阿托伐他汀非延續(xù)性治療對(duì)冠心病伴高脂血癥病人血脂及內(nèi)皮功能

1/1阿托伐他汀非延續(xù)性治療對(duì)冠心病伴高脂血癥病人血脂及內(nèi)皮功能阿托伐他汀非延續(xù)性治療對(duì)冠心病伴高脂血癥病人血脂及內(nèi)皮功能【摘要】目的通過(guò)觀察冠心病伴高脂血癥病人使用阿托伐他汀治療前、后及中途停藥后的血脂、血清一氧化氮(NO)、血漿內(nèi)皮素(ET)水平的變化，探討他汀類藥物在冠心病防治中延續(xù)性治療的意義。

方法從門(mén)診、住院病人中選擇冠心病伴高脂血癥病人50例作為研究對(duì)象，給予阿托伐他汀20mg口服治療，分別于清晨空腹抽取服藥前、服藥4周后、停藥2周時(shí)的肘靜脈血，檢測(cè)血總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、NO、ET的水平。

結(jié)果阿托伐他汀治療4周后病人TC、LDL水平明顯降低，停用阿托伐他汀2周后，所有病人的TC和LDL水平較停藥前升高,但仍低于服藥前水平(F=233.58、95.71,P0.05);服藥4周血清NO水平明顯升高，然而停用阿托伐他汀2周后，NO水平明顯降低，甚至低于服藥前水平(F=364.98，P0.05);服藥4周血漿ET明顯降低，停藥2周ET水平則明顯回升(F=98.39,P0.05)。

結(jié)論阿托伐他汀對(duì)冠心病伴高脂血癥病人的血管內(nèi)皮功能有明顯改善作用，但當(dāng)突然停止阿托伐他汀治療2周后對(duì)病人的血脂水平及內(nèi)皮功能改善作用明顯減弱，甚至導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的進(jìn)一步惡化。

【關(guān)鍵詞】冠狀動(dòng)脈硬化;高脂血癥;阿托伐他汀;血管內(nèi)皮功能[ABSTRACT]ObjectiveToassesstheeffectsofatorvastainontherapyofcoronaryheartdisease(CHD)byobservingthebloodfat,serumNO,andplasmaETbefore,afterandhalfwaywithdrawalofmedication.MethodsFiftyCHDpatientswithhyperlipemiawereenrolledfromoutpatientsandinpatients.Theyweregiven20mgatorvastatinorally.Fastingbloodwastakenfromulnarveinbeforemedication,fourweeksaftertherapy,andtwoweeksafterdrugwithdrawal.Totalcholesterol(TC),triacylglycerol,highdensitylipoproteincholesterol(HDL),lowdensitylipoproteincholesterol(LDL),nitrogenmonoridum(NO),andendothelin(ET)levelsweredetected.ResultsTCandLDLlevelsdeclinedmarkedlyafterfourweeksofatorvastintreatment,theaboveitemsroseaftertwoweeksofdiscontinue,butstilllowerthanthatbeforemedication,(F=233.58,95.71;P0.05).ForNO,whichroseobviouslyafterfourweekmedication,anddecreaseddramaticallytwoweeksafterdrugwithdrawalandevenlowerthanthatbeforetreatment(F=364.98,P0.05).ForET,whichloweredsignificantlyafterfourweekmedication,andreturnedmanifestlytwoweeksafterdrugwithdrawal(F=98.39,P0.05).ConclusionAtorvastainiseffectiveinimprovingthefunctionofbloodvesselendothelium(BVE),buttheimprovementwasdecreasedobviouslywhensuddenwithdrawalofthemedicinefortwoweekswhichmayresultinevenworseimpactonBVEfunction.[KEYWORDS]Coronaryarteriosclerosis;Hyperlipidemia;Atorvastain;Vesselendothelialfunction他汀類藥物是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的調(diào)脂藥物，具有顯著的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

