氨磷汀在骨髓增生異常綜合征治療中的應(yīng)用研究

1/1氨磷汀在骨髓增生異常綜合征治療中的應(yīng)用研究氨磷汀在骨髓增生異常綜合征治療中的應(yīng)用研究【摘要】本研究探討氨磷汀(amifostine,AMF)對(duì)骨髓增生異常綜合征(MDS)患者的療效及副作用。

采用單用AMF或聯(lián)合紅細(xì)胞生成素(rhEPO)治療12例MDS患者，其中8位高齡患者采用AMF聯(lián)合rhEPO治療，4例單用AMF治療。

治療方案為AMF0.4g靜脈滴注，5天為1療程，休息2天，連續(xù)3療程為1個(gè)治療周期；rhEPO6000U，皮下注射，1周3次。

結(jié)果顯示：

12例MDS患者的血液學(xué)指標(biāo)均有改善，顯效11例（91.7%），微效1例（8.3%），其中血紅蛋白有效率為100%，白細(xì)胞有效率為75%，血小板有效率為58.3%。

2例長(zhǎng)期依靠輸血的患者在氨磷汀治療后輸血間隔逐漸延長(zhǎng)，輸血量明顯減少。

AMF的副作用主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，但所有患者均可耐受。

結(jié)論：

氨磷汀是骨髓增生異常綜合征治療中一種較有潛力的藥物，對(duì)同時(shí)伴有多器官基礎(chǔ)疾病的高齡患者更是一種安全、有效的藥物，其療效隨維持時(shí)間的延長(zhǎng)而顯著提高。

【關(guān)鍵詞】氨磷汀紅細(xì)胞生成素骨髓增生異常綜合征AmifostineUsedintheTreatmentofPatientswithMyelodysplasticSyndromeAbstractThestudywasaimedtoinvestigatethecurativeeffectsandadverseeffectsofamifostineinthetreatmentofpatientswithmyelodysplasticsyndrome（MDS）.Amifostine(AMF)wasusedalone（4/12）orcombinedwithrecombinanthumanerythropoietin(rhEPO)（8/12）in12MDSpatients.ThetherapeuticregimenwasadoptedwithAMF0.4g/dayfor5days,thentookabreakof2daysandthenwentonfor3weeksconsecutively,thatwasreputedasonetreatmentcycle.rhEPO6000Uwasusedfor3daysperweek.Theresultsshowedthat12patientsallattainedhematologicalimprovementinperipheralblood.11casesshowedmajoreffectiveresponserate(91.7%),while1caseshowedminorresponserate(8.3%).Theeffectiveresponserateofhemoglobin,leukocytesandplateletswas100%,75%and58.3%respectively.Theintervalsofredcelltransfusions(RCT)in2caseslivingonredcelltransfusionbeforeAMFtreatmentwereprolongedafterAMFtreatments,andtheamountofeachRCTwasdecreasedobviously.Thesideeffectwasusuallydiscomfortofdigestivesystem,butallpatientscanendure.Inconclusion,AmifostineisapotentialdruginthetreatmentofMDSpatientswithsafetyespeciallytothoseelderpatientswhooftensufferedfromothermultipleorgandisfunctions,andthecurativeeffectwillbeimprovedbymoretreatmentcycles.Keywordsamifostine;rhEPO;myelodysplasticsyndrome骨髓增生異常綜合征是一種造血干細(xì)胞異?？寺⌒约膊。喟l(fā)于老年人，其主要特征是骨髓無(wú)效造血，外周血細(xì)胞減少，對(duì)治療反應(yīng)較差，有明顯向急性白血病轉(zhuǎn)化傾向。

目前，治療方法主要是應(yīng)用免疫抑制劑、造血生長(zhǎng)因子、誘導(dǎo)分化劑、雄激素、化療、抗血管生成等藥物以及異基因造血干細(xì)胞移植等［1，2］，但除了少數(shù)可以進(jìn)行移植的患者能夠取得痊愈外，多數(shù)患者的療效欠佳或患者因治療藥物的毒副作用較大而無(wú)法耐受，加之老年患者存在多種基礎(chǔ)疾病，這些都給治療帶來(lái)相當(dāng)大的困難。

