臨床試驗(yàn)培訓(xùn)

臨床試驗(yàn)培訓(xùn)什么是臨床試驗(yàn)簡單的說就是藥品在上市前，在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，從臨床試驗(yàn)中我們可以了解一種藥物在人體上應(yīng)用有沒有療效，有沒有毒副作用，副作用有多大等等情況。無論是在中國，還是在其它國家，所有的新藥在上市前都必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)對于保障新藥上市后人們的用藥安全是至關(guān)重要的。按照國家衛(wèi)生研究院（NIH）的觀點(diǎn)，精心設(shè)計(jì)、實(shí)施的臨床試驗(yàn)是尋找有效治療措施的最快和最安全的一種途徑?！胺磻?yīng)?！保ㄍㄓ妹猩忱劝罚┦窃?953年由一家德國公司作為抗生素合成的，合成后發(fā)現(xiàn)它并無抗生素活性，卻有鎮(zhèn)靜作用，于是在1957年作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市。廠商吹噓它沒有任何副作用，不會上癮，勝過了市場上所有安眠藥。對孕婦也十分安全，可用于治療晨吐、惡心等妊娠反應(yīng)，吹噓成是“孕婦的理想選擇”。經(jīng)過廠商的大力推廣，“反應(yīng)?！焙芸祜L(fēng)靡歐洲、亞洲（以為主）、北美、拉丁美洲的17個(gè)國家，據(jù)說聯(lián)邦德國一個(gè)月就賣出了一噸。但是在進(jìn)入時(shí)（弗蘭西斯·凱爾西），卻遇到了麻煩。案例1：“反應(yīng)停”使全世界誕生了約萬名畸形兒，大約有1000名，西德大約有8000名。由于未批準(zhǔn)該藥在國內(nèi)上市，只有少數(shù)患者從國外自己購買了少量藥品。案例1：案例2：上世紀(jì)40年代，的一種小孩口服藥，為改善口味，在藥的處方中加入了糖漿，沒有做一些動物及人體試驗(yàn)，結(jié)果導(dǎo)致幾百名孩子腎衰竭。藥品與人們的生命、健康密切相關(guān)。

責(zé)任重大！謹(jǐn)慎！

改工藝、處方、研發(fā)新品種——安全、有效、質(zhì)量可控。臨床試驗(yàn)分類I期II期III期（獲益/風(fēng)險(xiǎn)評估，是否批準(zhǔn)）IV期BE上市后廠家或研究者發(fā)起Ⅰ期臨床試驗(yàn)Ⅰ期臨床試驗(yàn)是在臨床前研究（藥學(xué)研究及動物藥理及毒理研究）之后，新的療法剛開始用于人類，目的是從臨床上了解劑量反應(yīng)與毒性，是初步的安全性評價(jià)試驗(yàn)，用以研究人體對新藥的耐受性及藥代動力學(xué)，以提供初步的給藥方案。受試對象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇患者作為受試對象。一般受試?yán)龜?shù)為20～30例。

耐受性試驗(yàn)、人體藥代動力學(xué)試驗(yàn)（單次及多次給藥)、藥物相互作用試驗(yàn)、特殊人群試驗(yàn)、PK/PD研究等。案例3：試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要性2006年3月13日，8名健康志愿者于倫敦某醫(yī)院接受TGN1412藥物，首次用于人體的I期臨床試驗(yàn)6例接受單劑量注射，2例安慰劑注射。注射90分鐘后，6名志愿者均出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，劇烈頭痛，頭、頸水腫、寒冷等注射21小時(shí)內(nèi)，6名志愿者全部出現(xiàn)多器官功能衰竭。因該藥半衰期長8天，迅速進(jìn)行透析，但最終6人免疫系統(tǒng)均不同程度的被破壞，最嚴(yán)重者在ICU治療3個(gè)月后肢端壞疽、截肢。案例3：原因分析：動物安全性結(jié)果對人體的提示意義非常局限。藥物自身特點(diǎn)。首劑人體試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識不足。首劑人體試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施不足。案例3：啟示：關(guān)注人體首次劑量的估算和選擇同一劑量組內(nèi)應(yīng)序貫治療：在完成1例受試者并確保安全的前提下進(jìn)入下一個(gè)體試驗(yàn)。組內(nèi)受試者用藥間隔：每例受試者之間給藥間隔應(yīng)足夠觀察安全性。II期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評價(jià)階段。其目的是初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。II期臨床試驗(yàn)（國家局規(guī)定，試驗(yàn)組最少100例）根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，估計(jì)試驗(yàn)例數(shù)：

