臨床助理醫(yī)師考試輔導：慢性淋巴細胞白血病學習

臨床助理醫(yī)師考試輔導：慢性淋巴細胞白血病

學習

慢性淋巴細胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)簡稱慢淋,

是一種淋巴細胞克隆性增殖性腫瘤性疾病?；颊唧w內單克隆性小淋巴細胞

凋亡受阻、存活時間延長而大量積聚在骨髓、血液、淋巴結和其他器官，

最終導致正常造血功能衰竭。這類細胞形態(tài)上類似成熟淋巴細胞，但是一

種免疫學不成熟的、功能不全的細胞。CLL絕大多數(shù)起源于B細胞，T細

胞者較少。

本病在歐美各國較常見，是西方最常見的一類白血病。我國、日本及

東南亞國家發(fā)病率較低?；颊叨嘞道夏?，90%的患者在50歲以上發(fā)病，偶

見青年，男性略多于女性，有報道男女發(fā)病比率為2：1.

本病確實切病因不詳。遺傳因素和本病發(fā)病親密相關。有CLL或其他

淋巴系統(tǒng)惡性疾病家族史者，其直系親屬發(fā)病率較一般人群高3倍。大約

50%的CLL患者有染色體特別。常累及12或14號染色體。

一、臨床表現(xiàn)

病人多系老年人，起病非常緩慢，往往無自覺病癥，偶因查體或檢查

檢查其他疾病時發(fā)覺。

1.病癥：早期可有倦怠乏力，漸漸消失腹部不適，食欲不振，消瘦,

低熱，盜汗。晚期患者可消失頭暈，心悸，氣短，皮膚紫瘢、瘙癢，骨骼

痛，常易感染。約8%?10%病人可并發(fā)自身免疫性溶血性貧血。

2.體征：80%患者有淋巴結腫大，并以次引起患者留意，以頸部、鎖

骨上、腋窩、腹股溝等處淋巴結腫大為主。腫大的淋巴結無壓痛，質地中

等，可移動。CT掃描可發(fā)覺肺門、腹膜后、腸系膜淋巴結腫大。50%?70%

的患者有輕至中度脾大，輕度肝大，多在脾腫大后發(fā)生。但胸骨壓痛少見。

晚期患者可消失貧血、血小板削減、皮膚粘膜紫瘢。T細胞CLL可消失皮

膚增厚、結節(jié)以至全身紅皮病等。

3.并發(fā)癥：①由于免疫功能減退，常易并發(fā)感染，是患者病情惡化和

死亡的主要緣由之一。最常見的是細菌感染，病毒感染次之，真菌感染較

少見。②繼發(fā)第2種腫瘤。約9%?20%患者可消失。最常見者為軟組織肉

瘤、肺癌等。

二、試驗室檢查

1.血象：持續(xù)淋巴細胞增多。白細胞總數(shù)＞10義1094，淋巴細胞占

50%以上，肯定值25X109/L（持續(xù)4周以上），以小淋巴細胞增多為主。

可見少數(shù)幼淋巴細胞或不典型淋巴細胞；破裂細胞易見。中性粒細胞百分

率降低。局部患者就診時可同時合并正細胞、正色素性貧血，多與骨髓受

累、脾功能亢進、免疫抑制等有關。局部患者有血小板削減。

2.骨髓象：有核細胞增生活潑，淋巴細胞分類240%,以成熟淋巴細

胞為主。紅系、粒系及巨核系細胞均削減，伴有溶血時幼紅細胞可代償性

增生。骨髓檢查對臨床分期和推斷預后有益。

3.免疫學檢查：利用流式細胞儀可以檢測細胞外表分化抗原、膜外表

免疫球蛋白，進一步分型。淋巴細胞具有單克隆性，源于B細胞者，其輕

鏈只有K或人鏈中的一種，小鼠玫瑰花結試驗陽性，膜外表免疫球蛋白

（Smlg）弱陽性（IgM或IgD）,CD5、CD19、CD20、CD21陽性；CD10、CD22

陰性。約2%?5%源于T細胞，其綿羊玫瑰花結試驗陽性，CD2、CD3、CD8

（或CD4）陽性。20%的患者抗人球蛋白試驗陽性，但有明顯溶血性貧血

者僅8%.

