糖尿病基礎(chǔ)知識培訓(xùn)2

基層藥師糖尿病基礎(chǔ)知識培訓(xùn)內(nèi)容糖尿病的定義、診斷與分型糖尿病的流行病學(xué)與危害糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的綜合管理與控制目標(biāo)糖尿病治療的“五架馬車”一、糖尿病的定義

糖尿病是一組以血葡萄糖（簡稱血糖）水平增高為特征的代謝性疾病群。引起血糖增高的病理生理機制是胰島素分泌缺陷及／或胰島素作用缺陷。糖尿病的診斷采用WHO(1999年)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)靜脈血漿血糖要除外繼發(fā)原因和疾病糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病癥狀（多飲、多尿和不明原因的體重下降等）加任意時間血漿葡萄糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)或空腹血漿葡萄糖≥7.0mmol/L(126mg/dl)或OGTT2小時血漿葡萄糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)無糖尿病癥狀者：僅一次血糖值達到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者，必須在另一天按上述2個標(biāo)準(zhǔn)之一復(fù)測核實不同糖代謝狀態(tài)的分類-1999年WHO

糖代謝分類靜脈血漿葡萄糖（mmol/L）空腹血糖（FPG）糖負(fù)荷后2小時血糖（2hPPG）正常血糖（NGR）<6.1<7.8空腹血糖受損（IFG）6.1～<7.0<7.8糖耐量減低（IGT）<7.07.8～<11.1糖尿?。―M）≥7.0≥11.1診斷中的一些基本概念任意血糖：不考慮上次用餐時間，一天中任意時間的血糖空腹：至少8小時沒有進食熱量的狀態(tài)OGTT：口服葡萄糖耐量試驗應(yīng)激性高血糖：急性感染、創(chuàng)傷或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時血糖增高，若沒有明確的高血糖病史，就不能以此診斷為糖尿病，須在應(yīng)激消除后復(fù)查

口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）標(biāo)準(zhǔn)方法晨7～9時開始，受試者空腹（8～14小時）取血后，口服溶于300ml水內(nèi)的無水葡萄糖粉75克，兒童則予每公斤體重1.75g，總量不超過75g。糖水在5分鐘之內(nèi)服完；從服糖第一口開始計時，于服糖前和服糖后2小時分別在前臂取血測血漿葡萄糖（如果以篩查和診斷糖尿病為目的，2點即可，不需測5點）；

口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）注意事項1、試驗過程中，受試者不喝茶及咖啡，不吸煙，

不做劇烈運動但也無須絕對臥床2、取血后應(yīng)盡早將標(biāo)本送檢3、試驗前3天內(nèi)，每日碳水化合物攝入量不少150g4、試驗前停用可能影響OGTT的藥物如避孕藥、利尿

劑、苯妥英鈉等3～7天糖尿病的分型？1型糖尿?。ㄒ葝u素β細胞破壞導(dǎo)致胰島素絕對缺乏）A.免疫介導(dǎo)性B.特發(fā)性2型糖尿病（胰島素抵抗為主，伴有胰島素分泌不足）其他特殊類型糖尿病

A.β細胞功能的遺傳缺陷B.胰島素作用的遺傳缺陷C.胰腺外分泌病變D.內(nèi)分泌腺病E.藥物及化學(xué)誘導(dǎo)F.感染G.免疫介導(dǎo)的罕見病類H.伴糖尿病的其它遺傳綜合癥妊娠糖尿?。ǎ牵模停?型糖尿病臨床特點多在30歲前發(fā)病，起病急，癥狀明顯，體型消瘦自身免疫性胰島炎和B細胞破壞減少發(fā)病初ICA陽性60-85%，GAD抗體陽性80-90%與HLA相關(guān)，孿生子一致率為35-50%胰島素水平低于正常糖負(fù)荷后胰島素及C肽水平低平酮癥傾向必需胰島素治療早期無并發(fā)癥，糖尿病腎病為主要死因2型糖尿病臨床特點多在40歲后發(fā)病，起病緩慢，癥狀相對輕或無超重或肥胖，無自身免疫胰島炎發(fā)病初，ICA陽性小于5%，GAD陽性小于12%與HLA無關(guān)聯(lián)，孿生子一致率為95-100%胰島素水平可正常，降低或高于正常糖負(fù)荷后胰島素分泌稍低，正?；蚋哂谡?，高峰后延無酮癥傾向診斷時即可有并發(fā)癥，心血管病為主要死因一般不需要胰島素1型糖尿病2型糖尿病起病急性起病-癥狀明顯緩慢起病-癥狀不明顯臨床特點體重下降多尿煩渴，多飲肥胖較強的2型糖尿病家族史有高發(fā)病率種群黑棘皮病多囊卵巢綜合征酮癥常見通常沒有C肽低/缺乏正常/升高抗體ICAGADIA-2A陽性陽性陽性陰性陰性陰性治療胰島素生活方式、口服降糖藥或胰島素相關(guān)的自身免疫性疾病并存幾率高

并存幾率低青少年1型和2型糖尿病的鑒別要點ICA：胰島細胞抗體；GAD：谷氨酸脫羧酶抗體；IA-2A：人胰島細胞抗原2抗體

13二、糖尿病的流行病學(xué)與危害2006年，聯(lián)合國發(fā)布宣言，將糖尿病列為國際健康問題，并指出許多發(fā)展中國家正面臨如同“海嘯”般糖尿病的威脅糖尿病在全球的流行IDF曾在2009年預(yù)計，到2030年，糖尿病患者最多的5個國家是[1]：