P1×(100-P1)+P2×(100-P2)

(P2-P1)2n=×f(

，

)n=估算的應(yīng)試驗(yàn)病例數(shù)P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對照藥）估計(jì)有效率P2=試驗(yàn)藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時(shí)的有效率

=一類誤差（常定為）

=二類誤差（常定為0.10,1-

）II期臨床試驗(yàn)的關(guān)注點(diǎn)探索劑量、給藥間隔以及初步目標(biāo)人群等根據(jù)不同的試驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)計(jì)不同的臨床試驗(yàn)通常采用安慰劑對照或陽性對照研究觀察指標(biāo)：生物標(biāo)記物或替代終點(diǎn)初步探索與劑量/暴露量相關(guān)的療效以及安全性II期臨床方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問題（1）目的不明確入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不當(dāng)或不全病例排除或剔除標(biāo)準(zhǔn)不全診斷標(biāo)準(zhǔn)無依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)無統(tǒng)計(jì)人員參加各中心病例分配不均勻未考慮盲法II期臨床方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問題（2）對照藥選擇不當(dāng)非隨機(jī)給藥劑量與推薦劑量不符療效判斷標(biāo)準(zhǔn)無依據(jù)缺乏客觀療效觀察指標(biāo)不良反應(yīng)觀察指標(biāo)不全研究流程不合理CRF設(shè)計(jì)不合理Ⅲ期臨床試驗(yàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)為擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，可進(jìn)一步評價(jià)藥品的有效性和安全性。也是常說的確證性臨床試驗(yàn)。I期及II期均為III期做準(zhǔn)備。國內(nèi)I類新藥只做一下III期臨床試驗(yàn)即可，F(xiàn)DA需要至少兩個(gè)III期臨床試驗(yàn)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)關(guān)注點(diǎn)為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。作為支持藥物上市的關(guān)鍵性研究。確證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的療效以及安全性。為評價(jià)總體的風(fēng)險(xiǎn)效益關(guān)系提供依據(jù)。為藥品說明書提供所需要的信息。Ⅲ期臨床設(shè)計(jì)時(shí)的考慮1、受試者疾病的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)2、對照藥的選擇3、療效指標(biāo)的選擇4、安全性的評估方法5、優(yōu)效性設(shè)計(jì)還是非劣效性設(shè)計(jì)6、醫(yī)療實(shí)踐7、治療時(shí)間8、合并用藥（如伊伐不能合并大環(huán)內(nèi)酯）9、受試者疾病輕重程度的分布（流行病學(xué)）10、給藥劑量和給藥方案及其依據(jù)確證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的療效以及安全性。十三、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)雙輸錄入例10：臨床試驗(yàn)中實(shí)際遇到的問題愈小，假陽性愈小，所需病例數(shù)愈多。十四、疑問的建立、反饋及解決H1：A藥的療效≠B藥的療效1、最初藥動學(xué)方案設(shè)計(jì)不合理，只設(shè)40mg和80mg劑量組（理由臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)上不允許用120mg規(guī)格進(jìn)行臨床試驗(yàn)）。國外研究：比較了健康中國人、印度人、馬來西亞人和高加索人的藥代動力學(xué)。首劑人體試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識不足。臨床試驗(yàn)批記錄需要附在申報(bào)資料中。10、給藥劑量和給藥方案及其依據(jù)此外，還應(yīng)進(jìn)一步考察對患者的經(jīng)濟(jì)與生活質(zhì)量的影響。P2=試驗(yàn)藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時(shí)的有效率為了避免病人和醫(yī)生在評價(jià)治療結(jié)果時(shí)的主觀因素和偏向以及安慰劑效應(yīng)，以便獲得可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，臨床試驗(yàn)常常要采用盲法進(jìn)行。而A藥的入選標(biāo)準(zhǔn)包括了骨量減少，其目的是加快入組速度。而雙盲則是受試者和研究者（甚至申辦者的監(jiān)查員和其他涉及該臨床研究的人員）都不知道受試都用的什么藥。8、合并用藥（如伊伐不能合并大環(huán)內(nèi)酯）2、試驗(yàn)的類型（對照、開放、盲法）、試驗(yàn)的設(shè)計(jì)（平行組、交叉法）、隨機(jī)化（方法與程序）。III期臨床試驗(yàn)病例數(shù)病例數(shù)：?新藥審批辦法?規(guī)定：試驗(yàn)組≥300例。單一適應(yīng)證：隨機(jī)對照100對，另200例開放試驗(yàn)

