8.文飛產(chǎn)品培訓(xùn)幻燈（2012年-基礎(chǔ)篇2）

文飛2012年培訓(xùn)

產(chǎn)品篇劉樹榮2011-11-30正常睡眠正常睡眠正常睡眠非快速眼動時相1期占4-5%2期占45-55%3期占4-6%4期占12-15%快速眼動時相占20-25%占75-80%正常成人每晚需要7-8小時睡眠4正常睡眠時相5正常睡眠時相正常人一夜睡眠中，NREM/REM睡眠交替出現(xiàn)，有4-6個NREM/REM睡眠。6不同睡眠時相的生理作用非快速眼動（NREM）睡眠的作用促進生長、促進體力恢復(fù)快速眼動（REM）睡眠的作用有益于幼兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟促進學(xué)習(xí)和記憶促進精力恢復(fù)失眠的診斷及治療2005年主要發(fā)達國家普通人群睡眠問題調(diào)查報告

數(shù)據(jù)放大到全國人口(>=15歲)英國49.721.17436%美國234.934.412*56%*德國70.586.44133%意大利50.017.53230%西班牙34.531.88223%法國49.498.35734%日本109.221.88823%*basedonthe2005dataoftheUSCensusBureau**過去12個月中出現(xiàn)睡眠問題的人口比例失眠發(fā)病率:成年人在過去的12個月內(nèi)有失眠癥狀總計57%上海62%北京60%廣州68%南京49%天津44%杭州62%（包括睡眠呼吸暫停綜合癥、不寧腿綜合癥）基數(shù):所有受訪者總計:2657

2006年中國6城市普通人群睡眠問題調(diào)查2006年中國6城市普通人群睡眠問題調(diào)查。TNS（中國）調(diào)研公司。2006年1月。10中國失眠定義2004年制訂了中國失眠定義、診斷及藥物治療共識（草案）

失眠通常指患者對睡眠時間和(或)質(zhì)量不滿足并影響白天社會功能的一種主觀體驗。11失眠形式(1)睡眠潛伏期延長:入睡時間超過30min(2)睡眠維持障礙:夜間覺醒次數(shù)≥2次或凌晨早醒(3)睡眠質(zhì)量下降:睡眠淺、多夢(4)總睡眠時間縮短:通常少于6h(5)日間殘留效應(yīng)(diurnalresidualeffects):次晨感到頭昏、精神不振、嗜睡、乏力等失眠的分類

根據(jù)病程分類：急性失眠：病程小于4周；亞急性失眠：病程大于4周小于6月；慢性失眠：病程大于6月。依據(jù)嚴重程度分類：輕度失眠：偶爾發(fā)生，對生活質(zhì)量影響小；中度失眠：每晚發(fā)生，中度影響生活質(zhì)量，伴有一定的癥狀（易激惹、焦慮、疲乏等）；重度失眠：每晚發(fā)生，中度或嚴重影響生活質(zhì)量，臨床癥狀表現(xiàn)突出（易激惹、焦慮、疲乏等）。13失眠的原因Physiologicalcauses生理性原因Physicalcauses軀體性原因Psychologicalcauses

心理性原因Pharmacologicalcauses

藥物性原因

Psychiatriccauses

精神性原因共病性失眠占80-90%原發(fā)性失眠15%精神疾病50%其它疾病,藥物等25%其它睡眠相關(guān)疾病10%各種失眠的發(fā)生比率NationalInstitutesofHealthStateoftheScienceConferenceStatement.Sleep.2005;28:1049-1057.Alzheimer’s病Parkinson’s病精神疾病腦卒中關(guān)節(jié)炎前列腺疾病心臟病反流性疾病消化性潰瘍呼吸疾病