目前認(rèn)為，他汀類藥物防治冠心病的作用機(jī)制除了調(diào)節(jié)血脂外，尚有非降脂機(jī)制，其中與血管內(nèi)皮功能的改善密切相關(guān)。

近年來(lái)有關(guān)他汀類藥物對(duì)內(nèi)皮功能影響的臨床研究較多，但在臨床治療過(guò)程中，由于多種原因?qū)е峦Ｋ?，治療不延續(xù)，會(huì)使內(nèi)皮功能發(fā)生怎樣的變化，該類研究報(bào)道較少。

本試驗(yàn)通過(guò)對(duì)冠心病伴高脂血癥病人使用阿托伐他汀治療前、后及中途停藥后的血脂、血清NO、血漿內(nèi)皮素(ET)水平的測(cè)定，進(jìn)一步探討他汀類藥物在冠心病防治中延續(xù)性治療的重要意義。

現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法1.1對(duì)象及分組從2007年10月～2008年4月我院門(mén)診及住院病人中選擇冠心病伴高脂血癥病人50例，男32例，女18例;平均年齡(69.510.7)歲。

冠心病的診斷條件為：

①經(jīng)心電圖證實(shí)有明確心肌缺血并具有典型心絞痛發(fā)作史;②冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)存在冠狀動(dòng)脈狹窄病變(直徑減少50%)或既往有心肌梗死病史。

高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)按《血脂、脂蛋白和載脂蛋白的檢測(cè)與臨床應(yīng)用》的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2方法1.2.1治療方法受試者均給予阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司進(jìn)口分裝)20mg，1次/d口服，連服4周。

1.2.2生化指標(biāo)的檢測(cè)分別于服藥前、服藥4周、停藥2周時(shí)于清晨空腹抽取肘靜脈血備用。

總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)分別采用終點(diǎn)法/CHOPAP方法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自北京利德曼生化技術(shù)有限公司,檢測(cè)儀器為日立7170S生化儀。

高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)采用直接測(cè)定法測(cè)定，試劑及檢測(cè)儀器同上。

NO采用NO-3/NO-2法測(cè)定，試劑購(gòu)自南京建成生物工程研究所，在721型分光光度計(jì)上測(cè)定。

ET檢測(cè)采用放射免疫法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自北京東亞免疫技術(shù)研究所，檢測(cè)儀為西安二六二廠生產(chǎn)的FJ2008Pr計(jì)數(shù)器。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析運(yùn)用SPSS13.0及PPMS1.5[1]統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以s表示，不同時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)比較采用方差分析。

2結(jié)果阿托伐他汀治療4周后病人血TC和LDL水平明顯降低，停藥2周時(shí)較停藥前明顯升高，但尚低于服藥前水平(F=233.58、95.71,P0.05);服藥4周血清NO水平明顯升高，然而停用阿托伐他汀2周后，NO水平顯著降低，甚至低于服藥前水平(F=364.98，P0.05);服藥4周血ET水平也明顯降低，停藥2周后則明顯回升(F=98.39，P0.05)。

見(jiàn)表1。

表1病人服藥前、服藥4周與停藥2周后各指標(biāo)比較3討論血管內(nèi)皮功能障礙不僅是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，而且對(duì)誘發(fā)心血管事件具有重要作用。

根據(jù)有關(guān)研究顯示，他汀類藥物在有或沒(méi)有冠心病的人群中應(yīng)用，均可減少急性血管事件所致的致殘致死率[2]。

早期應(yīng)用阿托伐他汀可顯著降低hsCRP、IL18水平，減輕炎癥反應(yīng)[3];能顯著改善內(nèi)皮功能、減慢動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[4]，并能明顯改善老年高膽固醇血癥病人動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)[5]。

隨著血脂水平的改善，受損的血管內(nèi)皮完整性得到改善，舒張功能亦有明顯改善[6]。

NO、ET是血管內(nèi)皮分泌釋放的活性物質(zhì)，NO是最重要的血管舒張因子，可松弛血管平滑肌，抑制平滑肌細(xì)胞的增殖，減少膠原纖維與彈力纖維的產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制AS的形成，ET正相反，具有強(qiáng)烈的縮血管作用。