2種以上適應(yīng)證：隨機(jī)對照200對，另有100例開放試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)學(xué)的關(guān)鍵點(diǎn)1、單側(cè)或雙側(cè)檢驗(yàn)2、多中心統(tǒng)計(jì)分析3、脫落的處理手段4、療效終點(diǎn)和完整分析5、陽性藥對照試驗(yàn)中有無安慰劑對照－非劣6、試驗(yàn)的重復(fù)性7、P值8、多重比較的調(diào)整9、亞組的分析10、療效研究中的統(tǒng)計(jì)顯著性11、揭盲和偏倚12、界值13、充分和良好設(shè)計(jì)的要求國內(nèi)三類化藥的臨床1、單、多次給藥藥動學(xué)試驗(yàn)及試驗(yàn)?zāi)康摹?、至少100對臨床試驗(yàn)——確證性臨床試驗(yàn)。Ⅳ期臨床試驗(yàn)Ⅳ期臨床試驗(yàn)是在新藥上市后的實(shí)際應(yīng)用過程中加強(qiáng)監(jiān)測，在更廣泛的實(shí)際應(yīng)用中繼續(xù)考察療效及不良反應(yīng)。

Ⅳ期臨床試驗(yàn)一般可不設(shè)對照組，但應(yīng)在多家醫(yī)院進(jìn)行，觀察例數(shù)通常不少于2000例。本期試驗(yàn)應(yīng)注意對不良反應(yīng)、禁忌、長期療效和使用時(shí)的注意事項(xiàng)進(jìn)行考察，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能有的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，并對其遠(yuǎn)期療效加以評估。此外，還應(yīng)進(jìn)一步考察對患者的經(jīng)濟(jì)與生活質(zhì)量的影響。

藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)后3年內(nèi)實(shí)施，逾期未實(shí)施的，原批準(zhǔn)證明文件自行廢止；仍需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)重新申請。臨床試驗(yàn)開始前需要在藥審中心的網(wǎng)站進(jìn)行臨床試驗(yàn)登記。完成臨床試驗(yàn)后，要向國家藥監(jiān)局提交臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告、統(tǒng)計(jì)報(bào)告以及數(shù)據(jù)庫。臨床試驗(yàn)過程

