固體制劑開發(fā)-處方前

固體口服制劑的開發(fā)-處方前研究篇1、概述目前市場上的各種口服藥物產(chǎn)品中，片劑是最受歡迎的劑型?？诜腆w制劑由原料藥和合適的藥用輔料組成，例如填充劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑產(chǎn)品開發(fā)有兩個重要階段，即處方前研究與制劑開發(fā)過程（處方與工藝），今天主要來學(xué)習(xí)一些處方前研究的一些內(nèi)容。處方前研究主要討論API和賦形劑的物理化學(xué)性質(zhì)，包括溶解度、相容性以及穩(wěn)定性等內(nèi)容。制劑開發(fā)主要探討一下處方以及工藝的開發(fā)過程。下面就一起來看一下吧。2、處方前研究我們要開發(fā)一款產(chǎn)品，那么首先要對原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)有充分的了解，這對處方設(shè)計、工藝開發(fā)以及最終的劑型選擇都很重要。（1）固態(tài)性質(zhì)研究固態(tài)特性包括純度、晶型、粒徑、顆粒形狀、流動性、吸濕性、密度以及可壓性等。這些特性都非常重要，因為藥物穩(wěn)定性、安全性、含量均勻性和體外溶出度都會受到其影響。1）藥物的多晶性晶型(crystallineforms,polymorphs)是指晶態(tài)物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式。藥物常存在有一種以上的晶型，稱為多晶型，又稱同質(zhì)多晶現(xiàn)象(polymorphism)。許多藥物具有多晶型，同種藥物由于晶型結(jié)構(gòu)不同，某些物理性質(zhì)如密度、溶解度、溶出速度等不同，可能會影響藥物的體內(nèi)溶出、吸收，進(jìn)而可能在一定程度上影響藥物的臨床療效和安全性，尤其是一些難溶性藥物的口服固體或半固體劑型，晶型的影響更大。除了多晶型外，藥物分子也可能以無定型存在，無定型總是比相應(yīng)的結(jié)晶型具有更大的溶解性。藥物的多晶型評價是一項重要的處方前研究內(nèi)容。難溶性的固體藥物如需制成固體口服制劑，應(yīng)對原料藥的晶型進(jìn)行研究，因為制備工藝等均可能引起藥物晶型的轉(zhuǎn)變。一個新的化合物，首先應(yīng)該研究是否存在多晶型，有多少種晶型，是否存在無定型，并研究不同晶型的理化性質(zhì)差異(如溶解度、穩(wěn)定性)等，確定目標(biāo)晶型，并通過藥理毒理及臨床試驗，確定所選晶型的優(yōu)劣。如果對藥物的多晶型研究不得當(dāng)，有可能引起制劑品種的一系列問題，如結(jié)晶析出、晶型轉(zhuǎn)變、穩(wěn)定性差、生物利用度低等。如注射用醋酸可的松混懸液，若用錯了晶型，久置會發(fā)生結(jié)塊現(xiàn)象。對于有晶型的藥物，在穩(wěn)定性考察試驗中應(yīng)設(shè)置晶型考察指標(biāo)，以確定適宜的貯存條件，確保晶型穩(wěn)定。研究藥物多晶型時，常使用的方法包括熱臺顯微鏡法、熱分析法、紅外光譜法和X射線衍射法等。2）粒子大小與分布藥物的某些理化性質(zhì)(如藥物的溶解度、溶出速度、穩(wěn)定性等)以及制劑操作與質(zhì)量(如粉體流動性、含量均勻度、生物利用度等)常受粒徑與粒徑分布的影響。多數(shù)固體制劑(如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等)需要進(jìn)行粒子加工以改善粉體性質(zhì)來滿足產(chǎn)品質(zhì)量和粉體操作的需求。顆粒大小顯著影響某些藥物的口服吸收，如灰黃霉素、螺內(nèi)酯等。因此，及早了解藥物粒子大小對制劑處方和產(chǎn)品有效性的影響十分重要。根據(jù)粒徑不同，測定藥物粒徑及粒徑分布可選用篩分法(藥典篩)、沉降法(庫爾特計數(shù)器)顯微鏡法(光學(xué)顯微鏡、掃描電鏡、透射電鏡)等。