新的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，它得以廣泛應(yīng)用并推薦至膀胱癌的術(shù)后輔助化療。

2011年NCCN指南也已指出：

GC方案被推薦為晚期轉(zhuǎn)移性膀胱癌的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

對不能耐受順鉑的可用GEM+CBP代替[12]。

近年來進(jìn)行的I、Ⅱ期臨床研究資料表明，長春氟寧[13]對鉑類耐藥的膀胱癌的治療具有較好的療效和應(yīng)用前景。

3放療膀胱癌的放療常用的形式主要有膀胱內(nèi)照射和體外照射。

但膀胱癌對放療不敏感，主要用于手術(shù)和化療的輔助治療或不能手術(shù)的晚期膀胱癌改善癥狀的姑息性治療。

如放療可以緩解腫瘤巨大造成的血尿、尿痛、尿急等癥狀。

Higano等[14]報(bào)告對于那些患有多種并發(fā)癥而無法耐受順鉑為主的化療以及膀胱切除手術(shù)的患者，5-Fu與放療聯(lián)合治療具有較好的耐受性。

4中醫(yī)治療膀胱癌在中醫(yī)屬尿血、血淋、隆閉、淋病等范疇，中醫(yī)許多文獻(xiàn)都有記載。

現(xiàn)代孫桂芝教授[15]就認(rèn)為補(bǔ)益脾腎是治療的關(guān)鍵，所以在治療選方時(shí)，多采用補(bǔ)益脾腎、清利濕熱、瀉火祛瘀，攻補(bǔ)兼施，辨證施治。

四君子湯可益氣健脾，溫而不燥，健運(yùn)后天之本、氣血生化之源。

另可根據(jù)患者的情況聯(lián)合金匱腎氣丸加減。

清利濕熱用八正散加減，以瞿麥、篇蓄通利下焦?jié)駸幔鏇鲅种疅帷?/p>

若血熱明顯則可加生地、紫草。

梔子清三焦之濕熱從小便出。

木通苦寒利心火下行，清小腸之火。

車前子、滑石除膀胱濕熱，滑利尿道。

合燈芯草、甘草梢，緩急止痛，通利尿道；酌加蓮子心去除心火。

臨床上膀胱癌多出現(xiàn)無痛性的血尿，除手術(shù)外臨床上常用的各種止血藥物對這種腫瘤性出血的止血效果并不理想。

中醫(yī)的針灸治療則提供了更多的選擇。

中醫(yī)說，實(shí)證尿血者，可選小腸俞、中極、太沖、膀胱俞；虛證尿血者，可選腎俞、氣海、大鐘、三陰交。

趙勇也有研究報(bào)道針灸注射止痛藥或麻醉藥治療癌痛具有起效快，止痛時(shí)間長，且無毒副作用和耐藥性的優(yōu)點(diǎn)，是今后研究癌性疼痛治療的一個方向。

5免疫治療生物免疫治療是提取、培養(yǎng)自身體的體細(xì)胞、細(xì)胞因子、樹突狀細(xì)胞疫苗和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑回輸?shù)交颊唧w內(nèi)對抗腫瘤細(xì)胞，或激活自身免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞來殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞。

它是通過調(diào)動宿主的天然防衛(wèi)機(jī)制或給予機(jī)體某些物質(zhì)來取得抗腫瘤效應(yīng)的一種治療手段。

免疫治療用的體細(xì)胞是從人體提取后在體外大量擴(kuò)增的患者自身免疫細(xì)胞，主要包括NK、LAK、TIL、CIK、DC、CD3AK和AKM細(xì)胞等；而細(xì)胞因子包括干擾素、白介素、造血刺激因子、腫瘤壞死因子和修復(fù)因子等，如IL-2、IFN-、IL-1；樹突狀細(xì)胞是體內(nèi)最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，誘導(dǎo)機(jī)體對腫瘤產(chǎn)生特異、持久的主動免疫應(yīng)答；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑則有細(xì)菌類、微生態(tài)型和真菌多糖類等。

與傳統(tǒng)的治療方法不同，生物治療主要是調(diào)動人體的天然抗癌能力，所以具有安全性好、作用廣泛、持久性和徹底性的特點(diǎn)。

目前CIK/NK的免疫治療已經(jīng)廣泛的在臨床推廣，并取得了一定的成果。

6靶向治療近幾年來隨著對腫瘤生物學(xué)的研究和認(rèn)識，分子靶向治療的作用越來越重要。

目前常用的靶向藥物有針對HER-2/neu原癌基因產(chǎn)物的Herceptin、抗表皮生長因子受體的IMC-C225和抗血管內(nèi)皮生長因子受體的Avastin等，研制中的新藥有針對HER-2產(chǎn)物的TAK-165[16]。

常用小分子化合物類藥物有酪氨酸激酶抑制劑STI571和抗表皮生長因子受體的ZD1839與OSI774等[17]。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)評估血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體、表皮生長因子受體（EGFR）和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）通路單獨(dú)作為治療標(biāo)靶或與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的可行性和有效性[18]，結(jié)果令人鼓舞。

用舒尼替尼治療小鼠膀胱癌結(jié)果顯示能明顯延長小鼠的生存期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。

有實(shí)驗(yàn)研究[20]表明舒尼替尼聯(lián)合表柔比星具有協(xié)同細(xì)胞毒作用，能抑制膀胱腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為如增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，這也提示酪氨酸激酶受體抑制劑有針對性的聯(lián)合化療方案可能在未來作為一種新的治療方法為晚期膀胱癌。

7其他治療方法放射免疫療法（radioimmunotherapy，RIT）是把釋放射線的放射性核素與單抗交聯(lián)，注入患者體內(nèi)與腫瘤細(xì)胞相應(yīng)抗原特異性結(jié)合。

放射性核素在衰變過程中發(fā)射出或射線，通過射線的輻射作用破壞或干擾腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，起到抑制、殺傷或殺死腫瘤細(xì)胞的作用。

目前已經(jīng)進(jìn)行一些Ⅰ/Ⅱ期的臨床試驗(yàn)，并得到一定成績，但一些具體技術(shù)問題仍需繼續(xù)進(jìn)一步的研究完善。

基因治療主要包括阻斷癌基因、基因抑制、用基因替代恢復(fù)和增強(qiáng)抑癌基因的功能。

Kunze等[21]將siRNAs轉(zhuǎn)染膀胱腫瘤細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)siRNAs可以抑制膀胱癌抗凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，是膀胱癌細(xì)胞的生長受到抑制且對化療的敏感性增加。

總之，手術(shù)治療仍是膀胱癌的首選的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，特別是經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）、鈥激光膀胱腫瘤切除術(shù)（HOLRBT）和膀胱癌根治術(shù)。

放化療和靶向、免疫治療等對膀胱癌的控制和防治復(fù)發(fā)方面也起著重要的作用。

但膀胱癌的綜合和個體化治療仍需更深入和更具體的臨床研究，相信會有更好的方案應(yīng)用于臨床。

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