抑郁癥的遺傳學(xué)研究.課件

抑郁癥的遺傳學(xué)研究以心境低落為主，與處境不相稱，常伴有焦慮不安、軀體不適和睡眠障礙以及相應(yīng)的認(rèn)知改變和行為改變。嚴(yán)重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。

抑郁發(fā)作

其特點(diǎn)是：情緒低落、思維緩慢、語言動(dòng)作減少和遲緩。

其發(fā)作形式︰輕型抑郁癥、無精神病癥狀抑郁癥、有精神病癥狀抑郁癥、復(fù)發(fā)性抑郁癥

1什么是抑郁癥2抑郁癥的種類

一、內(nèi)源性抑郁癥即有懶、呆、變、憂、慮“五征”（大腦生物胺引對(duì)或絕對(duì)不足）。

二、反應(yīng)性抑郁癥即由各種精神刺激，挫折打擊所導(dǎo)致的抑郁癥。在生活中，突遇天災(zāi)人禍、失戀婚變、重病、事業(yè)挫折等，心理承受力差的人，容易患反應(yīng)性抑郁癥。

三、隱匿性抑郁癥情緒低下和憂郁癥狀并不明顯，常常表現(xiàn)為各種軀體不適癥狀，如心悸、胸悶、中上腹不適、氣短、出汗、消瘦、失眠等。

四、以學(xué)習(xí)困難為特征的抑郁癥這類抑郁癥，可導(dǎo)致學(xué)生產(chǎn)生學(xué)習(xí)困難，注意力渙散，記憶力下降，成績(jī)?nèi)嫦陆祷蛲蝗幌陆?，厭學(xué)、恐學(xué)、逃學(xué)或拒學(xué)。