一、編寫臨床試驗(yàn)計(jì)劃，取得臨床試驗(yàn)批件二、聯(lián)系臨床單位,確定主要研究者/其他研究單位及研究者/統(tǒng)計(jì)專家三、撰寫方案/CRF/知情同意書四、聯(lián)系所有單位,確定臨床方案會召開時(shí)間/地點(diǎn)/參與人數(shù)五、召開臨床方案會議六、和各參與單位聯(lián)系,明確各單位的費(fèi)用組成/支付方式/費(fèi)用額度七、通過組長單位的倫理委員會批準(zhǔn)八、藥品的包裝及編盲。九、臨床試驗(yàn)登記。十、各臨床試驗(yàn)中心的啟動十一、各臨床試驗(yàn)中心的監(jiān)查十二、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)收集及內(nèi)部審核十三、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)雙輸錄入十四、疑問的建立、反饋及解決十五、盲態(tài)審核十六、第一次揭盲及統(tǒng)計(jì)分析十七、總結(jié)報(bào)告撰寫十八、第二次揭盲和總結(jié)會十九、付余款二十、收取修訂及蓋章的總結(jié)報(bào)告及分中心小結(jié)臨床試驗(yàn)文件1.知情同意書。表及原始病例報(bào)告3.臨床試驗(yàn)啟動會議的日程表和啟動會議紀(jì)要。4.經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)同意后的臨床試驗(yàn)方案、知情同意書、研究者手冊和其它相關(guān)文件。5.倫理委員會批件及成員表。6.研究者履歷表、分工及職責(zé)。7.臨床試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢查正常值范圍表。8.多中心協(xié)調(diào)委員會聯(lián)絡(luò)表。9.各中心隨機(jī)化編碼表（密封代碼信封）。10.藥品設(shè)盲試驗(yàn)的揭盲程序。11.設(shè)盲記錄及相關(guān)證明。12.盲底和應(yīng)急信件。13.受試者臨床用藥記錄卡。14.試驗(yàn)用藥品的質(zhì)檢報(bào)告，包裝和說明書樣稿。15.藥品及資料分發(fā)、回收和清點(diǎn)登記表，藥品庫存表。16.受試者篩選表、入組登記表、受試者確認(rèn)代碼表。17.臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）。18.申辦者與各參研單位之間簽訂的臨床試驗(yàn)協(xié)議。臨床試驗(yàn)方案要點(diǎn)1.試驗(yàn)的目標(biāo)與目的。

2、試驗(yàn)的類型（對照、開放、盲法）、試驗(yàn)的設(shè)計(jì)（平行組、交叉法）、隨機(jī)化（方法與程序）。

3、受試者的入選與排除標(biāo)準(zhǔn)。

4、以統(tǒng)計(jì)學(xué)為基礎(chǔ)，需完成試驗(yàn)的受試者人數(shù)。

5、優(yōu)效性還是非劣效性設(shè)計(jì)及對照品的選擇。

6、終止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，整個(gè)研究或部分研究終止的指導(dǎo)。