印度、中國、美國、巴基斯坦、巴西到2030年，中低收入國家成為糖尿病患者數(shù)增長最快的國家發(fā)展中國家正成為糖尿病的重災(zāi)區(qū)+308%+247%+189%注：*診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血漿血糖≥130mg/dl或（和）餐后2h≥200mg/dl或（和）OGTT曲線上3點超過診斷標(biāo)準(zhǔn)（0′125，30′190，60′180，120′140，180′125；其中30min或60min為1點；血糖測定為鄰甲苯胺法，葡萄糖為100g）。#糖尿病前期，包括IFG、IGT、IFG/IGT調(diào)查年份（診斷標(biāo)準(zhǔn)）調(diào)查人數(shù)年齡范圍（歲）DM患病率（%）IGT患病率（%）篩選方法1980*（蘭州標(biāo)準(zhǔn)）30萬全人群0.67—尿糖+饅頭餐2hPG篩選高危人群1986（WHO1985）10萬25-641.040.68饅頭餐2hPG篩選高危人群1994（WHO1985）21萬25-642.282.12饅頭餐2hPG篩選高危人群2002（WHO1999）10萬≥18城市4.5農(nóng)村1.8IFG2.71.6FBG篩選高危人群2007—2008（WHO1999）4.6萬≥209.715.5#OGTT一步法2型糖尿病的流行病學(xué)172007～2008年中國一項全國性研究顯示：

糖尿病已成為我國重要的公共健康問題患病率（%）10.6%8.8%16.1%14.9%統(tǒng)計數(shù)據(jù)（億）YangWetal。NEnglJMed,2010,362(12):1090-1101.最新公布的中國2型糖尿病<美國醫(yī)學(xué)會雜志>JAMA2013-9-4中國≥18歲成年人群的糖尿病總體發(fā)病率估計為11.6%；男性為12.1%，女性為11.0%；已診斷糖尿病患病率為3.5%,新診斷8.1%；糖尿病前期達50.1%，男52.1%,女48.1%；中國≥18歲成年中約有1.139億糖尿病患者，4.934億糖尿病前期最新公布的中國2型糖尿病<美國醫(yī)學(xué)會雜志>JAMA2013-9-4在糖尿病患者中，接受降糖藥物治療率為25.8%，其中只有39.7%血糖控制良好；我國糖尿病流行特點1以2型糖尿病為主21我國糖尿病流行特點2經(jīng)濟發(fā)達程度與糖尿病患病率有關(guān)我國糖尿病流行特點3未診斷的糖尿病比例高于發(fā)達國家23我國糖尿病流行特點4男性、低教育水平是糖尿病的易患因素在2007—2008年的調(diào)查中，在調(diào)整其他危險因素后男性患病風(fēng)險比女性增加26%而文化程度大學(xué)以下的人群糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加57%24我國糖尿病流行特點5中國人肥胖不如外國人明顯25我國糖尿病流行特點6餐后高血糖比例高新診斷糖尿病患者中單純餐后血糖升高者占近50%26全國細分為7個區(qū)域南區(qū):廣州、廣西、海南北區(qū)：北京、天津、河北、山西、內(nèi)蒙古東區(qū)：上海、山東、江蘇、安徽、江西、浙江、福建中部：湖北、湖南、河南西南：重慶、四川、貴州、云南、西藏西北：陜西、甘肅、寧夏、新疆、青海東北：黑龍江、吉林、遼寧PresentationtitleDateDiabetesCare.2014Oct28.pii:DC_141100.[Epubaheadofprint]患病率的地區(qū)分布特點：北區(qū)最高，西北和東北最低PresentationtitleDate區(qū)域差異：最高：北區(qū)，達15.7%最低：西北和東北，分別為9.1%和9.9%省份差異：最高：吉林、北京、河北、廣東最低：西藏、青海、云南、貴州、寧夏、陜西、湖南DiabetesCare.2014Oct28.pii:DC_141100.僅有約1/3糖尿病患者得以檢出

且檢出率存在地區(qū)分布差異PresentationtitleDate區(qū)域差異：高：北區(qū)，達42.1%

低：西南，僅為16.4%省份差異：最高：青海、寧夏、河北、北京、吉林最低：西藏、云南、貴州、廣西、海南、廣東、福建DiabetesCare.2014Oct28.pii:DC_141100.[Epubaheadofprint]患病率與檢出率不平衡，提示防控工作存在巨大挑戰(zhàn)僅北京、河北、吉林患病率和檢出率均高，其他省份患病率和檢出率并不平衡廣東患病率高而檢出率低西藏、云南、貴州患病率及檢出率均低青海、寧夏患病率低而檢出率高PresentationtitleDateDiabetesCare.2014Oct28.pii:DC_141100.[Epubaheadofprint]糖尿病并發(fā)癥的流行病學(xué)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報,2002,24:447-451.32糖尿病的危害：急性并發(fā)癥糖尿病酮癥酸中毒：高血糖、高酮血癥及代謝性酸中毒高滲性非酮癥糖尿病昏迷血糖顯著升高、血漿滲透壓升高、尿酮體陰性或弱陽性，有重度脫水和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀糖尿病乳酸酸中毒嚴(yán)重感染低血糖昏迷糖尿病的危害：慢性并發(fā)癥大血管病變：動脈粥樣硬化，引起冠心病、缺血性或出血性腦血管病、腎動脈硬化、肢體動脈硬化等微血管病變：糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病性神經(jīng)病變：周圍神經(jīng)病變植物神經(jīng)病變其他慢性并發(fā)癥：包括糖尿病足、眼、皮膚的其他病變等糖尿病具有極大的隱蔽性