五、藥物引起的繼發(fā)性抑郁癥如有的高血壓患者，服用降壓藥后，導(dǎo)致情緒持續(xù)憂郁、消沉。

六、軀體疾病引起的繼發(fā)性抑郁癥如心臟病、肺部疾病、內(nèi)分泌代謝疾病甚至重感冒、高熱等，都可引發(fā)這類抑郁癥。

七、產(chǎn)后抑郁癥其特別是對(duì)自己的嬰兒產(chǎn)生強(qiáng)烈內(nèi)疚、自卑（尤其是農(nóng)村婦女生女嬰后，受到婆母或丈夫的歧視時(shí)）、痛恨、不愛或厭惡孩子的反常心理。哭泣、失眠、吃不下東西，憂郁，是這類抑郁癥患者的常見癥狀?！霸S多研究都發(fā)現(xiàn)抑郁癥的發(fā)生與遺傳因素有較密切的關(guān)系，如果在家中有某一家庭成員患抑郁癥或躁郁癥，則其一級(jí)親屬（子女，父母及同胞）的患病危險(xiǎn)比普通人高2-3倍。但抑郁癥不屬于遺傳性疾病。”“有研究表明，抑郁和非抑郁的父母都會(huì)攜帶抑郁相關(guān)基因，并將其傳給后代。但是，非抑郁成員也可以是基因攜帶者——這一現(xiàn)象表明遺傳因素只是個(gè)體具有該病的患病傾向或易感性?！睋?jù)調(diào)查，抑郁癥患者中有精神病家族史者可高達(dá)30％～．41．8％，抑郁癥患者的親屬中患抑郁癥的概率遠(yuǎn)高于一般人，約為10—30倍，而且血緣關(guān)系越近，患病概率越高，據(jù)國(guó)外的一份調(diào)查資料報(bào)道，抑郁癥患者親屬中患抑郁癥的概率為：一級(jí)親屬(父母、同胞、子女)為14％，二級(jí)親屬(伯、叔、姑、姨、舅、祖父母或?qū)O子女、甥侄)為4．8％，三級(jí)親屬(堂、表兄妹)為3．6％。一項(xiàng)有關(guān)雙生子的研究，發(fā)現(xiàn)雙卵雙生子患病率為16％～38％，單卵雙生子為33％—86％，最高可達(dá)92．6％。雙生子的寄養(yǎng)研究也發(fā)現(xiàn)有同樣情況。遺傳易感性是指由遺傳決定的易于罹患某種（某類）疾病的傾向性(susceptibility)，即過去人們常謂的‘素質(zhì)’diathesis?！蹦壳捌毡檎J(rèn)為重性抑郁障礙是個(gè)體易感性與社會(huì)-心理環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。對(duì)5項(xiàng)雙生子研究的薈萃分析(Meta-analysis)分析表明抑郁癥的遺傳度為37％,抑郁癥一級(jí)親屬的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.84。然而將近40年的抑郁癥遺傳學(xué)研究卻沒有突破性的進(jìn)展,并發(fā)現(xiàn)很多不符合孟德爾遺傳規(guī)律的現(xiàn)象,如同卵雙生子發(fā)病的不一致性、女性的高發(fā)病率以及親本來源效應(yīng)(Parentalorigineffects)等。Petronis認(rèn)為表觀遺傳機(jī)制參與了MDD的發(fā)病,MDD的表觀遺傳學(xué)研究可以為其非孟德爾遺傳特性提供新的視角,并且為環(huán)境因素與基因組的相互作用機(jī)理提供直接的解釋。MDD在男性同卵雙生子中的一致率為31％,在女性同卵雙生子中的一致率為48％。眾所周知,同卵雙生子的基因組是完全一樣的,他們?cè)诎l(fā)病上的不一致性似乎可以歸因于后天不同的環(huán)境因素。然而一起撫養(yǎng)的同卵雙生子與分開撫養(yǎng)的同卵雙生子在各種行為特征上卻表現(xiàn)出很高的相關(guān)性。另一項(xiàng)寄養(yǎng)子研究則表明養(yǎng)育環(huán)境對(duì)于MDD的易感性而言,不如遺傳因素重要。MDD的發(fā)病中還存在“親本來源效應(yīng)”(Parentalorigineffects)——MDD的另外一種非孟德爾遺傳特性——即后代發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)取決于受累雙親之一的性別,在分子水平,這意味著來自于父親或者母親的風(fēng)險(xiǎn)等位基因?qū)τ诤蟠l(fā)病的貢獻(xiàn)是不一樣的。全基因組連鎖掃描和候選基因相關(guān)研究已經(jīng)初步提供了抑郁癥親本來源效應(yīng)的證據(jù)。而親本來源效應(yīng)最可能的原因是基因組印記,即染色體或等位基因上遺傳物質(zhì)的差異性表達(dá)取決于遺傳物質(zhì)是來自于父本還是母本。DNA或組蛋白修飾導(dǎo)致某位點(diǎn)只有一個(gè)等位基因(或者來自父方,或者來自母方)的表達(dá),即產(chǎn)生印記基因。而印記基因在大腦功能和行為中扮演著重要的角色。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明社會(huì)挫敗應(yīng)激導(dǎo)致小鼠海馬BDNF兩個(gè)可變剪接體Ⅲ和Ⅳ的表達(dá)持久下調(diào),這種改變?cè)陂L(zhǎng)期(而不是單次)給予抗抑郁劑丙咪嗪后被逆轉(zhuǎn)。與此同時(shí),社會(huì)挫敗應(yīng)激在BDNF轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的啟動(dòng)子區(qū)產(chǎn)生持久的抑制性的組蛋白修飾——H3-K27的二甲基化。