長(zhǎng)期以來(lái)，如何提高老年MDS患者治療的療效、降低病死率、延長(zhǎng)生存期及改善患者生存質(zhì)量一直是研究的重點(diǎn)。

氨磷?。╝mifostine，AMF）作為一種泛細(xì)胞保護(hù)劑，其體外促造血祖細(xì)胞生長(zhǎng)的作用已獲得肯定，并已被應(yīng)用到MDS治療的研究中［3-9］。

我科從2004年開(kāi)始應(yīng)用氨磷汀治療MDS和特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）的研究［10,11］,現(xiàn)將我科及協(xié)作小組12例MDS患者應(yīng)用氨磷汀治療情況報(bào)告如下。

病例資料12例患者中男性11例，女性1例，中位年齡為83.5（19-91）歲。

8例高齡患者在診斷MDS的同時(shí)合并其他多種重要臟器疾病。

患者M(jìn)DS的診斷主要依據(jù)外周血象、骨髓和染色體檢查并排除其他疾病，其中MDSRA5例，MDSRAS2例，MDSRCMD5例。

在進(jìn)行本治療前，所有患者都曾接受過(guò)大劑量維生素B6、雄激素、腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、輸血等治療，多數(shù)患者治療效果不佳或無(wú)效，其中2位患者長(zhǎng)期依靠輸注紅細(xì)胞。

8例行染色體檢查全部正常。

患者一般情況及8例高齡患者主要伴隨疾病見(jiàn)表1。

治療方案氨磷汀(AMF,阿米福汀，0.4克/支，大連美羅大藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010403)。

重組人紅細(xì)胞生成素(rhEPO,羅可曼，6000單位/支，上海羅氏制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20040070)。

具體用藥方案：

AMF0.4g溶于100ml生理鹽水中進(jìn)行靜脈滴注，每周5天為1療程，休息2天，每一療程結(jié)束后復(fù)查血象、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能等指標(biāo)。

3療程為1個(gè)治療周期，連續(xù)2個(gè)周期結(jié)束后復(fù)查血象、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能以及骨髓涂片和活檢，有條件者行染色體檢查，評(píng)價(jià)患者療效并觀察主要存在的不良反應(yīng)。

若血細(xì)胞無(wú)明顯改善可改用其他方案，或繼續(xù)觀察1-2個(gè)周期。

評(píng)價(jià)指標(biāo)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括Hb，WBC和Plt數(shù)量，RC比例,輸血次數(shù)，輸血量，骨髓涂片和病理檢查。

MDS療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)MDS國(guó)際工作組療效判定標(biāo)準(zhǔn)，改變疾病自然病程方面(在不應(yīng)用細(xì)胞毒藥物治療的情況下改善必需至少持續(xù)2月)分為:①完全緩解(completeremission,CR):骨髓原始細(xì)胞量少于5%,3系無(wú)病態(tài)造血。

外周血3系正常；②部分緩解(partialremission,PR):外周血同CR,骨髓則是原始細(xì)胞較治療前減少50%,或FAB分型較前好轉(zhuǎn),但細(xì)胞和形態(tài)學(xué)無(wú)改變；③穩(wěn)定:未達(dá)到PR,未進(jìn)一步惡化；④失敗:死亡或惡化；⑤緩解后復(fù)發(fā):骨髓原始細(xì)胞增加到治療前水平,或外周血細(xì)胞下降(Plt、ANC數(shù)下降50%,或Hb下降20g/L)；⑥進(jìn)展:骨髓原始細(xì)胞增加gt;50%;外周血細(xì)胞減少；⑦轉(zhuǎn)白:轉(zhuǎn)為急性白血病。

血液學(xué)指標(biāo)改善方面：

①紅細(xì)胞反應(yīng)（erythroidresponse,HIE):顯效（majorresponseMaR）為Hb水平升高gt;20g/L,或者原來(lái)依賴(lài)輸注者治療后不再輸血；微效（minorresponse，MiR）為Hb升高gt;10-20g/L,或者原來(lái)依賴(lài)輸注紅細(xì)胞者治療后輸血量減少50%；②血小板反應(yīng)（plateletresponse,HIP)：