2型DM：臨床上“三多一少”癥狀缺如或不典型，不易及時診斷,即使有一或二種癥狀，也易被忽視。因此60-70%的患者未診斷，并且多為2型糖尿病患者。

新診斷病人已有慢性并發(fā)癥，視網(wǎng)膜病變16.6％，微量白蛋白尿21％。胰島素抵抗肝糖輸出內(nèi)源性胰島素餐后血糖空腹血糖IGT

4—7年

“診斷糖尿病”顯性糖尿病2型糖尿病的自然病程微血管大血管糖尿病是冠心病的等危癥心血管事件每100病人年隨訪7年心血管發(fā)病率(%)n=6918.8非糖尿病\無心肌梗死病史非糖尿病\有心肌梗死病史糖尿病\無心肌梗死病史糖尿病\有心肌梗死病史n=1304n=169n=8903.00.57.83.23.545.020.2P<0.001P<0.00101020304050三、糖尿病的發(fā)病機制缺乏運動不健康的飲食老齡化城市化中國2型糖尿病流行的主要因素

50,000年前水果、堅果、種子根、莖、花、葉、豆低脂高蛋白沒有奶制品或精制面粉沒有加工食品沒有酒精和煙草飲食結(jié)構(gòu)的改變

今天精米、精面高脂高糖冰淇淋、奶酪等加工食品、油炸食品“靜止”的生活狀態(tài)中國兒童與青少年超重/肥胖發(fā)生率2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查20～39歲40～59歲≥60歲YangWetal。NEnglJMed,2010,362(12):1090-1101.2007～2008年中國一項全國性研究顯示：

我國糖尿病患病率與年齡及BMI相關(guān)患病率（%）3.2%糖尿病的主要病理機制胰島β細胞功能減低胰島素抵抗

糖尿病發(fā)病的機制糖尿病是復(fù)合病因的綜合征，發(fā)病與遺傳、自身免疫及環(huán)境因素有關(guān)。從胰島β細胞合成和分泌的胰島素，經(jīng)血循環(huán)到達體內(nèi)各組織器官的靶細胞，與特異受體結(jié)合，引發(fā)細胞內(nèi)物質(zhì)代謝的效應(yīng)。在這整體過程中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生異常均可導(dǎo)致糖尿病。發(fā)病機制胰島素分泌及（或）作用不足糖尿病遺傳因素環(huán)境因素伴糖尿病的遺傳綜合征β細胞遺傳缺陷

胰島素作用遺傳缺陷2型糖尿病1型糖尿病

非常見免疫中介型糖尿病

妊娠糖尿病

內(nèi)分泌腺病

胰外分泌

藥物

感染胰島素抵抗

是指一定量的胰島素與其特異性受體結(jié)合后生物效應(yīng)低于正常。表現(xiàn)為外周組織尤其是肌肉、脂肪組織對葡萄糖攝取減少及抑制肝葡萄糖輸出作用減弱。胰島素通過三個環(huán)節(jié)來調(diào)節(jié)葡萄糖內(nèi)環(huán)境抑制肝葡萄糖輸出刺激內(nèi)臟（肝臟和胃腸）攝取葡萄糖刺激周圍組織（肌肉、脂肪）攝取葡萄糖

葡萄糖：氧化

非氧化利用（糖原合成、糖酵解）胰島素抵抗的部位肝臟葡萄糖輸出增加肌肉葡萄糖清除降低內(nèi)臟、腦組織葡萄糖清除正常2型糖尿病病理生理基礎(chǔ)研究不斷深入胰島素分泌障礙高血糖HGP增加葡萄糖攝取減少三重奏DeFronzoRA.Diabetes.2009:58;773-7952型糖尿病病理生理基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)變神經(jīng)遞質(zhì)功能異常胰島素分泌減少胰島α細胞胰高血糖素增加HGP增加葡萄糖攝取降低高血糖腸泌素效應(yīng)降低脂質(zhì)氧化增加葡萄糖重吸收增加八重奏四、綜合管理與控制目標(biāo)糖尿病是一種終身性疾病,是可控制、預(yù)防的疾病。糖尿病的控制不是傳統(tǒng)意義上的治療，而是系統(tǒng)的管理53三級預(yù)防的概念541.有糖調(diào)節(jié)受損史2.年齡≥45歲3.超重、肥胖（BMI≥24kg/m2,男性腰圍≥90cm，女性腰圍≥85cm）4.2型糖尿病者的一級親屬5.高危種族6.有巨大兒（出生體重≥4Kg）生產(chǎn)史7.高血壓（血壓≥140/90mmHg）或正接受降壓治療8.血脂異常（HDL-C≤0.91mmol/L（≤35mg/dl）及TG≥2.22mmol/L（≥200mg/dl）或正接受調(diào)脂治療9.心腦血管疾病患者10.有一過性糖皮質(zhì)激素誘發(fā)糖尿病病史者11.BMI≥28kg/m2的多囊卵巢綜合征（PCOS）患者12.嚴(yán)重精神病和（或）長期接受抗抑郁癥藥物治療的患者13.靜坐生活方式高危人群的定義55飲食自我血糖監(jiān)測糖尿病管理和教育醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療運動