3）吸濕性吸濕性(hygroscopicity)是指固體表面能從周圍環(huán)境空氣中吸附水分的現(xiàn)象。藥物粉末由于比表面積大，大多具有不同程度的吸濕性，在濕度較大的空氣中容易不同程度地吸附一些水分，導(dǎo)致潤濕、流動性下降、結(jié)塊、液化等，甚至出現(xiàn)變色分解等而降低藥物的穩(wěn)定性。藥物吸附水分的速度和程度取決于藥物的理化性質(zhì)和環(huán)境的相對濕度(relathumidity,RH)。藥物的吸濕性常用吸濕平衡曲線表示，即在不同濕度下測定藥物的平衡吸濕量，再以平衡吸濕量對相對濕度作圖即得。水溶性藥物與水不溶性藥物的吸濕平衡曲線有顯著差異。CRH是水溶性藥物粉末的特征參數(shù)，水溶性藥物在環(huán)境相對濕度低于CRH下時幾乎不吸濕，而當(dāng)相對濕度增至CRH，吸濕量急劇增加。水不溶性藥物隨空氣中相對濕度的增加緩緩吸濕，無臨界值。水不溶性藥物混合物的吸濕性具有加和性。測定藥物的CRH時，可將藥物粉末置于不同已知相對濕度的環(huán)境中(如貯于恒溫恒濕箱或具有飽和鹽溶液的干燥器中)進(jìn)行試驗，當(dāng)吸濕達(dá)平衡時稱重計算吸水量(增重)，以平衡吸濕量對各個相對濕度作圖得吸濕平衡曲線，曲線斜率急劇變化處的相對濕度即為該樣品的CRH。（2）生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)是由Amidon等人于1995年首次引入的，目的是根據(jù)藥物的水溶性和腸膜滲透性對藥物進(jìn)行分類，藥物的水溶性和腸膜滲透性是影響藥物吸收的關(guān)鍵參數(shù)。目前將藥物分為四類，即BCS分類Ⅰ類高溶解度-高滲透性、BCS分類Ⅱ類低溶解度-高滲透性、BCS分類Ⅲ類高溶解度-低滲透性、BCS分類Ⅳ類低溶解度-低滲透性?！?高溶解度以及高滲透性規(guī)定BCS分類Ⅰ類的藥物相對更容易開發(fā)，因為其溶解度以及滲透性都不是限速步驟，所以適合開發(fā)為口服固體速釋劑型。BCS分類Ⅱ類藥物則受到溶解度的限制，此類藥物需要先提高藥物的溶解度，例如使用微粉化、固體分散體等技術(shù)。BCS分類Ⅲ類藥物則受到滲透性的限制，可使用促滲透劑來增強(qiáng)藥物滲透性。BCS分類Ⅳ類藥物則溶解性與滲透性都較差，很多此類藥物會選擇開發(fā)為注射液。（3）溶解度藥物的溶解度是重要的一個性質(zhì)，因為它影響藥物的生物利用度。以下是根據(jù)USP和BP對藥物的溶解度進(jìn)行的分類（指定溫度下1g溶質(zhì)完全溶解所需要的溶劑）。溶解度實驗我們一般都需要測定原料的pH-溶解度曲線，從而了解藥物在各個pH值下的溶解情況。▲圖1藥物的溶解度通常由動力學(xué)溶解度和平衡溶解度決定。首先將藥物溶解在二甲基亞砜中，然后加入水直至形成沉淀物來確定動力學(xué)溶解度。過濾樣品以去除沉淀物，并使用UV或LC/MS技術(shù)測量濃度。動力學(xué)溶解度測量是在藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段進(jìn)行的，它可以為我們提供藥物的溶解趨勢?！鴪D2動力學(xué)溶解度測定熱力學(xué)溶解度，也稱平衡溶解度，其決定了藥物真正的溶解度。即在一定的溫度下將其溶解在介質(zhì)中一段時間，直到達(dá)到平衡為止。然后過濾樣品，使用UV或LC/MS技術(shù)分析藥物濃度。熱力學(xué)溶解度有助于識別藥物的多晶型和非晶型。▲圖3熱力學(xué)溶解度測定藥物的溶解性是藥物劑型與制劑設(shè)計時需要考慮的首要因素之一，藥物無論通過何種途徑給藥，都必須具有一定的水溶性才能被機(jī)體吸收并產(chǎn)生治療作用。溶解度差的藥物(水中溶解度<10mg/ml)往往表現(xiàn)為不完全或不穩(wěn)定的吸收。如果藥物的溶解度低于期望值，則需要考慮采用適宜的方法增加其溶解度。藥物溶解度的測定常采用搖瓶法。一般是將過量藥物置于欲測定的溶劑內(nèi),在一定溫度下振搖，測定達(dá)到平衡后的藥物濃度即為其溶解度。