高血壓睡眠呼吸暫停不安腿綜合征REM行為異常腎臟病糖尿病免疫性疾病

伴隨失眠的疾病夜尿癥1.HolbrookAMetal.CanMedAssocJ.2000;162:216-220;2.LippmannSetal.SouthMedJ.2001;94:866-873;3.FryJM.In:RowlandLP,ed.Merritt’sNeurology.10thed.2000:839-846.4.KatzDA,McHorneyCA.ArchInternMed.1998;158:1099-1107.睡眠狀況對身心健康的沖擊嚴重的睡眠剝奪可能導(dǎo)致:高血壓血糖控制受影響增加感染發(fā)炎機率導(dǎo)致腦功能變化2024/8/28PSG檢查18失眠的治療目標緩解癥狀（縮短睡眠潛伏期，減少夜間覺醒次數(shù)，延長總睡眠時間）保持正常睡眠結(jié)構(gòu)提高患者的生活質(zhì)量19失眠的治療策略藥物治療睡眠衛(wèi)生教育物理治療心理治療20藥物治療原則長期、頑固性失眠應(yīng)在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下用藥。目前常用苯二氮卓類和非苯二氮卓類催眠藥物。美國睡眠障礙聯(lián)合會曾推薦非苯二氮類催眠藥物可作為原發(fā)性失眠的首選藥物“按需用藥”和“間斷性用藥”原則,即根據(jù)患者白天的工作情況和夜間的睡眠需求,“按需使用”短半衰期鎮(zhèn)靜催眠類藥物,強調(diào)癥狀穩(wěn)定后不主張每天使用,而改為間斷性或非連續(xù)性使用,但目前尚無成熟的間斷治療模式Theidealhypnoticdrug2010.9吸收快快速誘導(dǎo)睡眠睡眠結(jié)構(gòu)正常無殘留效應(yīng)藥物選擇性強過量安全無失眠反跳無依賴無耐受無共濟失調(diào)無藥物/酒精相互作用無記憶受損無呼吸抑制日間工作正常JournalofPsychopharmacology2010..9理想的安眠藥22藥物治療

鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展史經(jīng)歷了4個階段1850-1900年：溴化物、水合氯醛1900-1960年：巴比妥類1960-1980年：苯二氮卓類1980-2009年：非苯二氮卓類（佐匹克隆、唑吡坦、扎萊普隆、右佐匹克?。┌捅韧最悾涸?0世紀初使用。主要特征包括：有效，但不誘導(dǎo)生理性睡眠；產(chǎn)生耐受性和依賴性；過量時有嚴重不良反應(yīng)甚至致死，使用酒精后尤甚；目前不用。苯二氮卓類：在20世紀60年代開始使用。苯二氮卓類與GABA-BZ受體亞型結(jié)合時無選擇性，故除了催眠作用外，苯二氮卓類還有抗焦慮、肌松、及抗驚厥作用。1、認知-記憶功能損害

可能直接與藥物和GABA-BZ受體的親和性有關(guān)。如三唑侖增加了受體的親和性，也極大地增加了誘導(dǎo)健忘癥的可能性。順行性遺忘，或給藥后無法存儲新的記憶也可能部分由于藥物的鎮(zhèn)靜作用所致。意識混亂可發(fā)生于老年患者2、復(fù)發(fā)

苯二氮卓類藥物停藥后通常會導(dǎo)致失眠再發(fā)不良反應(yīng)3、反彈性失眠

停藥后的主觀和客觀睡眠（與治療前的基線水平相比）及白天表現(xiàn)的惡化可持續(xù)幾天，以短效和中效藥易于發(fā)生。睡眠的惡化期可曠日持久。盡管反彈性失眠可由苯二氮卓類藥物短期治療發(fā)展而來，但主要還是由長期治療所致。可通過間斷性使用催眠藥和逐漸減量使反彈性失眠達到最小化4、突然撤藥時的戒斷癥狀

長期使用苯二氮卓類，突然撤藥可增加焦慮、易激惹、坐立不安、發(fā)抖的風(fēng)險不良反應(yīng)5、藥物依賴的風(fēng)險

這些藥物的依賴性風(fēng)險通常較低。失眠患者通常不會自我增加給藥的頻度和劑量。然而，藥物依賴性可發(fā)生在長期使用尤其是先前有相似或相關(guān)藥物依賴史的患者6、耐受性的發(fā)生

患者對這些藥通常會迅速發(fā)生耐受性。經(jīng)過幾周的使用，患者的睡眠持續(xù)時間和睡眠質(zhì)量會開始惡化，可能返回到基線水平。長期使用，需要逐漸加量才可達到相似的療效不良反應(yīng)7、藥物過量