顯效為Plt量升高gt;30109/L，或者原來(lái)依賴(lài)輸注血小板者治療后血小板穩(wěn)定不再輸血小板。

微效為Plt量升高50%以上，實(shí)際Plt升高（10-30）109/L；③中性粒細(xì)胞反應(yīng)(neutropilresponse,HIN):顯效為絕對(duì)中性粒細(xì)胞（ANC）至少增加100%,或者絕對(duì)增加gt;0.5109/L；微效為ANC至少增加100%，但絕對(duì)增加lt;0.5109/L。

副作用在治療開(kāi)始后新出現(xiàn)的所有不良反應(yīng)。

結(jié)果疾病自然病程改變12例患者治療前骨髓檢查均表現(xiàn)為一系或多系增生不良或欠佳，病態(tài)造血明顯。

AMF治療后對(duì)3例MDSRA患者進(jìn)行了骨髓復(fù)查，結(jié)果顯示這些患者骨髓紅系所占比例均較治療前明顯上升，病態(tài)造血減輕。

12例患者在改變疾病自然病程方面主要表現(xiàn)為穩(wěn)定，無(wú)1例治療失敗或進(jìn)展（圖1、2）。

血液學(xué)指標(biāo)改善12例患者中有4例和8例分別接受1-10個(gè)周期的AMF單用或聯(lián)合rhEPO治療，血液學(xué)指標(biāo)改善方面顯效11例（91.67%），微效1例（8.33%）。

顯效者中3系細(xì)胞顯效2例，2系細(xì)胞顯效3例，1系細(xì)胞顯效6例，1例微效者表現(xiàn)為3系細(xì)胞微效。

Hb不同程度的升高在所有患者治療后都可見(jiàn)到，其中顯效8例，微效4例。

紅細(xì)胞反應(yīng)率為100%；中性粒細(xì)胞反應(yīng)率為75%,其中有效9例，無(wú)效3例；血小板反應(yīng)中有效7例，無(wú)效5例，反應(yīng)率為58.3%。

所有12例患者的網(wǎng)織紅細(xì)胞在治療后均有不同程度上升（表2）。

病例2患者為MDSRA,91歲，同時(shí)有冠心病、糖尿病、膀胱癌、前列腺癌、慢性腎功能不全等病史，發(fā)病初期表現(xiàn)為重度貧血，但血小板和白細(xì)胞數(shù)量正常，網(wǎng)織紅細(xì)胞為0.1%左右。

骨髓檢查提示紅系增生不良，粒系和巨核系呈現(xiàn)病態(tài)，染色體檢查未發(fā)現(xiàn)異常核型。

診斷為MDSRA。

由于患者高齡，存在多臟器疾病，限制了一些藥物的使用，同時(shí)也無(wú)法耐受化療藥物的毒副作用，因此曾給予大劑量維生素B6沖擊治療以及造血刺激因子等治療，但療效一般，長(zhǎng)期依靠輸血，血紅蛋白維持在80g/L左右。

在AMF聯(lián)合rhEPO治療1個(gè)周期后，血紅蛋白達(dá)到98g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞上升并保持在1.1%左右。

骨髓復(fù)查提示骨髓增生由低下變?yōu)榛钴S，骨髓小粒內(nèi)的造血細(xì)胞明顯增多。

在此后治療周期中患者網(wǎng)織紅細(xì)胞始終維持在正常水平，血紅蛋白基本維持在120g/L以上，治療間隔時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，其中第5療程和第6療程之間相隔4月之久，第6療程治療后患者血紅蛋白上升到140g/L，此后半年內(nèi)患者未行治療，極大地改善了患者的生活質(zhì)量（圖3）。

Figure3.ChangesofhemoglobinandreticulocytesafteramifostinetreatmentinacaseofMDSRA.病例12患者發(fā)病初期即表現(xiàn)為3系細(xì)胞減少，WBC3.2109/L，Hb107g/L，Plt80109/L，RC4.6%，單核細(xì)胞占18%。