糖尿病是一種復(fù)雜的慢性終身疾病，糖尿病的治療是一項長期并隨病程的進展不斷調(diào)整的綜合管理過程：糖尿病的綜合管理教育管理的形式：團隊式管理最好的糖尿病管理是：團隊式管理必要時團隊式管理還需要加入的人員在政府和非政府組織工作的與糖尿病管理相關(guān)的人員眼科醫(yī)生產(chǎn)科醫(yī)生血管外科醫(yī)生腎病醫(yī)生心血管醫(yī)生足病醫(yī)生心理醫(yī)生其他醫(yī)務(wù)人員基層醫(yī)院的醫(yī)生可能身兼數(shù)職糖尿病的系統(tǒng)管理生活方式改變血壓管理血脂管理血糖管理血凝管理一個不能少糖尿病系統(tǒng)管理中國2型糖尿病的控制目標(biāo)指

標(biāo)目標(biāo)值血糖（mmol/L）

空

腹3.9-7.2

非空腹≤10.0HbA1c（%）<7.0血壓（mmHg）<130/80HDL-C（mmol/L）

男

性>1.0

女

性>1.3TG（mmol/L）<1.7LDL-C（mmol/L）

未合并冠心病<2.6

合并冠心病<2.07體重指數(shù)（BMI，kg/m2）<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性

女性<2.5(22mg/g)<3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率<20μg/min(30mg/24小時)主動有氧活動（分鐘/周）≥150五糖尿病治療的“五架馬車”飲食調(diào)節(jié)抗糖尿病藥物體力活動碳水化合物減少高熱量循序漸進持之以恒因人而異注意安全教育病情監(jiān)測糖尿病知識心理障礙疏導(dǎo)自我監(jiān)測慢性并發(fā)癥胰島素口服藥物飲食治療的目的通過平衡膳食，配合運動和藥物治療，將血糖控制在理想范圍，達到全面代謝控制滿足一般和特殊生理狀態(tài)需要達到或維持成人的理想體重，保證充沛的體力確保兒童、青少年正常的生長發(fā)育滿足妊娠、哺乳婦女代謝增加的需要有效防治各種糖尿病急、慢性并發(fā)癥的發(fā)生通過合理的飲食改善整體的健康狀況糖尿病飲食治療的原則合理控制總熱能，攝入量以達到或維持理想體重為宜平衡膳食，選擇多樣化、營養(yǎng)合理的食物熱量的提供仍以碳水化合物為主限制脂肪攝入量適量選擇優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)增加膳食纖維攝入增加維生素、礦物質(zhì)攝入提倡少食多餐，定時定量進餐糖尿病運動療法生命在于運動-----培根科學(xué)、合理的鍛煉有以下好處1、改善心、肺功能，促進全身代謝。2、有利于控制體重（即減肥又維持體重）。3、提高身體的協(xié)調(diào)性，減少受傷的危險。4、幫助釋放內(nèi)啡肽，減少緊張，使人們感覺良好。5、加速脂肪分解、利用，使高甘油三脂血癥得到緩解，提高HDL-C的水平。6、防止骨質(zhì)疏松，增強體質(zhì)。7、增加血管彈性，降低血壓。8、骨骼肌對糖的利用率明顯↑，有利于控制血糖。9、使胰島素受體的數(shù)目相對增加或結(jié)合力上升，增加組織對胰島素的敏感性。藥物高血糖的管理口服降糖藥物注射類藥物2010《中國2型糖尿病防治指南》胰島素發(fā)現(xiàn)后各種降糖藥物相繼出現(xiàn)19561970sLate1990s1990s199720042006磺脲類雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮格列奈類GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑口服降糖藥物1、雙胍類2、胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類3、-糖苷酶抑制劑4、噻唑烷二酮類5、腸促胰素6、鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運體2抑制劑（SGLT2抑制劑）7、中成藥糖尿病的口服降糖藥物分類雙胍類：作用機制和適應(yīng)證1、作用機制激活周圍組織的AMP蛋白激酶(AMPK)活性改善胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減輕胰島素抵抗增加基礎(chǔ)狀態(tài)下葡萄糖的無氧酵解和利用抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的氧化和代謝雙胍類：作用機制和適應(yīng)證

T2DM：肥胖/超重的患者，首選藥物；

T2DM：非肥胖/超重的患者，磺脲類降糖藥失效者與雙胍類聯(lián)合用藥，可能獲得良效；T1DM患者：改善胰島素敏感性，減少胰島素用量;IGT患者：延緩糖耐量低減（IGT）向糖尿病發(fā)展。2、適應(yīng)證雙胍類常見不良反應(yīng)乳酸酸中毒

維生素B12吸收不良，但極少引起貧血發(fā)生率30％，血清VB12下降29％維生素B12和葉酸缺乏未糾正者禁用消化道反應(yīng)常見，發(fā)生率5－20％金屬味、厭食、腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹等小劑量開始，逐漸加量可使癥狀減輕體重減輕潘長玉主編《Joslin糖尿病學(xué)》14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007.是雙胍類最嚴(yán)重的不良反應(yīng)

準(zhǔn)備進行血管內(nèi)造影檢查的患者需在造影前后的48小時內(nèi)暫停服用二甲雙胍，只有在腎功能再次評估結(jié)果為正常后才可繼續(xù)服用急性腎功能不全血管內(nèi)注射碘劑造影乳酸性酸中毒二甲雙胍二甲雙胍注意事項：

血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用二甲雙胍血管內(nèi)含碘造影劑：泛影普胺、優(yōu)維顯、歐乃派克等血管內(nèi)造影：冠狀動脈造影、經(jīng)靜脈腎盂造影等嚴(yán)重腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌酐清除率<60ml/min二甲雙胍注意事項：

