胃癌免疫治療研究年度進(jìn)展2024版

——胃癌免疫治療研究年度進(jìn)展2024年版2023年3月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國整體癌癥粗發(fā)病率仍持續(xù)上升，癌癥所帶來的實際疾病負(fù)擔(dān)沉重。作為傳統(tǒng)高發(fā)腫瘤，胃癌在我國的發(fā)病率和死亡率均居高不下，位列我國癌癥死亡的第三位。另一研究報告指出，在中國，2010至2014年期間，胃癌患者的5年凈生存率僅為35.9%，明顯低于同期亞洲國家韓國（68.9%）和日本（60.3%）的水平。這表明我們面臨著巨大的挑戰(zhàn)，亟需在胃癌領(lǐng)域取得更大的進(jìn)步。令人鼓舞的是，根據(jù)2023年的數(shù)據(jù)，有6項中國腫瘤研究成果發(fā)表于Lancet雜志，其中兩項研究專注于胃癌領(lǐng)域，并且涉及免疫聯(lián)合治療，取得了顯著的療效。這些成果為未來的胃癌治療提供了新的希望和方向，也凸顯了免疫治療在改善胃癌患者預(yù)后方面的重要性，需要更多的關(guān)注。目前，針對胃癌應(yīng)用最廣泛的免疫治療包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）、過繼細(xì)胞治療（ACT）、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫（CAR-T）療法以及癌癥疫苗等。一些ICIs，如帕博利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗和伊匹木單抗，已經(jīng)獲批用于晚期或局部進(jìn)展期胃癌的一線系統(tǒng)治療，相關(guān)前瞻性臨床試驗也證實了免疫治療在胃癌治療中的有效性和安全性。本文旨在突出2023年度胃癌免疫治療中的前沿進(jìn)展及焦點(diǎn)問題，特別關(guān)注圍手術(shù)期患者的免疫治療、晚期或進(jìn)展期胃癌患者的免疫治療，以及“雙免治療”及“靶免化聯(lián)合”治療策略的最新進(jìn)展，為未來的研究提供展望。一、胃癌圍手術(shù)期免疫治療研究進(jìn)展（一）方興未艾：胃癌圍手術(shù)期免疫治療的探索對于可切除的胃癌或胃食管交界部腺癌（GEJAC）患者，標(biāo)準(zhǔn)治療方案是手術(shù)+圍手術(shù)期含鉑化療。然而，對于錯配修復(fù)缺陷（dMMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）的胃癌/GEJAC腺癌患者，圍手術(shù)期免疫治療的效益仍存在爭議。NEONIPIGA試驗是一項Ⅱ期研究，也是胃癌新輔助治療領(lǐng)域具有里程碑意義的研究，評估了局部晚期可切除的dMMR/MSI-H胃癌/GEJAC患者采用納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗的新輔助治療，繼以手術(shù)和納武單抗輔助治療的療效。該研究有29例患者入組，所有患者均獲得了R0切除，病理完全緩解率（pCR率）達(dá)到了58.6%。這一結(jié)果表明，對于dMMR/MSI-H可切除的胃癌/GEJAC患者，以納武單抗和伊匹單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療是可行的，具有較高的pCR率，并且并發(fā)癥發(fā)生率符合預(yù)期。此外，在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會（ASCO）上報道了另一項研究，即Ⅱ期臨床研究INFINITY研究。該研究顯示，曲美木單抗和度伐利尤單抗（tremelimumab+durvalumab）作為MSI-H可切除的胃癌/GEJAC患者的新輔助治療方案，具有60%的pCR率，并且安全性可控。另外，在2023年的歐洲腫瘤內(nèi)科年會（ESMO）上，一項Ⅲ期研究MATTERHORN研究的中期分析結(jié)果顯示，針對可切除的胃癌/GEJAC患者應(yīng)用抗程序性細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）單抗（度伐利尤）聯(lián)合FLOT方案（多西紫杉醇、5-FU、亞葉酸、奧沙利鉑）的圍手術(shù)期治療方案，獲得了更高的pCR率（19%比7%）。這項研究有望成為首個在胃癌領(lǐng)域取得陽性結(jié)果的圍手術(shù)期Ⅲ期免疫治療方案。此外，2023年ASCO也公布了一項前瞻性、隨機(jī)Ⅱ期臨床研究結(jié)果，該研究表明，在圍手術(shù)期胃癌患者中，接受特瑞普利單抗+SOX/XELOX的化免聯(lián)合治療組，在腫瘤退縮分級、pCR率、降期比例等方面均優(yōu)于單純化療組。另外，一項單臂Ⅱ期研究指出，采用mFOLFOX+帕博利珠單抗作為圍手術(shù)期治療潛在可切除的食管鱗癌、GEJAC和胃腺癌的治療方案，有90%的患者表現(xiàn)出病理緩解（腫瘤退縮評分TRS≤2）。