骨髓檢查提示骨髓增生活躍，少數(shù)細(xì)胞核漿發(fā)育失衡，可見(jiàn)幼單變分裂相。

染色體檢查未見(jiàn)異常核型。

診斷為MDSRCMD,同時(shí)有高血壓、冠心病、慢性腎功能不全、帕金森病等病史，年老體弱，治療難度大。

在造血刺激因子和大劑量維生素B6沖擊治療下，每周輸血800ml才能使血紅蛋白維持在80g/L。

隨病程延長(zhǎng)，患者3系細(xì)胞進(jìn)行性下降，最低時(shí)WBC1.2109/L，Plt32109/L。

在AMF聯(lián)合rhEPO治療1周期后，患者的3系細(xì)胞均有不同程度的上升，但由于患者拒絕骨穿，因此對(duì)其骨髓反應(yīng)情況不明。

隨治療周期的逐漸延長(zhǎng)，患者的3系細(xì)胞較治療前有明顯的好轉(zhuǎn)，血紅蛋白在不輸血的情況下維持在90-100g/L，白細(xì)胞基本維持在2.5109/L以上，血小板穩(wěn)定在60109/L以上，患者抗感染能力增加，生活質(zhì)量提高(圖4)。

Figure4.Changesofhemoglobin,whitebloodcells,plateletsandreticulocytesafteramifostinetreatmentinacaseofMDSRCMD.輸血間隔時(shí)間和輸血量的變化在進(jìn)行本治療前，病例2、病例12患者長(zhǎng)期依靠輸血，輸血間隔時(shí)間基本為1周1次，需輸注800-1000ml才能維持血紅蛋白在90g/L，由于長(zhǎng)期輸血，病例2、病例12患者的血清鐵蛋白均gt;320ng/ml，鐵負(fù)荷增加。

給予AMF治療后2例患者的輸血間隔隨治療周期的延長(zhǎng)而逐漸延長(zhǎng)，輸血量也逐漸減少，其中病例2在治療1周期后輸血間隔延長(zhǎng)至1月，此后逐漸延長(zhǎng)，第5療程和第6療程之間患者4月內(nèi)未輸血，而第6療程之后半年內(nèi)患者未輸血。

病例12患者在治療后輸血間隔延長(zhǎng)至2周1次、1月1次，最長(zhǎng)間隔為2月1次。

由于該患者年齡大，疾病進(jìn)展，療效不能維持更長(zhǎng)時(shí)間，需反復(fù)進(jìn)行AMF和輸血治療，這2例患者在治療后輸血量較治療前明顯減少，改善了患者的生存質(zhì)量(圖5、6)。

不良反應(yīng)AMF的不良反應(yīng)包括頭暈、惡心、嘔吐、乏力、一過(guò)性低血壓、輕度低血鈣、噴嚏、面部溫?zé)岣?、輕度嗜睡等。

在本研究中患者表現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、胃部不適感，一過(guò)性腎功能受損，部分患者有面部潮紅感、打噴嚏、一過(guò)性低血壓等表現(xiàn)。

所有患者均可耐受，無(wú)1例患者因AMF不良反應(yīng)而停藥，其中胃腸道反應(yīng)較明顯，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，而上述其它不良反應(yīng)在停藥后很快消失。

研究中也發(fā)現(xiàn)，與高齡患者相比，年輕患者胃腸道反應(yīng)似乎更明顯。

需要注意的是由于本研究中患者年齡偏大，多數(shù)有便秘病史，在AMF治療中加用止吐藥，會(huì)加重患者的便秘情況，因此需格外重視，以便及時(shí)給予相應(yīng)處理。

討論由于MDS是一種廣義的惡性血液病，有較高的向急性白血病轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)性，因而治療難度大，目前能肯定地改變自然病程的治療只有骨髓移植。

雖然目前除骨髓移植外，尚有化療、抗血管生成藥物、造血刺激因子、誘導(dǎo)分化劑等方法，但由于MDS患者多數(shù)年齡較大，病程中會(huì)出現(xiàn)感染、出血、鐵負(fù)荷過(guò)多等，因此治療上可供選用的毒副作用較小的方案不多。