通常需振搖60~72小時才能達(dá)到平衡。在處方前研究中，常需要測定藥物在多種溶劑中的溶解度，如水、0.9%NaCl溶液、稀鹽酸溶液(0.1mol/LHCI)、稀堿溶液(0.1mol/LNaOH)、pH6.8磷酸鹽緩沖液和乙醇、甲醇等某些特定溶劑。這種測定方法測得的溶解度又稱為平衡溶解度(equilibriumsolubility)或表觀溶解度(apparentsolubility)。（4）pKa大多數(shù)藥物呈弱酸性或堿性。因此，根據(jù)pH值，藥物將以電離或非電離物質(zhì)的形式存在。然而，非離子化藥物分子更易脂溶，因此比離子化藥物分子更容易被吸收。以下為亨德森-哈塞爾巴爾赫方程，可以估算給定pH值下弱酸或弱堿電離的值。對于弱酸性藥物：對于弱堿性藥物：藥物的pKa可以通過使用紫外或可見光譜、電位滴定法、電導(dǎo)法等方法來確定。（5）油水分配系數(shù)油水分配系數(shù)（LogP）衡量藥物親脂性的指標(biāo)。油水分配系數(shù)是通過搖瓶法使用兩種不混溶的溶劑確定的，最常見的親水性溶劑是水或pH7.4的磷酸鹽緩沖液，油相是正辛醇。油水分配系數(shù)也即為藥物在油相以及水相中達(dá)到溶解平衡時濃度的比值。LogP越大，則藥物親脂性越好，LogP越小，則藥物親水性更好。一種藥物L(fēng)ogP小于0時，開發(fā)成注射劑型較好，LogP在0~3時，可開發(fā)為固體口服劑型，LogP在3~4時，可開發(fā)成經(jīng)皮給藥劑型，LogP在4~7時，有毒物質(zhì)可能會積聚在脂肪中。隨著LogP值的增加，藥物穿過生物細(xì)胞膜的能力增加。然而，過高的脂溶性就會存在溶解度低的問題，而過高的水溶性，也會導(dǎo)致藥物難以透過生物膜。因此，藥物的親脂性與親水性達(dá)到最佳平衡對于藥物的溶解以及吸收是最為理想的。（6）溶出研究藥物的溶出速率是很重要的參數(shù)之一，因為它可能會影響在人體內(nèi)吸收。在固定的流體動力學(xué)條件下，固體在給定介質(zhì)中的溶解速率可由Noyes-Nernst方程進(jìn)行計算：其中k1是固有溶出速率常數(shù)，dC/dt是固有溶出速率(mgcm2/s)。表面積影響藥物的溶出速率，可以通過增加表面積來提高藥物的溶出速率。因此，通過研究具有恒定表面積的藥物的溶出速率，可以計算固有溶出速率(IDR)。根據(jù)修正的Noyes-WhitneyIDR方程，溶出速率與溶解度和表面積成正比。其中D是溶解介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)，h為厚度，A是表面積，v是體積，Cs是藥物飽和溶液的濃度，C是特定時間的濃度。（7）穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性測試的主要目的是為藥物產(chǎn)品開發(fā)提供各種信息，我們可通過穩(wěn)定性實驗來確定產(chǎn)品的制備工藝以及包裝與貯存條件等。還可以了解藥物的光穩(wěn)定性、濕穩(wěn)定熱、熱穩(wěn)定性等。固體制劑的穩(wěn)定性主要是將藥物和輔料樣品暴露在極端溫度和濕度條件下，進(jìn)而提供了一些藥物可能的降解途徑以及降解產(chǎn)物的信息。▲圖4穩(wěn)定性研究（8）藥物-輔料相容性研究原輔料相容性是處方前研究中的一個重要內(nèi)容。固體劑型中常用的輔料有粘合劑、填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑等。藥物和輔料之間潛在的物理、化學(xué)或生物相互作用可能會影響藥物的化學(xué)性質(zhì)、體內(nèi)吸收以及穩(wěn)定性。因此，了解可能的藥物-輔料相互作用對于選擇合適的輔料至關(guān)重要。具體實驗內(nèi)容可參考《藥用輔料與藥物相容性研究指導(dǎo)原則》（征求意見稿）、《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》、IC