嚴(yán)重腎功能不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍嚴(yán)重肝功能不全乳酸主要在肝臟進行有氧代謝血中乳酸增加乳酸性酸中毒二甲雙胍注意事項：

嚴(yán)重肝功能不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍二甲雙胍注意事項：

心血管禁忌EurHeartJ2007;28:88-136.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.嚴(yán)重心肺疾病患者慎用——2007年ESC/EASD糖尿病指南心衰患者禁用——2007年ADA糖尿病指南缺血缺氧乳酸堆積二甲雙胍其他注意事項不推薦孕婦使用，哺乳期婦女應(yīng)慎用65歲以上老年患者慎用不推薦80歲以上的患者使用與速尿、西咪替丁合用，血藥濃度增加地高辛等可能與二甲雙胍競爭腎小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，二者合用時應(yīng)密切監(jiān)測腎功能二甲雙胍可增加華法令的抗凝作用二甲雙胍乳酸性酸中毒是嚴(yán)重不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)最常見血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用嚴(yán)重肝功能不全患者禁用嚴(yán)重腎功能不全患者禁用嚴(yán)重心肺疾病患者慎用心衰患者禁用小結(jié)常用劑型劑量化學(xué)名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)作用時間(h)半衰期(h)二甲雙胍metformin250、500、850500~20005~61.5~1.8二甲雙胍緩釋片metformin-XR500500~200086.2胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)50年代開始用于臨床20世紀(jì)60年代開始用于臨床20世紀(jì)90年代初期用于臨床20世紀(jì)90年代后期開始用于臨床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齊特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑

瑞格列奈那格列奈

磺脲類藥物的作用機制

1.對胰島的作用——刺激胰島素分泌

與β細胞膜上SU-R結(jié)合→抑制H+-K+-ATP酶,關(guān)閉K+通道→K+外流減少,β-cell膜除極→Ca2+通道開放,Ca2+內(nèi)流→INS分泌顆粒外排→INS分泌增加其降糖作用有賴于存在相當(dāng)數(shù)量有功能的β細胞

2.胰外降血糖作用

改善胰島素受體和（或）受體后缺陷，增強靶組織(肝、骨骼肌、脂肪)細胞對胰島素的敏感性磺脲類藥物非肥胖的2型糖尿病的首選（臨床選擇用藥依據(jù)各種藥物的排泄途徑、作用起效時間及持續(xù)時間）可與其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用在下列情況下不宜使用

a.1型糖尿病

b.妊娠或哺乳期

c.肝功能不全

d.有嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)適應(yīng)證促泌劑↑胰島β細胞分泌胰島素↑↑促進腎臟或肝臟功能不全年紀(jì)較大低血糖磺脲類藥物不良反應(yīng)——

低血糖營養(yǎng)不良身體狀態(tài)有改變患者腎上腺功能減退癥垂體功能減退癥患者不按時用餐血糖下降慎用促泌劑磺脲類藥物其他的不良反應(yīng)過敏反應(yīng)—藥疹（不常見，較輕）血液學(xué)異常：溶血性貧血，血小板減少，

粒細胞缺乏肝功能異常（偶見）體重增加磺脲類藥物低血糖是嚴(yán)重不良反應(yīng)體重增加常見肝功能不全患者禁用腎功能不全患者禁用小結(jié)化學(xué)名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)作用時間(h)半衰期(h)格列本脲glibenclamide2.52.5~15.016~2410~16格列吡嗪glipizide52.5~30.08~122~4格列吡嗪控釋片glipizide-XL55.0~20.06~12(最大血藥濃度)2~5（末次血藥后）格列齊特gliclazide8080~32010~206~12格列齊特緩釋片gliclazide-MR3030~12012~20格列喹酮gliquidone3030~18081.5格列美脲glimepiride1，21.0~8.0245消渴丸（含格列本脲）XiaokePill0.25(mg格列苯脲/粒)5~30粒（含1.25~7.5mg格列苯脲）常用劑型劑量去極化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈類的作用機制格列奈類Kir6.2SUR1磺脲類SUR1Kir6.2胰島素分泌藥物種類瑞格列奈：苯甲酸衍生物那格列奈：D-苯丙氨酸衍生物米格列奈:雙-2-芐基-3-順式全氫異吲哚作用有效降低T2DM患者的餐后血糖刺激胰島素的早期分泌吸收快、起效快、排泄快、消失快格列奈類

格列奈類的適應(yīng)證和禁忌證適應(yīng)證：T2DM早期以餐后高血糖為主的階段格列奈類禁忌證或不適應(yīng)證：嚴(yán)重并發(fā)癥、T1DM、兒童、手術(shù)、孕婦、過敏

格列奈類的不良反應(yīng)過敏反應(yīng)—藥疹（不常見，較輕）體重增加低血糖化學(xué)名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)作用時間(h)半衰期(h)瑞格列奈repaglinide0.5、1、21~164~61那格列奈nateglinide120120~3601.3米格列奈鈣片mitiglinidecalcium1030~600.23~0.28(峰濃度時間)1.2常用劑型劑量

-糖苷酶抑制劑的作用機制競爭性地與

-糖苷酶相結(jié)合，阻止碳水化合物在小腸上部的消化和吸收。使未能在小腸上部消化的碳水化合物繼續(xù)在小腸下部中被逐步消化和吸收，延緩其吸收速度。

-糖苷酶抑制劑特點：極少吸收入血僅1％－2％的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對肝、腎影響小輕、中度肝、腎損傷的患者無需調(diào)整劑量與其他藥物的相互作用較少

-糖苷酶抑制劑：適應(yīng)證配合飲食控制，用于2型糖尿病IGT人群中國藥監(jiān)局于2002年正式批準(zhǔn)增加IGT適應(yīng)證是全球唯一被批準(zhǔn)用于干預(yù)IGT的降糖藥物《內(nèi)分泌學(xué)》2004人民衛(wèi)生出版社低血糖發(fā)生次數(shù)P<0.001n=8286250255075100預(yù)混人胰島素

預(yù)混人胰島素+

-糖苷酶抑制劑沈云峰.實用臨床醫(yī)學(xué)2004;5;6:7-9.