7、記錄與報(bào)告不良反應(yīng)的方法，處理合并癥的規(guī)則。

8、主要療效及次要療效指標(biāo)。9、非劣效性界值。10、多重性考慮。11、文獻(xiàn)參考。臨床試驗(yàn)周期準(zhǔn)備期——4個(gè)月（應(yīng)該在臨床批件下發(fā)前開始，文獻(xiàn)調(diào)研、組長單位及主研選擇、藥品準(zhǔn)備、方案制定、方案討論會）入組——6-24月（或更長，根據(jù)具體藥物特點(diǎn)及樣本量）治療期——1-12月（或更長，根據(jù)藥物的適應(yīng)癥及療程）數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計(jì)——2個(gè)月總結(jié)報(bào)告及蓋章、臨床試驗(yàn)總結(jié)會——2個(gè)月一般總用時(shí)年。臨床藥品準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)該在符合GMP的車間制備，制備應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP的要求。申請人對臨床試驗(yàn)用藥物的質(zhì)量負(fù)責(zé)。臨床試驗(yàn)批記錄需要附在申報(bào)資料中。臨床試驗(yàn)批的批產(chǎn)量、處方、工藝及參數(shù)等應(yīng)與擬生產(chǎn)盡量一致。試驗(yàn)藥品在試驗(yàn)開始前要進(jìn)行藥檢，并保存藥檢合格證明。如在試驗(yàn)中更換了批號，應(yīng)對新批號報(bào)檢，藥檢合格后再用于臨床試驗(yàn)，并保存新批號藥檢合格證明。臨床試驗(yàn)樣品不要制備成質(zhì)量最好的樣品。（注意）臨床試驗(yàn)藥品包裝——責(zé)任重大、謹(jǐn)慎、細(xì)致在設(shè)盲的試驗(yàn)中，所有試驗(yàn)用藥物，包括參比產(chǎn)品，應(yīng)該在外形、味道、氣味、重量和其他特征方面與空白樣品不可分辨。藥品的包裝是很容易出錯的，工作量大，種類多，步驟多的品種更易出問題。如果試驗(yàn)藥組與空白組或?qū)φ战M混淆，整個(gè)試驗(yàn)肯定失?。◣装偃f或更多的損失），國內(nèi)外均出現(xiàn)過這樣的事故。如果包裝中出現(xiàn)了較多的缺藥、多藥、混亂對受試者心理影響是很大的，易造成脫落。如果將藥物放錯，可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如一個(gè)小袋內(nèi)有三片藥，應(yīng)該是一片試驗(yàn)藥，另兩片是空白藥，如果這三片均放成試驗(yàn)藥，則可能會發(fā)生重大人身傷害。盲法試驗(yàn)為了避免病人和醫(yī)生在評價(jià)治療結(jié)果時(shí)的主觀因素和偏向以及安慰劑效應(yīng)，以便獲得可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，臨床試驗(yàn)常常要采用盲法進(jìn)行。設(shè)盲是指將試驗(yàn)藥物和對照品（安慰劑或陽性對照藥）均以密碼或代號表示，全部試驗(yàn)過程中對病人和/或研究者均保持未知，并由專人或小組保存密碼的內(nèi)容，除非受試病人發(fā)生危急情況或安全需要時(shí)，否則直到全部試驗(yàn)結(jié)束后才公開密碼。盲法試驗(yàn)盲法試驗(yàn)常用的有兩種：單盲、雙盲。單盲試驗(yàn)是受試者不知道自己用的是試驗(yàn)藥物還是對照品，但研究者卻清楚。而雙盲則是受試者和研究者（甚至申辦者的監(jiān)查員和其他涉及該臨床研究的人員）都不知道受試都用的什么藥。為此，在設(shè)盲時(shí)要將試驗(yàn)藥物和對照藥品（上市藥或安慰劑）在劑型、顏色和味道上保持完全一致。在臨床試驗(yàn)中什么是交叉設(shè)計(jì)某些實(shí)驗(yàn)研究中，讓全部受試者中的一半接受“先A后B”，另一半接受處“先B后A”，中間有個(gè)清洗期。這種一般在BE試驗(yàn)中采用。好處：減少變異，減少樣本量。案例4：BE判定結(jié)果案例5：目標(biāo)人群案例總體問題：目標(biāo)人群選擇不合適抗骨質(zhì)疏松藥A國外批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥而A藥的入選標(biāo)準(zhǔn)包括了骨量減少，其目的是加快入組速度。骨量減少與骨質(zhì)疏松診斷不同，是兩種人群與適應(yīng)癥的目標(biāo)人群不同，應(yīng)嚴(yán)格入選骨質(zhì)疏松癥以骨密度為評價(jià)指標(biāo)，骨質(zhì)疏松癥人群更加敏感，更容易達(dá)到療效指標(biāo)，而骨量減少則反之。若以降低骨折發(fā)生率為評價(jià)指標(biāo)，入選具有骨折高風(fēng)險(xiǎn)的人群，更容易在短時(shí)間2-3年內(nèi)獲得療效。案例6：給藥劑量案例關(guān)注點(diǎn)：充分考慮種族差異性某降脂藥：片劑國外研究：比較了健康中國人、印度人、馬來西亞人和高加索人的藥代動力學(xué)。結(jié)果顯示，中國人的AUC和Cmax較高加索人高兩倍，表觀清除率較低，消除半衰期較短，代謝兩者情況相似。國內(nèi)研究：Cmax、AUC、T1/2等數(shù)據(jù)與國外中國人數(shù)據(jù)一致。隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)：劑量減半后，取得了與西方人相似的療效和安全性。說明書制定：用法用量減半。如果確證性臨床試驗(yàn)時(shí)，劑量不減半，則可能會出現(xiàn)大量的嚴(yán)重不良反應(yīng)或不受。最終可能導(dǎo)致整個(gè)臨床試驗(yàn)失敗。案例7：療效終點(diǎn)指標(biāo)案例總體問題：未采用公認(rèn)的療效指標(biāo)某藥，用于缺血性心肌病臨床試驗(yàn)主要療效指標(biāo)為“心絞痛程度與頻率”此指標(biāo)具有明顯的主觀性、缺乏過硬的客觀評價(jià)指標(biāo)不是目前公認(rèn)的治療心絞痛藥物的有效性評價(jià)指標(biāo)公認(rèn)的主要療效指標(biāo)是運(yùn)動平板試驗(yàn)結(jié)論：該試驗(yàn)無法證明本品治療適應(yīng)癥人群的有效性例8：某化合物的注射劑1971年上市其口服制劑，1977年注射劑上市。國內(nèi)已有口服制劑上市。口服吸收率95%以上，食物對吸收無明顯影響，體內(nèi)很少代謝，且組織和體液分布較好。靜脈制劑不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)40%。結(jié)果：該藥品特點(diǎn)更適宜開發(fā)口服制劑，注射劑型的選擇缺乏合理性。統(tǒng)計(jì)假陽性誤差——I類誤差，用