尤其對(duì)于高齡患者，這類(lèi)患者往往同時(shí)具有多種基礎(chǔ)疾病，重要臟器功能處于邊緣狀態(tài)，無(wú)法采用常規(guī)的一些治療方案，因此目前支持治療仍然是主要甚至唯一的方法。

AMF是一種氨基硫醇藥物，最初主要是用來(lái)預(yù)防細(xì)胞毒藥物和放射治療引起的不良反應(yīng)。

目前體外研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，AMF能夠刺激正常造血增殖［5］、抑制MDS患者造血祖細(xì)胞的凋亡并能夠促進(jìn)祖細(xì)胞增殖。

1997年List等［6］首次應(yīng)用AMF治療18例MDS患者，其中6/14例血小板中度升高，5/15例輸血量減少半數(shù)以上。

Grossi等［7］報(bào)告用AMF治療26例低危組MDS，對(duì)Hb和Plt的有效率分別為23%和34%，而對(duì)中性粒細(xì)胞水平改善的有效率為50%。

Raza等［8］將AMF與抗造血負(fù)調(diào)控因子(pentoxifylline,ciprofloxacin)聯(lián)合應(yīng)用治療MDS，總有效率76%，約2/3患者的中性粒細(xì)胞數(shù)、1/2患者的Hb水平和1/3患者的Plt量均有提高。

但也有報(bào)道無(wú)效的［9］。

目前為止已有大約200多例MDS患者進(jìn)行了此項(xiàng)觀察研究，療效不一的原因可能與病例選擇和治療方案不同有關(guān)。

本研究采用每周5天的AMF單用或聯(lián)合rhEPO的治療方案治療12例MDS患者并進(jìn)行了臨床觀察。

結(jié)果顯示，所有12例患者血液學(xué)指標(biāo)均獲得改善，其中血紅蛋白顯效8例，微效4例，有效率達(dá)到100%,而白細(xì)胞和血小板的有效率分別達(dá)到75%和58.3%，顯示了較好的治療效果，其中紅細(xì)胞的反應(yīng)最好，這可能與rhEPO的使用有關(guān)。

2例治療前長(zhǎng)期依靠輸血的患者在氨磷汀治療后輸血間隔逐漸延長(zhǎng)，輸血量較治療前明顯減少，患者抵抗力提高，生存質(zhì)量改善，同時(shí)患者對(duì)于長(zhǎng)期輸血所產(chǎn)生的心理負(fù)擔(dān)也減輕了。

12例患者中使用AMF目前時(shí)間最長(zhǎng)的已達(dá)1年半，從治療之初到目前，隨著療程的逐漸增加，患者維持治療后的遠(yuǎn)期療效似乎更優(yōu)于近期療效。

病例2患者在第6個(gè)療程之后至今尚未給予治療，同時(shí)也未輸血，血紅蛋白基本維持在130g/L左右。

而病例12患者在長(zhǎng)期治療后目前血紅蛋白維持在100g/L左右，輸血間隔可以延長(zhǎng)至6周或8周，顯示了明顯的治療效果。

本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［6-8］。

同時(shí)也說(shuō)明，如果AMF短療程治療后效果不理想，如條件許可，可繼續(xù)治療2-3個(gè)療程，也許會(huì)取得令人滿(mǎn)意的效果。

遺憾的是，該12例患者中無(wú)MDSRAEB病例，對(duì)于此類(lèi)患者AMF治療效果尚需進(jìn)一步研究。

盡管目前的研究顯示，用AMF治療MDS具有較好的療效，減少了患者的血細(xì)胞輸注，提高了機(jī)體抵抗力，降低了感染機(jī)會(huì)，改善了患者的生存質(zhì)量。

但由于其價(jià)格昂貴、不良反應(yīng)等問(wèn)題，限制了AMF的使用。

我們的研究證實(shí)，在高齡MDS且合并多個(gè)系統(tǒng)疾病的患者中AMF是一種安全、有效的首選治療。

當(dāng)然，AMF治療MDS的療效還需進(jìn)行長(zhǎng)期、大樣本的臨床研究，尋找最佳治療方案，以便更好地提高M(jìn)DS患者療效，減輕貧血、感染及出血等狀況，降低因此引起的病死率，改善患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

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