-糖苷酶抑制劑與胰島素合用可減少低血糖發(fā)生

-糖苷酶抑制劑不良反應(yīng)

碳水化合物短鏈脂肪酸+氣體細菌厭氧發(fā)酵丁酸乙酸丙酸甲烷CO2H290-97%被吸收排出胃腸脹氣結(jié)腸胃腸道不良反應(yīng)

-糖苷酶抑制劑的注意事項與其他藥物聯(lián)用時，若出現(xiàn)急性低血糖，不宜使用蔗糖，而應(yīng)該使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng)原因：

-糖苷酶抑制劑可使蔗糖分解為果糖和葡萄糖的速度更加緩慢

-糖苷酶抑制劑極少吸收入血不良反應(yīng)輕微常見不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)輕、中度肝腎損傷的患者無需調(diào)整劑量無心血管禁忌降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險安全性最佳，是唯一擁有IGT適應(yīng)證的藥物小結(jié)化學(xué)名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)阿卡波糖acarbose50100~300伏格列波糖voglibose0.20.2~0.9常用劑型劑量PPAR

激動劑基因轉(zhuǎn)錄PPAR

RXR蛋白合成mRNA增加對胰島素的反應(yīng)

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.噻唑烷二酮類（TZD）的作用機制適應(yīng)證

胰島素抵抗為突出表現(xiàn)的T2DM患者，即肥胖/超重的T2DM患者。

1.單獨使用：療效略遜二甲雙胍和磺脲類(SU)。

2.與SU聯(lián)用:可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖。

3.與雙胍類聯(lián)用：兩者合用顯示良好的效果。

4.與胰島素聯(lián)用：在進一步降低血糖的同時，減少外源性胰島素的用量。但增加體重和水鈉潴留！噻唑烷二酮類TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留機制不明血管擴張直接血管活性效應(yīng)毛細血管內(nèi)皮細胞通透性可能原因11.DiabetesCare2006;29:581–587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險水腫患者慎用有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHA分級Ⅰ、Ⅱ級密切監(jiān)測心功能NYHAⅢ、Ⅳ級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留TZD的不良反應(yīng)

——體重增加水鈉潴留干細胞脂肪細胞脂肪組織增加體重增加TZD＋潘長玉主編《Joslin糖尿病學(xué)》14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007

雖然羅格列酮和匹格列酮沒有表現(xiàn)出明顯的肝臟毒性，但TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害；在TZD使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。TZD的不良反應(yīng)——肝臟毒性羅格列酮注意事項：

——腎衰患者慎用TZD腎衰時的代謝不受影響，但是因為水鈉潴留，可使心衰風(fēng)險增加YaleJ-F,etal.JAmSocNephrol16:S7–S10羅格列酮注意事項

——心血管禁忌美國食品和藥物管理局宣布，2011年11月起全面下架因大幅增加服用者心臟病發(fā)作及卒中的風(fēng)險備受爭議的文迪雅（馬來酸羅格列酮片）。文迪雅今后在美國只能用于兩類人群：

無法通過使用其他藥物控制血糖的2型糖尿病患者

目前正在使用文迪雅且效果良好的患者

這些患者需要知道文迪雅的安全風(fēng)險且愿意堅持服用。文迪雅（馬來酸羅格列酮片）下架噻唑烷二酮類肝毒性是嚴(yán)重不良反應(yīng)（曲格列酮）常見不良反應(yīng)是水鈉潴留增加心血管風(fēng)險心衰患者禁用肝功能不全患者禁用腎功能不全患者慎用嚴(yán)重心臟疾病患者慎用小結(jié)GLP-1和GIP:兩種主要的腸促胰素由回腸和結(jié)腸的L細胞釋放以葡萄糖依賴的方式刺激β細胞釋放胰島素抑制胃排空減少食物攝入和降低體重以葡萄糖依賴的方式抑制α細胞釋放胰高血糖素臨床前模型證實其有促進β細胞存活的作用由十二指腸的K細胞釋放以葡萄糖依賴的方式刺激β細胞釋放胰島素未能或輕度抑制胃排空對攝食和體重沒有明顯作用沒有抑制α細胞釋放胰高血糖素的作用臨床前模型證實其有促進β細胞存活的作用GLP-1GIPGLP-1(胰高糖素樣肽1)GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)

腸促胰素的5種關(guān)鍵作用靶器官腸促胰素的5種作用1-4腸促胰素的關(guān)鍵臨床效應(yīng)4增強葡萄糖依賴的胰島素分泌

持續(xù)血糖控制減輕體重低血糖風(fēng)險低促進胰島

細胞增殖、減少凋亡恢復(fù)1相胰島素反應(yīng)延緩胃排空減少食物攝入，增加飽腹感*抑制胰高糖素，降低肝糖輸出KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.2.NielsenLL,etal.RegulPept.2004;117:773.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.4.BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.2006;8:436