值表示所表現(xiàn)出的差別是非藥物因素即機(jī)遇（Probability，概率）所造成，稱為假陽性（不是真的有效）。當(dāng)，說明A優(yōu)于B的結(jié)論是在95%的顯著性水平上排斥無效假設(shè)，即由藥物因素引起的可能性為95%。當(dāng)概率P值<5％，甚至<1％，說明A，B之間的差別有95％以上甚至99％以上是藥物本身作用所引起，從而排斥了無效假設(shè)。說明A優(yōu)于B療效不是概率引起，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。統(tǒng)計(jì)假陰性誤差：統(tǒng)計(jì)學(xué)上允許不超過20％。用

值表示，1-

為把握度。若

，1-

，說明試驗(yàn)中區(qū)別兩藥差別的能力，即獲得A優(yōu)于B這一結(jié)果的把握度為90%；若

，1-

，說明A優(yōu)于B的把握度為80%。

統(tǒng)計(jì)I類誤差（假陽性誤差，

）：

值常定為；。

愈小，假陽性愈小，所需病例數(shù)愈多。II類誤差（假陰性誤差，

）：

值常定為；。

愈小，1－愈大，把握度愈大，所需病例數(shù)愈多。審評中心關(guān)注a不關(guān)心

，廠家更關(guān)注。例9：P值的意義某試驗(yàn)欲顯示一種新的ACEI藥A與標(biāo)準(zhǔn)藥B比較對于治療原發(fā)性高血壓是否有效。主要療效指標(biāo)是舒張壓（SBP，單位為mmHg)結(jié)果：－兩組樣本含量均為120－SBP與基線相比的平均下降值A(chǔ)＝12mmHg，B＝14mmHgT檢驗(yàn)：H0：A藥的療效-B藥的療效＝0H1：A藥的療效≠B藥的療效在臨床試驗(yàn)中什么是交叉設(shè)計(jì)III期（獲益/風(fēng)險(xiǎn)評估，是否批準(zhǔn)）國內(nèi)已有口服制劑上市。病例數(shù)：?新藥審批辦法?規(guī)定：試驗(yàn)組≥300例。臨床試驗(yàn)主要療效指標(biāo)為“心絞痛程度與頻率”藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)后3年內(nèi)實(shí)施，逾期未實(shí)施的，原批準(zhǔn)證明文件自行廢止；以骨密度為評價(jià)指標(biāo)，骨質(zhì)疏松癥人群更加敏感，更容易達(dá)到療效指標(biāo)，而骨量減少則反之。若以降低骨折發(fā)生率為評價(jià)指標(biāo)，入選具有骨折高風(fēng)險(xiǎn)的人群，更容易在短時(shí)間2-3年內(nèi)獲得療效。1971年上市其口服制劑，1977年注射劑上市。3、采血點(diǎn)的數(shù)量由13個(gè)增加至18個(gè)?？偨Y(jié)報(bào)告及蓋章、臨床試驗(yàn)總結(jié)會——2個(gè)月P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對照藥）估計(jì)有效率如在試驗(yàn)中更換了批號，應(yīng)對新批號報(bào)檢，藥檢合格后再用于臨床試驗(yàn)，并保存新批號藥檢合格證明。這種一般在BE試驗(yàn)中采用。3、現(xiàn)在一般用置信區(qū)間及非劣性界值來判斷兩種藥臨床上無差別（非劣）。例9：D＝12-14＝-2mmHg，Sd＝T＝（D-0）/Sd＝＝T，118＝按雙側(cè)a＝水準(zhǔn)P＞結(jié)論：不能得出A藥療效與B藥的療效相當(dāng)，A藥與B藥的差異