在PERSIST研究中，信迪利單抗聯(lián)合SOX組較單純SOX治療組顯示出更高的pCR率和主要病理緩解率（MPR）。DANTE研究的初步結(jié)果顯示，在可切除的GEJAC患者中，阿替利珠單抗聯(lián)合FLOT化療方案相比單獨(dú)FLOT方案具有更高的安全性和有效性。KEYNOTE-585研究結(jié)果表明，在局部晚期可切除性胃癌/GEJAC患者的圍手術(shù)期治療中，免疫聯(lián)合化療組的pCR率明顯優(yōu)于安慰劑組。另外，一項發(fā)表在NatureCommunications上的前瞻性、多中心、Ⅱ期臨床研究探索了中國胃癌患者的免疫治療聯(lián)合同步放化療后胃切除術(shù)序貫信迪利單抗聯(lián)合化療輔助治療的療效和安全性，結(jié)果顯示pCR率為38.2%，提示同步放化療聯(lián)合免疫治療可能對胃癌新輔助治療患者有良好的療效?；谏鲜鲅C醫(yī)學(xué)證據(jù)，2023年8月，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）正式發(fā)布了2023V2版胃癌診療指南，新增了針對MSI-H或dMMR的胃癌患者的治療選擇，包括新輔助或圍手術(shù)期免疫治療方案。2023版中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南對于可切除非食管胃結(jié)合部癌的圍手術(shù)期治療更新中也增加了對于dMMR患者，免疫新輔助和輔助治療是未來發(fā)展趨勢的相應(yīng)解讀。（二）任重道遠(yuǎn)：胃癌圍手術(shù)期免疫治療的挑戰(zhàn)胃癌圍手術(shù)期治療近年來取得了長足的進(jìn)步，免疫聯(lián)合治療方案在胃癌圍手術(shù)期的價值探索正逐步開展，隨著胃癌分子分型的細(xì)化，免疫治療相關(guān)的臨床研究結(jié)果的公布使圍手術(shù)期的治療藥物選擇愈發(fā)多元化。然而，我們?nèi)孕柚匾曃赴﹪中g(shù)期綜合治療的諸多挑戰(zhàn)。目前，多數(shù)免疫新輔助研究的局限在于缺乏足夠長時間的隨訪數(shù)據(jù)來充分評估免疫治療在胃癌患者中的長期療效，而pCR率是否能轉(zhuǎn)化為生存獲益尚不確定。此外，圍手術(shù)期免疫聯(lián)合治療所導(dǎo)致的不良反應(yīng)管理也不容忽視。另外，聚焦胃癌術(shù)后輔助免疫治療的ATTRACTION-5研究的失敗再次增加了胃癌術(shù)后輔助免疫治療的不確定性。該研究是首個評估納武利尤單抗聯(lián)合化療作為Ⅲ期胃癌/GEJACD2或更大范圍胃切除術(shù)后輔助治療的有效性和安全性的多中心、雙盲、隨機(jī)Ⅲ期臨床研究，通過術(shù)后輔助治療階段比較納武利尤單抗聯(lián)合化療和安慰劑聯(lián)合化療組的無復(fù)發(fā)生存時間（RFS），但最終主要研究終點(diǎn)未達(dá)到。然而，在試驗亞組分析中，研究者觀察到PD-L1陽性的Ⅲc期患者中納武利尤單抗聯(lián)合化療相對獲益的現(xiàn)象，這提示圍手術(shù)期免疫治療優(yōu)勢人群的篩選至關(guān)重要?；诿庖呶h(huán)境特征的深度解析和療效預(yù)警標(biāo)志物的精準(zhǔn)篩選，以及臨床試驗相關(guān)的探索性研究將具有更加重要的地位。在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下，我們期望能夠聚焦并解決上述胃癌圍手術(shù)期免疫治療的關(guān)鍵臨床問題，并逐步改寫指南和臨床實踐。二、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌免疫治療進(jìn)展（一）溫故知新：局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌免疫治療數(shù)據(jù)回溯與更新2023年度隨著一系列胃癌一線免疫治療重磅研究長期隨訪數(shù)據(jù)的公布，免疫聯(lián)合化療再次夯實了晚期胃癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療的基石地位。溫故知新，以新的隨訪數(shù)據(jù)回顧既往研究，我們得以重新審視胃癌一線免疫聯(lián)合治療的全面布局之路。CHECKMATE-649研究開啟了晚期胃癌一線治療免疫新時代。KEYNOTE-811研究則進(jìn)一步驗證了人表皮生長因子受體-2（HER2）陽性期胃癌一線免疫聯(lián)合靶向及化療的有效性。ORIENT-16研究證實了免疫聯(lián)合化療一線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌的全人群獲益。RATIONAL-205、RATIONAL-305等研究不斷刷新并奠定了免疫聯(lián)合化療方案在晚期胃癌一線治療中的地位和標(biāo)準(zhǔn)。