*Thiseffectispostulatedtobemediatedthroughthecentralnervoussystem.GLP-1受體激動劑的作用機制DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)進餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶GLP-1類似物GLP-1受體激動劑艾塞那肽毒蜥屬動物唾液中分離用法：起始劑量5μg,皮下注射，2/日，持續(xù)一個月,第二個月開始10μg每次并一直保持在這個劑量。給藥時間為2頓主餐前1小時內(nèi)，無需根據(jù)進餐量或運動量調(diào)整劑量，無需額外監(jiān)測血糖半衰期2-4h利拉魯肽人GLP-1長效類似物，天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)上更換了一個氨基酸，并增加了一個16碳棕櫚酰側(cè)鏈，與人體天然GLP-1有97%的同源性，抗體產(chǎn)生很少。用法：起始劑量0.6mg，治療劑量1.2mg-1.8mg，一天一次，皮下注射半衰期11-15hDPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，提高體內(nèi)GLP-1濃度，延長其作用時間刺激胰島β細胞增殖，抑制β細胞凋亡，促進胰島素分泌抑制胰高血糖素的釋放，降低胰高血糖素的濃度減緩胃的排空改善胰島素抵抗

DPP-4抑制劑的作用機制腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)進餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4酶

二甲雙胍加用DPP-4抑制劑而非加用磺脲類藥物：低血糖及其后果為患者帶來高度危險的人群（老年人、特種職業(yè)者、獨居者）或患者不能耐受磺脲類藥物磺脲類藥物加用DPP-4抑制劑而非加用二甲雙胍：禁忌或不能耐受二甲雙胍的患者DPP-4抑制劑應(yīng)優(yōu)先于TZD類藥物使用：體重（進一步）增加會引起或加劇健康問題禁忌證存在患者不耐受或?qū)ZD藥物無響應(yīng)DPP-4抑制劑在英國NICE指南中的推薦腸促胰素類胃腸道反應(yīng)是常見不良反應(yīng)（GLP-1RA）腎功能不全患者減少藥物用量腸促胰素可單獨使用，或聯(lián)合其

他口服藥物使用可有效減輕體重（GLP-1RA）低血糖風(fēng)險低小結(jié)化學(xué)名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)作用時間(h)半衰期(h)西格列汀sitagliptin1001002412.4沙格列汀saxagliptin55242.5常用劑型劑量化學(xué)名英文名每支劑量(mg)劑量范圍(mg/d)作用時間(h)半衰期(h)艾塞那肽exenatide0.3/1.2ml,0.6/2.4ml0.01~0.02102.4利拉魯肽liraglutide18mg/3ml0.6~1.82413常用劑型劑量皮下注射鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運子2(SGLT-2）抑制劑

2013年3月29日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了新型降糖藥SGLT2抑制劑上市，用于與飲食及運動一起改善成人2型糖尿病的血糖水平。

SGLT2抑制劑通過阻斷腎臟葡萄糖的重吸收而增加糖的排泄，進而降低糖尿病患者的血糖。

SGLT2抑制劑最常見的不良反應(yīng)包括外陰陰道念珠菌感染和尿道感染。

122糖尿病的胰島素治療加拿大多倫多大學(xué)Banting和Best

1921年Benting首先應(yīng)用胰島素治療1型糖尿病胰島素治療是控制高血糖的重要手段胰島素治療患者需加強教育：1.堅持生活方式干預(yù)2.自我血糖監(jiān)測3.低血糖危險因素、癥狀和自救措施理想的胰島素治療應(yīng)接近生理性胰島素分泌的模式基礎(chǔ)胰島素與餐時胰島素

的生理性分泌胰島素(mU/l)102030405060700060009001200150018002100240003000600時間胰島素水平各種胰島素的作用持續(xù)時間LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.正規(guī)胰島素NPH（中效低精蛋白鋅胰島素）速效胰島素長效胰島素類似物240長效胰島素相對胰島素作用時間（小時）246810121416182022胰島素制劑起效時間峰值時間作用持續(xù)時間短效胰島素（RI）15～60min2～4h5～8h速效胰島素類似物（門冬胰島素）10～15min1～2h4～6h速效胰島素類似物（賴脯胰島素）10～15min1.0～1.5h4～5h中效胰島素（NPH）2.5～3h5～7h13～16h長效胰島素（PZI）3～4h8～10h長達20h長效胰島素類似物(甘精胰島素)2～3h無峰長達30h長效胰島素類似物（地特胰島素）3～4h3～14h長達24h胰島素制劑起效時間峰值時間作用持續(xù)時間預(yù)混胰島素（HI30R,HI70/30）0.5h2～12h14～24h預(yù)混胰島素（50R）0.5h2～3h10～24h預(yù)混胰島素類似物(預(yù)混門冬胰島素30)10～20min1～4h14～24h預(yù)混胰島素類似物(預(yù)混賴脯胰島素25)15min30～70min16～24h預(yù)混胰島素類似物(預(yù)混賴脯胰島素50)15min30～70min16～24h胰島素治療適應(yīng)證1型糖尿病和妊娠糖尿病發(fā)生下列情況的2型糖尿病：