4.染色體：常規(guī)顯帶和熒光原位雜交（FISH）分析分別發(fā)覺，50%?

80%的患者有染色體特別。預后較好的染色體核型為13q-和正常核型；預

后較差的染色體核型包括12號染色體三體、Hq-和17p-；已檢出的染色

體特別還有6q-.

5.基因突變：免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）基因突變發(fā)生在約50%的CLL

病例中，討論顯示IgV突變發(fā)生在經(jīng)受了抗原選擇的記憶性B細胞（后生

發(fā)中心），此類病例生存期長；而無IgV突變者預后較差，此類CLL起源

于未經(jīng)抗原選擇的原始B細胞（前生發(fā)中心）。IgV基因突變與CD38的表

達呈負相關。約17%的B系CLL存在p53缺失，此類患者對烷化劑和抗喋

吟類藥物耐藥，生存期短。

6.淋巴細胞活檢：淋巴結病理可見典型的充滿性小淋巴細胞浸潤，細

胞形態(tài)與血液中的淋巴細胞全都，病理診斷為“小淋巴細胞淋巴瘤”。

三、診斷依據(jù)

1.臨床表現(xiàn)：①可有疲乏、消瘦、低熱、貧血或出血表現(xiàn)。②可有淋

巴結（頭頸部、腋窩、腹股溝）、肝、脾腫大。

2.血象：外周血白細胞＞10X109/L,淋巴細胞比例250%,肯定值2

5X109/L,形態(tài)以成熟淋巴細胞為主?？梢娭赡刍虿坏湫土馨图毎?。持續(xù)