血管內(nèi)皮功能失調(diào)時(shí)，ET水平增加，NO生成減少。

他汀類藥物屬于HMGCoA還原酶抑制劑，對(duì)血脂尤其是LDL的降低作用顯著，不僅通過(guò)降低LDL，而且通過(guò)阻止P21rac異戊二烯化降低內(nèi)皮細(xì)胞超氧陰離子產(chǎn)生等調(diào)節(jié)NO的生成和降解。

另外阿托伐他汀可以減少ET1前體PPET1mRNA的表達(dá)，并能降低ET1的免疫活性等，從而起到改善內(nèi)皮功能的作用。

因此，阿托伐他汀越來(lái)越多地用來(lái)改善血管內(nèi)皮功能。

但目前他汀類藥物的使用仍存在許多不規(guī)范的行為，其中最常見(jiàn)的是各種原因造成的中途停藥問(wèn)題，主要原因包括對(duì)延續(xù)性治療的必要性缺乏認(rèn)識(shí)、藥物不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)條件制約等。

病人常在血脂水平降至正常后即停藥。

有研究顯示，老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征病人、慢性冠狀動(dòng)脈疾病病人和一級(jí)預(yù)防病人2年內(nèi)停藥率分別為59.9%、63.9%、74.6%[7]。

目前對(duì)停用他汀類藥物對(duì)病人影響研究甚少，本文通過(guò)對(duì)冠心病伴高脂血癥病人治療前、后及中途停止治療造成的內(nèi)皮功能變化的研究，結(jié)果顯示冠心病伴高脂血癥的病人在服用阿托伐他汀突然停藥2周后NO水平較停藥前明顯降低，甚至低于用藥前水平，而縮血管因子ET水平較停藥前明顯升高。

發(fā)現(xiàn)停藥不僅對(duì)血脂各項(xiàng)指標(biāo)的調(diào)節(jié)作用均有不同程度削弱，同時(shí)對(duì)血管內(nèi)皮功能的改善作用完全消失，而且導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的進(jìn)一步損害。

停用阿托伐他汀后血清NO水平降低可能與停藥對(duì)小分子GTP結(jié)合蛋白活性的影響有關(guān)。

他汀類藥物可以抑制甲羥戊酸通路，減少類異戊二烯的中間代謝產(chǎn)物GGPP生成，使得小分子GTP結(jié)合蛋白不能進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后修飾，從而上調(diào)eNOS表達(dá)、增加NO合成[8];同時(shí)降低超氧化陰離子的產(chǎn)生，減少NO的滅活[9]。

停用阿托伐他汀后可能由于GGPP生成增多，恢復(fù)小分子GTP結(jié)合蛋白活性，最終導(dǎo)致循環(huán)中NO水平下降[10]。

此外，在離體研究中也發(fā)現(xiàn)，停用他汀類藥物可能與血小板反應(yīng)性增高、腦缺血面積擴(kuò)大、氧化應(yīng)激增加相關(guān)。

有實(shí)驗(yàn)顯示，停藥前后NO變化值和血清NO水平的基礎(chǔ)值與FMD之間明顯相關(guān)，其中NO變化值較血清NO水平的基礎(chǔ)值對(duì)FMD的影響更大。

提示隨著基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重性的增加，停用阿托伐他汀后血管內(nèi)皮功能的損害可能會(huì)越明顯。

總之，冠心病伴高脂血癥病人在服用阿托伐他汀治療后能有效地降低TC和LDL水平，同時(shí)改善內(nèi)皮功能，但在中途停止治療后，不僅會(huì)使阿托伐他汀對(duì)血管內(nèi)皮功能的改善作用完全消失，甚至可能會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的進(jìn)一步損害，這可能成為誘發(fā)心血管事件的重要原因。

因此，我們?cè)谂R床上應(yīng)盡量避免突然停用他汀類藥物，而應(yīng)該給予延續(xù)性治療。

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