苯二氮卓類藥物過量相對比較安全。單獨服用過量的苯二氮卓類藥物的致死性較低，但是若同時服用如酒和其他CNS抑制劑則風(fēng)險增加8、安全問題

長期使用苯二氮卓類藥物可增加車禍的風(fēng)險。使用這些藥物的患者在開車或者從事要求警覺性高的工作時必須謹慎不良反應(yīng)9、精神運動損害

精神運動損害的持續(xù)時間（如錯誤增加、反應(yīng)時間減慢）與藥物劑量和半衰期有關(guān)10、呼吸抑制抑制和阻塞性睡眠呼吸暫停惡化11、跌倒增加

老年患者的跌倒的頻率可能增加不良反應(yīng)2024/8/28常用苯二氮卓類藥物

藥名

英文藥名半衰期(h)

常用劑量(mg/d)

地西泮

diazepam

20-50

5-15

勞拉西泮lorazepam10-20

1-6

阿普唑侖alprazolam

12-19

0.8-2.4

奧沙西泮oxazepam

5-10

30-90

氯硝西泮clonazepam

20-402-8

艾司唑侖estazolam

10-24

2-6硝西泮nitrazepam

20-31

5-10

氟西泮flurazepam

47-100

15-30

咪達唑侖midazolam

1.5-2.5

7.5-15

非苯二氮卓類藥物選擇性作用于-氨基丁酸/苯二氮卓復(fù)合物上的1受體

1受體：催眠作用

2受體：肌肉松弛、抗焦慮、抗驚厥作用

3受體：作用至今不明，估計與肌肉松弛作用相關(guān)產(chǎn)品介紹33通用名稱：右佐匹克隆片商品名稱：文飛英文名稱：EszopicloneTablets曾用名：DexzopicloneTablets

34小鼠體外受體結(jié)合實驗表明，消旋佐匹克隆對于苯二氮卓受體具有立體選擇性。右旋佐匹克隆對苯二氮卓受體的親和力為左旋佐匹克隆的50倍。與佐匹克隆比較（一）35對大鼠進行實驗評價佐匹克隆及其衍生物的抗焦慮作用消旋佐匹克隆抗焦慮作用的劑量與產(chǎn)生行為損傷的劑量相近。右佐匹克隆5mg/Kg即可產(chǎn)生抗焦慮作用，而10mg/Kg才影響大鼠的運動協(xié)調(diào)能力?？梢?，服用右佐匹克隆可在產(chǎn)生抗焦慮作用的同時不影響運動協(xié)調(diào)能力。與佐匹克隆比較（二）36國外研究顯示：大鼠服用消旋佐匹克隆及右佐匹克隆比較其急性毒性，結(jié)果表明右佐匹克隆的毒性顯著低于消旋佐匹克隆。國內(nèi)研究顯示：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所進行的消旋佐匹克隆與右佐匹克隆急毒比較實驗結(jié)果顯示：

小鼠灌胃，消旋佐匹克隆毒性明顯大于右佐匹克隆。文飛與佐匹克隆比較（三）372001年天士力集團開始研發(fā)右佐匹克隆。2003年向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出新藥申請。FDA已于2004年12月批準了Sepracor公司開發(fā)的右佐匹克隆，其商品名為LUNESTA?上市。2007年12月我公司獲SFDA批準，成為國內(nèi)第一個具右旋佐匹克隆新藥證書企業(yè)，新藥證書為化學(xué)藥二類（2007版新標準一類新藥）。研發(fā)歷程38分子機構(gòu)化學(xué)名稱：(+)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰氧基]5，6-二氫吡咯[3，4-b]吡嗪-5-酮分子式：C17H17ClN6O3分子量：388.81