在2023年ASCO年度會議上，CheckMate-649研究的全球及中國亞組的3年隨訪數(shù)據(jù)被公布，在中國PD-L1聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（CPS）≥5的患者中，納武利尤單抗+化療的3年總生存率達(dá)31%，是化療組的近3倍（11%）。同樣，ORIENT-16研究的長期隨訪數(shù)據(jù)在2023年美國癌癥研究學(xué)會（AACR）年度會議上被公布。該研究的最終分析結(jié)果顯示，信迪利單抗聯(lián)合化療顯著降低CPS≥5人群和總體人群的死亡風(fēng)險。程序性細(xì)胞死亡受體-1（PD-1）抑制劑聯(lián)合化療在晚期胃癌一線治療中不斷取得陽性結(jié)果的同時，PD-L1抗體為代表的ICIs也展現(xiàn)出良好的表現(xiàn)。在2023年ESMO年會上，GEMSTONE-303研究公布了PD-L1抗體舒格利單抗聯(lián)合化療在PD-L1表達(dá)≥5%胃癌晚期一線治療患者中的臨床研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，舒格利單抗顯著改善了患者的無進(jìn)展生存時間（7.6比6.1個月）和總生存時間（15.6比12.6個月），且客觀緩解率（ORR）提高了15.9%（68.6%比52.7%）。舒格利單抗也成為全球首個在胃癌/GEJAC領(lǐng)域取得成功的PD-L1抑制劑。此外，2023年的晚期胃癌研究還涉及如何篩選優(yōu)勢人群、提升療效以及降低不良反應(yīng)等方面的探索。其中包括靶化免三聯(lián)藥物聯(lián)合治療的療效提升、雙免聯(lián)合和靶免聯(lián)合是否可以減少化療的應(yīng)用、MSI-H人群方案的優(yōu)化以及靶向CLDN18.2的抗體藥物研發(fā)等精彩研究。在靶化免聯(lián)合治療方面，一項發(fā)表于2023年LancetOncol上的研究（NCT04757363）聚焦于瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗聯(lián)合化療治療晚期食管癌、胃癌或胃食管交界處癌的單臂、單中心、Ⅱ期臨床試驗。結(jié)果表明瑞戈非尼可以安全地與納武利尤單抗和化療聯(lián)合使用，并在HER2陰性轉(zhuǎn)移性食管胃癌中顯示出良好的活性。此外，根據(jù)2023年ESMO年會的研究結(jié)果，KEYNOTE811研究結(jié)果顯示，在曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合帕博利珠單抗進(jìn)一步提升了治療效果。帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療組的總體有效率達(dá)到74.4%，較對照組（安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和化療組）提高了22.7%。這一研究結(jié)果進(jìn)一步證明了帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療在HER2陽性晚期胃癌一線治療中的臨床獲益。目前，帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療已被2023年ESMO胃癌指南和CSCO胃癌指南推薦，用于HER2與PD-L1CPS≥1共表達(dá)時晚期胃癌患者的一線治療。KEYNOTE-811研究成功改寫了HER2陽性晚期胃癌的一線治療格局。另外，在2023年ASCO更新了卡度尼利單抗（AK104，全球首個進(jìn)入臨床試驗的PD-1、CTLA-4雙特異抗體）聯(lián)合化療用于一線治療胃癌/GEJAC的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究的2年隨訪數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)結(jié)果示，聯(lián)合治療組全人群中位總生存時間達(dá)17.41個月，中位無進(jìn)展生存時間達(dá)9.2個月，12個月總生存率為61.4%，ORR達(dá)68.2%，疾病控制率（DCR）達(dá)92%。在PD-L1CPS≥5人群中，中位總生存時間高達(dá)20.24個月。這為未來胃癌治療提供了新的策略。此外，AdvanTIG-105研究在2023年ESMO中更新了部分?jǐn)?shù)據(jù)，并初步證實了其在Ⅳ期胃癌/GEJAC患者中良好的抗腫瘤活性。該研究設(shè)計的方案是針對TIGIT（一種新的免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)抑制劑）的靶向抗體Domvanalimab和PD-1靶向抗體Zimberelimab與化療聯(lián)合治療胃癌/GEJAC或食管腺癌患者。結(jié)果表明，這種聯(lián)合療法能夠改善患者的ORR和PFS，且效果不受PD-L1表達(dá)水平的影響。