這種組蛋白修飾在慢性應(yīng)激停止后4周依然存在,并且不會(huì)被抗抑郁治療所改變,這表明慢性挫敗應(yīng)激在啟動(dòng)子區(qū)產(chǎn)生了持久的標(biāo)記。慢性丙咪嗪給藥似乎通過在相同的啟動(dòng)子區(qū)產(chǎn)生H3乙?；?以及H3-K4甲基化(屬激活修飾)而逆轉(zhuǎn)了BDNF基因表達(dá)的抑制。這種高乙?；c選擇性組蛋白脫乙?；?HDAC)5下調(diào)相關(guān),而海馬區(qū)HDAC5的過度表達(dá)阻止了丙米嗪的上述反轉(zhuǎn)作用。另外,初步研究證實(shí)組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑丁酸鈉(Sodiumbutyrate)在小鼠藥理實(shí)驗(yàn)中具有抗抑郁效力;非選擇性抗抑郁劑,單胺氧化酶抑制劑在體外實(shí)驗(yàn)中全面增加H3-K4甲基化水平,導(dǎo)致某些基因的轉(zhuǎn)錄抑制;而臨床上用于治療雙相障礙和癲癇,同時(shí)又被證明是組蛋白脫乙?；敢种苿┑谋焖?Valproicacid;valproate;VPA),增加了小鼠海馬區(qū)H3的乙酰化,它和鋰鹽都選擇性激活了神經(jīng)元BDNF啟動(dòng)子4早期生活事件對(duì)于個(gè)體也會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)期的表觀遺傳效應(yīng)。在大鼠中,一些雌鼠表現(xiàn)出很好的育嬰行為,例如舔(Licking)仔鼠,為仔鼠理毛(Grooming),弓背看護(hù)行為(Arched-backnursing),這種雌鼠簡(jiǎn)稱high-LG-ABN,而另有一些大鼠這類行為較少(low-LG-ABN)。high-LG-ABN雌鼠的后代表現(xiàn)出較少的焦慮行為,它們與low-LG-ABN雌鼠的后代相比,腎上腺對(duì)于應(yīng)激的反應(yīng)較弱,海馬區(qū)糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoidreceptor,GR)mRNA和蛋白的表達(dá)更多。GRmRNA的上調(diào)包含了可變剪接體GR17?？刂圃摲N變異體的啟動(dòng)子是腦區(qū)特異性的,包括一段與神經(jīng)生長(zhǎng)因子可誘導(dǎo)因子A(Nervegrowthfactorinduciblefactor,NGFI-A)的共有結(jié)合序列。NGFI-A在low-LG-ABN雌鼠的后代中是上調(diào)的通過對(duì)兩種雌鼠后代GR17啟動(dòng)子區(qū)與NGFI-A共有結(jié)合序列一些CpG位點(diǎn)甲基化狀態(tài)的比較,發(fā)現(xiàn)low-LG-ABN雌鼠的后代在這些位點(diǎn)上甲基化程度更高。甲基化狀態(tài)的這種差異出現(xiàn)于出生后第一周,并可一直持續(xù)到成年。low-LG-ABN母鼠的后代由于GR17啟動(dòng)子區(qū)的甲基化阻止了轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子NGFI-A的結(jié)合,從而干擾了GR基因的正常轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。盡管這種甲基化狀態(tài)是持久的,它依然可以被HDAC抑制劑曲古抑菌素A(TrichostatinA,TSA)所逆轉(zhuǎn)TSA使low-LG-ABN母鼠的后代H3乙?；奏とゼ谆约癗GFI-A結(jié)合于GR17啟動(dòng)子區(qū)增加。有趣的是,互換養(yǎng)育也改變了這種甲基化的差異。通常認(rèn)為DNA甲基化的變化是不可逆的,但是這項(xiàng)研究說明即就是在成年個(gè)體的神經(jīng)元中,DNA甲基化的模式也是可能被逆轉(zhuǎn)的。研究者認(rèn)為去甲基化通過第二信使信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)生。這一系統(tǒng)募集HATs,HATs通過增加組蛋白乙?；?從而使DNA脫甲基酶更接近GR啟動(dòng)子?？紤]到早年生活事件和HPA軸在抑郁癥病因?qū)W中可能扮演的角色,這一實(shí)驗(yàn)對(duì)于抑郁癥的研究具有極其重要的提示作用。雖然上述實(shí)驗(yàn)室證據(jù)一起指向了重性抑郁障礙發(fā)病的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制,但若據(jù)此就認(rèn)為表觀遺傳學(xué)機(jī)制對(duì)于抑郁癥的發(fā)病具有決定性的作用卻為時(shí)尚早,要證實(shí)Petronis的假說,探索更多的抑郁癥相關(guān)基因、腦區(qū)、神經(jīng)回路及其相互關(guān)系是這方面研究的未來方向。應(yīng)該承認(rèn),我們對(duì)于MDD發(fā)病的表觀遺傳調(diào)控分子機(jī)制所知甚少,我們?nèi)狈?duì)于環(huán)境誘導(dǎo)表觀遺傳改變、表觀遺傳改變導(dǎo)致MDD發(fā)病的全面和細(xì)致深入的認(rèn)識(shí)。MDD發(fā)病的表觀遺傳調(diào)控的研究,需要表觀遺傳學(xué)自身理論和技術(shù)不斷豐富和發(fā)展的指引?！吨匦砸钟粽系K