環(huán)吡咯酮類鎮(zhèn)靜催眠藥3939國內(nèi)文獻資料右佐匹克隆4040國內(nèi)文獻資料4141國內(nèi)文獻資料右佐匹克隆6個月多中心、隨機、雙盲試驗6個月開放試驗43SleepLatency入睡時間縮短入睡時間44WASO覺醒時間減少覺醒時間45TotalSleepTime總睡眠時間增加總睡眠時間46Sternberg短期記憶搜索任務(wù)（STM）受試者被要求記住一組隨機的2，4，或者6個以1.2秒/字的速度依次顯示的數(shù)字（詞集設(shè)置）。在最后一個數(shù)字之后會響起一種聽覺的信號，然后緊跟著出現(xiàn)一組12個單探針數(shù)字。受試者要通過兩個鼠標按鈕中的一個來準確及時地指出每一個探針數(shù)字是否包含或者不在以前的刺激設(shè)置中。探針數(shù)字的出現(xiàn)率由受試者的反應(yīng)率來表示。用兩組此類試驗所檢測的反應(yīng)觀測指標為平均正確反應(yīng)時間（sm）。STM的特性對影響精神的復(fù)合物包括苯二氮卓類是敏感的（Subhan和Hindmarch，1984；Hindmarch等，1991）。47數(shù)字符號替換測驗（DSST）給予受試者幾排空白方格，上面隨機標有數(shù)字（1-9），然后在90秒內(nèi)把這些數(shù)字用一種印刷在一頁紙頂端的無意義索引符號替代。測試的反應(yīng)是正確替代的次數(shù)。48駕駛相關(guān)技能（剎車反應(yīng)時間）

BRT通過駕駛一種自動雙控汽車行駛在一段環(huán)形1.5km道路上進行。在評估中，要求受試者保持30里/小時的巡游速度（大約為50km/h），汽車發(fā)動機罩上紅燈來刺激汽車前方車輪上的制動燈。在研究期間制動燈隨機地被點亮安裝的，然后要求受試者通過踩剎車板盡可能快地來熄滅制動燈。刺激的顯示和BRT的記錄由電腦來控制，燈亮和制動之間的間隔計時精確到毫秒。每項測試包括反應(yīng)時間的25項評估內(nèi)容，并且計算出所有的平均值。BRT對精神類藥物是非常敏感的，并且所提供的數(shù)據(jù)與實驗室的精神運動性行為測量一致（Hindmarch等，1983）。49連續(xù)跟蹤實驗（CTT）本項任務(wù)要求受試者用一個游標保持校中一個在視覺顯示器屏上出現(xiàn)的移動目標（作為一種不規(guī)則的正玄波），同時要對周圍隨機出現(xiàn)的刺激做出反應(yīng)。示蹤反應(yīng)是測量目標中心和像素中游標之間的平均差異，每秒鐘進行5次。對周圍刺激反應(yīng)的平均反應(yīng)時間測量精確到毫秒（ms）。已證實CTT對影響精神活動的藥物非常敏感（Subhan等，1986；Hindmarch等，2002）。50短期記憶搜索任務(wù)數(shù)字符號替換實驗安全性研究51剎車反應(yīng)時間連續(xù)跟蹤實驗安全性研究52Tmax大約1hT1/2大約6h血漿蛋白結(jié)合率低，為52%-59%.健康成人連續(xù)服用本品不蓄積，在1-6mg，分布與劑量呈線性關(guān)系。53本品應(yīng)個體化給藥。成年人：入睡困難2mg，睡眠維持障礙3mg老年患者：入睡困難1mg。睡眠維持障礙2mg。用法用量54對本品及其成分過敏者失代償?shù)暮粑δ懿蝗颊咧匕Y肌無力患者重癥睡眠呼吸暫停綜合癥患者禁忌55如高脂肪飲食后立刻服用右佐匹克隆有可能會引起藥物吸收緩慢，導(dǎo)致右佐匹克隆對睡眠潛伏期的作用降低（見藥代動力學(xué)）。注意事項56

與其他催眠藥物一樣，右佐匹克隆有中樞抑制作用。由于快速起效，右佐匹克隆應(yīng)僅在上床準備睡覺前服用或已經(jīng)上床但睡眠困難時服用。服用鎮(zhèn)靜/催眠藥物有可能產(chǎn)生短期記憶損傷、幻覺、協(xié)調(diào)障礙、眩暈和頭暈眼花。注意事項57

大劑量使用右佐匹克隆上市前臨床試驗是有限的。右佐匹克隆的臨床試驗中報道了一例使用36mg超劑量右佐匹克隆的患者完全康復(fù)。使用消旋佐匹克隆超劑量340mg的患者也完全康復(fù)（相當于右佐匹克隆最大推薦劑量的56倍）。藥物過量58主要不良反應(yīng)為口苦和頭暈，同時有可能出現(xiàn)與消旋體佐匹克隆相似的不良反應(yīng)，如瞌睡、乏力、惡心和嘔吐、失眠等輕度的消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，