截至2023年9月4日，總體ORR為59%，6個月無進(jìn)展生存率為77%，且在不同PD-L1表達(dá)水平的患者中均觀察到了效果。這為新型免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)抑制劑的研發(fā)和臨床應(yīng)用提供了前景。在豁免化療的靶免聯(lián)合治療方面，2023年ESMO上公布了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗方案在晚期胃癌領(lǐng)域的Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT03903705）。結(jié)果顯示，對于PD-L1CPS≥1的初治晚期胃癌患者，呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗ORR為72.2%，DCR為100%。呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗在晚期胃癌一線治療中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和可控的安全性，有望成為不可耐受化療的晚期胃癌患者可行的潛在替代治療選擇。（二）行以致遠(yuǎn)：局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌免疫治療的方向展望隨著免疫治療在晚期胃癌中的臨床研究結(jié)果不斷涌現(xiàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，晚期胃癌免疫聯(lián)合治療策略正在不斷完善。然而，在保證臨床安全的前提下，如何更加審慎地對待未來涌現(xiàn)的新藥和新方案，如靶免化三聯(lián)治療策略、靶免聯(lián)合策略、雙免疫治療和創(chuàng)新藥物療法等，將是一個巨大的考驗。在免疫治療日新月異的大變革時代，我們需要在臨床診治層面上具備更廣闊的診療視野和循證思維，審慎對待臨床研究結(jié)果，重新解讀既往歷史數(shù)據(jù)，并結(jié)合不斷更新的數(shù)據(jù)驗證臨床真實世界的療效。我們還需要基于指南和循證證據(jù)為基礎(chǔ)，為患者提供個體化的辨證論治，以期給患者帶來最適合的診療方案，并積累經(jīng)驗。此外，我們需要開展更多研究者發(fā)起的真實世界研究，不斷更新晚期胃癌免疫治療的策略和數(shù)據(jù)，力爭顯著提高國人晚期胃癌5年生存率。另一方面，探索更合理有效的胃癌免疫聯(lián)合策略的關(guān)鍵在于探究胃癌患者適應(yīng)性免疫抵抗（AIR）機(jī)制。正如腫瘤免疫療法先驅(qū)、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Kim等在NatureReviewDrugDiscovery中所闡述的那樣，指導(dǎo)未來更有效的免疫治療的關(guān)鍵在于通過闡明基礎(chǔ)的AIR機(jī)制，而不是將精力投入到無窮無盡的聯(lián)合臨床試驗中。具體到異質(zhì)性強(qiáng)而復(fù)雜的胃癌研究中，基于腫瘤與免疫細(xì)胞的互作網(wǎng)絡(luò)及免疫微環(huán)境的解析和相關(guān)標(biāo)志物篩選變得越發(fā)重要。這要求研究者在臨床試驗中設(shè)置探索性研究終點(diǎn)，聯(lián)合基礎(chǔ)學(xué)科共同攻關(guān)，從腫瘤關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)分子、獨(dú)特的免疫微環(huán)境特性及復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中篩選免疫治療優(yōu)勢人群，并探索免疫不敏感人群的耐藥機(jī)制。通過強(qiáng)化胃癌初始免疫治療的療效，延長免疫獲益時間，逆轉(zhuǎn)免疫不敏感胃癌患者的耐藥特性，我們可以為患者夯實臨床結(jié)局的基礎(chǔ)。這些努力也將有助于我國胃癌免疫治療研究在國際學(xué)術(shù)界中脫穎而出。三、總結(jié)與展望胃癌作為中國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率居前列的疾病，具有高異質(zhì)性、預(yù)后差等特點(diǎn)。近年來，隨著免疫治療理念和臨床實踐的發(fā)展，胃癌治療逐漸向免疫化和精準(zhǔn)化方向發(fā)展。雖然在這一過程中經(jīng)歷了成功和挫折，但我們在胃癌免疫治療的道路上不斷積累經(jīng)驗，逐漸成長。免疫治療也讓我們看到了胃癌患者長期生存的希望，這也是我們醫(yī)藥人不斷前行的動力和源泉。特別是在2023年，一系列重要的研究成果在國際學(xué)術(shù)界取得了巨大的突破，無論是ESMO、ASCO還是CSCO，都在呼應(yīng)