血糖控制不良的增殖型視網(wǎng)膜病變患者糖尿病腎病

HNDC、乳酸性酸中毒、DKA或反復(fù)出現(xiàn)酮癥。合并嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、急性心肌梗死及腦血管意外等肝、腎功能不全妊娠期及哺乳期神經(jīng)病變導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉、吸收不良綜合征磺脲類藥物原發(fā)性和繼發(fā)性失效顯著消瘦同時患有需用糖皮質(zhì)激素治療的疾病.胰島素起始治療預(yù)混胰島素：包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日1~2次的注射方案。當(dāng)使用每日2次注射方案時，應(yīng)停用胰島素促泌劑1型糖尿病在蜜月期階段，可以短期使用預(yù)混胰島素每日2~3次注射每日1次預(yù)混胰島素起始的胰島素劑量一般為0.2U/(kg·d)，晚餐前注射劑量調(diào)整根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量每3～5天調(diào)整1次每次調(diào)整1～4U直至空腹血糖達標(biāo)每日2次預(yù)混胰島素起始的胰島素劑量一般為0.2～0.4U/(kg·d)按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前劑量調(diào)整根據(jù)空腹血糖和晚餐前血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量每3～5天調(diào)整1次每次調(diào)整1～4U直至血糖達標(biāo)胰島素強化治療特殊情況下胰島素的應(yīng)用初診2型糖尿病患者伴明顯高血糖可短期使用胰島素治療高血糖控制改為口服藥治療或單純的醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療和運動治療胰島素注射裝置和注射技術(shù)胰島素注射筆（胰島素筆或者特充裝置）胰島素注射器胰島素泵胰島素注射技術(shù)教育胰島素治療的方案注射裝置的選擇及管理注射部位的選擇、護理及自我檢查正確的注射技術(shù)（包括注射部位的輪換、注射角度及捏皮的合理運用）注射相關(guān)并發(fā)癥及其預(yù)防選擇長度合適的針頭針頭使用后的安全處置胰島素注射裝置的合理選擇和正確的胰島素注射技術(shù)是保證胰島素治療效果的重要環(huán)節(jié)注射部位的選擇根據(jù)可操作性、神經(jīng)及主要血管之間的距離、皮下組織的狀況，人體適合注射胰島素的部位是腹部、大腿外側(cè)、上臂外側(cè)和臂部外上側(cè)（如下圖）注射部位的輪換包括不同注射部位之間的輪換和同一注射部位內(nèi)的輪換捏皮當(dāng)皮膚表面到肌肉間的推測距離短于針頭長度時，捏起皮膚可以使該部位的皮下組織深度變深，能夠有效提升注射安全性正確手法是用拇指、食指和中指提起皮膚進針角度為保證將胰島素注射至皮下組織，在不捏皮的情況下可以45°角進行注射，以增加皮下組織的厚度，降低注射至肌肉層的危險使用較短（4mm或5mm）的針頭時，大部分患者無需捏起皮膚，并可90°進針使用較長（≥8mm）的針頭時，需要捏皮和/或45°角進針以降低肌肉注射風(fēng)險胰島素劑量調(diào)整注意點在監(jiān)測血尿糖的基礎(chǔ)上，2~3天調(diào)整1次每日調(diào)整胰島素的劑量不宜過多(<8單位)調(diào)整血糖不理想值之前的胰島素注射量注意飲食、運動、情緒、睡眠等因素影響改變飲食、運動量時可適當(dāng)增減1~2單位

胰島素用量

胰島素用量飲食量

運動量

胰島素劑量調(diào)整注意點胰島素治療的副作用和注意點胰島素治療最常見的副作用是低血糖；過敏、皮下脂肪萎縮、胰島素抗體生成多見于動物來源的胰島素；胰島素治療初期可出現(xiàn)胰島素水腫，多見于長期高血糖或有嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病患者，一般持續(xù)1-4周可自行緩解，有低蛋白血癥者需輔用利尿劑；治療中需注意防止肥胖者體重過度增加。

糖尿病的監(jiān)測糖尿病管理中的監(jiān)測項目血糖自我監(jiān)測糖化血紅蛋白尿糖和尿酮體血脂血壓尿蛋白肝功能附表1糖尿病的代謝異常和血壓控制目標(biāo)附表2糖尿病管理中的檢查和監(jiān)測項目標(biāo)中國指南制定的2型糖尿病患者綜合管理的控制目標(biāo)對于未合并冠心病的T2DM患者LDL-C<2.6mmol/L他汀是糖尿病患者首選的調(diào)脂治療藥物151中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南2013年版（征求意見稿）AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80所有下列糖尿病患者，無論基線血脂水平如何，應(yīng)該在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上使用他汀類藥物有明確的CVD沒有CVD，但是年齡超過40歲并有一個或多個CVD危險因素者LDL-C＞2.6mmol/L或者具有多個CVD危險因素的低風(fēng)險患者2014年美國糖尿病學(xué)會糖尿病診療指南中國2型糖尿病防治指南（2013年版）以下情況，不管基線血脂如何，糖尿病患者應(yīng)在生活方式療法的基礎(chǔ)上結(jié)合他汀類藥物治療：有明顯CVD。沒有CVD，年齡>40歲且伴有≥1個其他CVD風(fēng)險因素血糖監(jiān)測糖尿病管理中的重要組成部分可反映飲食控制、運動治療和藥物治療的效果并指導(dǎo)對治療方案的調(diào)整血糖監(jiān)測的頻率取決于治療方法、治療的目標(biāo)、病情和個人的經(jīng)濟條件血糖檢測的基本形式是患者的自我血糖監(jiān)測：對改善治療的安全性和質(zhì)量是必需的也是防止低血糖的發(fā)生的重要措施用胰島素治療的患者和妊娠期的糖尿病患者必須自測血糖用口服降糖藥的病人也最好自測血糖

血糖自我檢測的注意事項注射胰島素或使用促胰島素分泌劑的患者：應(yīng)每日監(jiān)測血糖1-4次使用口服藥和生活方式干預(yù)的患者：每周監(jiān)測血糖2-4次