增高時間＞3個月（每月至少檢查1次白細胞和分類）。

3.骨髓：增生活潑或明顯活潑，淋巴細胞240%,以成熟淋巴細胞為

主。

4.組織學檢查（骨髓、淋巴結、其他部位）：顯示以成熟淋巴細胞為

主的浸潤表現(xiàn)。

5.免疫分型：①B細胞型：小鼠玫瑰花結形成試驗陽性，膜外表Ig

弱陽性，呈K或入單克隆輕鏈型；CD5、CD19、CD20陽性；CD10、CD22

陰性。②T細胞型：綿羊玫瑰花環(huán)形成試驗陽性；CD2、CD3、CD8（或CD4）

陽性、CD5陰性。

6.可除外淋巴瘤合并白血病或幼淋細胞白血病，及其他引起淋巴細胞

增多的疾患，如病毒感染、傳染性單核細胞增多癥、傳染性淋巴細胞增多

癥、結核病等。

四、簡單誤診的疾病

1.慢性粒細胞白血病:白細胞上升明顯（100X109/L?500X109/L）,

骨髓中以中晚幼粒細胞增生為主，中性粒細胞堿性磷酸酶削減或消逝，有

Phi染色體陽性，BCR-ABL融合基因陽性。脾腫大顯著。

2.病毒感染：淋巴細胞增多，但是多克隆性和臨時性的，隨著感染掌

握淋巴細胞數(shù)量恢復正常。

3.淋巴瘤：淋巴結呈進展性的無痛性腫大，深部淋巴結腫大可壓迫鄰

近器官，血象無特別變化，骨髓涂片和活檢找到Reed-sternbery細胞或

淋巴瘤細胞。淋巴結活檢可見：正常濾泡性構造為大量特別淋巴細胞或組

織細胞所破壞；被膜四周組織同樣有特別淋巴細胞或組織細胞浸潤；被膜

及被膜下竇也被破壞。

4.淋巴瘤細胞白血?。河蔀V泡或充滿性小裂細胞型淋巴瘤轉化而來者

易與CLL混淆。本病患者多具有原發(fā)淋巴瘤病史，細胞常有核裂并呈多形

性；淋巴結和骨髓病理活檢顯示明顯濾泡構造；免疫表型為Smlg、FMC7

和CD10強陽性，CD5陰性。

5.幼淋巴細胞白血病(PLL)：病程較CLL為急，脾大明顯，淋巴結腫

大較少，白細胞數(shù)往往很高，血和骨髓涂片上有較多的(>55%)帶核仁

的幼淋巴細胞；PLL細胞高表達FMC7,CD22和Sml9；CD5陰性；小鼠玫

瑰花結試驗陰性。

6.毛細胞白血病(HCL)：全血細胞削減伴脾大者診斷不難，但有局部

HCL的白細胞上升，(10?80)X109/L,這些細胞有纖毛狀胞漿突出物、

酒石酸反抗的酸性磷酸酶染色反響陽性，CD5陰性，高表達CD25、CD11C

和CD103.

7.伴循環(huán)絨毛淋巴細胞的脾淋巴瘤：為原發(fā)于脾的一種惡性淋巴瘤，

多發(fā)生于老年人，脾大明顯，白細胞數(shù)為（10?25）X109/L,血和骨髓

中消失數(shù)量不等的絨毛狀淋巴細胞，1/2?1/3的患者伴有血、尿單克隆

免疫球蛋白增高。免疫標志為CD5、CD25、CDHC和CD103陰性；CD22和

CD24陽性。脾切除有效，預后較好。

&淋巴結結核：常為頸部局限性淋巴結腫大，淋巴結質地較軟，有壓

痛及粘連，甚至壞死或破潰。淋巴結活檢：有結核桿菌或干酪樣壞死。抗

結核治療有效。

五、治療原則

依據(jù)臨床分期和患者的全身狀況而定。臨床常用Binet分期，其標準

如下：

A期：血和骨髓中淋巴細胞增多，＜3個區(qū)域的淋巴組織增大；

B期：血和骨髓中淋巴細胞增多，與3個區(qū)域的淋巴組織腫大；

C期：除與B期一樣外，尚有貧血（血紅蛋白：男性V120g/L,女性

＜110g/L）或血小板削減（＜100X109/L）o

一般A期患者不需治療，定期復查即可。B期患者消失下述狀況則應

開頭化療：①體重削減210%、極度疲憊、發(fā)熱（＞38℃）＞2周、盜汗；

②進展性脾大（左肋弓下＞6cm）；③淋巴結腫大：直徑＞10cm或進展性

腫大;④進展性淋巴細胞增生：2個月內增加＞50%,或倍增時間＜6個月；

⑤自身免疫性貧血和（或）血小板削減對糖皮質激素的治療反響較差；⑥

骨髓進展性衰竭：貧血和（或）血小板削減消失或加重。C期患者應予化

療。

1.化學治療：化療能改善病癥和體征，但不能延長生存和治愈本病。

常用的藥物為苯丁酸氮芥和氟達拉濱，后者效果更好。其他嘿吟類藥物如

噴司他丁和克拉屈濱，烷化劑如環(huán)磷酰胺。氟達拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合（Fc）

是目前治療復發(fā)難治性CLL的有效方案。

2.放射治療：有明顯淋巴結腫大（包括縱隔或巨脾）、神經(jīng)侵害、重

要臟器或骨骼浸潤且有局部病癥者可考慮放射治療，包括全身放療（TBI）、

全身淋巴照耀和局部照耀。

3.免疫治療：阿來組單抗是人源化的鼠抗人CD52單克隆抗體，幾乎

全部CLL細胞外表均有CD52的表達。該抗體能夠去除血液和骨髓內的CLL

細胞，用于維持治療較抱負。其不良反響主要為骨髓抑制和免疫抑制所致

的感染、出血和貧血，以及血清病樣的過敏反響。利妥昔單抗是人鼠嵌合

型抗CD20單克隆抗體。一般需大劑量應用才可能有效，可與化療藥