新生兒敗血癥診療進(jìn)展

新生兒敗血癥診療進(jìn)展根據(jù)發(fā)生時(shí)間，分：早發(fā)敗血癥（Early-onsetsepsis,EOS）發(fā)病時(shí)間在生后72h內(nèi)，常與產(chǎn)前、產(chǎn)程中感染有關(guān)晚發(fā)敗血癥（Late-onsetsepsis,LOS）發(fā)病時(shí)間在出生72h后，常為醫(yī)院感染或社區(qū)獲得性感染一、新生兒敗血癥的危險(xiǎn)因素1.EOS：Martius等研究顯示：母親：有流產(chǎn)史血WBC>15×109/L胎膜早破>18h體溫>38℃產(chǎn)前用過抗生素絨毛膜羊膜炎子宮內(nèi)膜炎新生兒：低Apgar評(píng)分低胎齡（足月兒發(fā)生率0.6%。<28w16.6%）顱內(nèi)出血以色列新生兒協(xié)作網(wǎng)對(duì)VLBWIEOS危險(xiǎn)因素研究發(fā)現(xiàn)：孕婦缺乏產(chǎn)前保健胎膜早破>24h不伴羊膜炎或伴羊膜炎經(jīng)過產(chǎn)房復(fù)蘇均與EOS有關(guān)而產(chǎn)前母親使用皮質(zhì)激素如胎膜早破和羊膜炎同時(shí)存在，其危險(xiǎn)度是單獨(dú)存在時(shí)的8倍LOS:常見于NICU中心靜脈插管的新生兒，特別是出生體重（BW）<1000g、全腸道外營(yíng)養(yǎng)、機(jī)械通氣者獨(dú)立危險(xiǎn)因素：①母親性病②胎盤早剝③BW<1500g④使用腸道外營(yíng)養(yǎng)⑤經(jīng)皮下留置導(dǎo)管⑥中心靜脈插管⑦機(jī)械通氣二、新生兒敗血癥的病原菌我國(guó)：葡萄球菌為主其次大腸埃希菌GBS少見隨著抗生素的普遍應(yīng)用：條件致病菌逐漸增加耐藥菌株明顯增多有多重耐藥趨勢(shì)二、新生兒敗血癥的病原菌但細(xì)菌培養(yǎng)不能很快出結(jié)果而產(chǎn)前母親使用皮質(zhì)激素對(duì)產(chǎn)ESBLs者可用添加增效劑的復(fù)方劑型，如頭孢哌酮/舒巴坦等，或選用其他對(duì)ESBLs穩(wěn)定的抗生素，如亞胺培南、美洛培南等，但不作為一線藥。晚發(fā)敗血癥（Late-onsetsepsis,LOS）而產(chǎn)前母親使用皮質(zhì)激素子宮內(nèi)膜炎PCT和TNF-α在診斷新生兒敗血癥時(shí)敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、診斷價(jià)值均高于CRP、IL-6、IL-8但1994年新生兒協(xié)作網(wǎng)的研究表明IVIG不能減少醫(yī)院感染的發(fā)生率，對(duì)抗感染的益處仍不確定EOS：Martius等研究顯示：二、新生兒敗血癥的病原菌如胎膜早破和羊膜炎同時(shí)存在，其危險(xiǎn)度是單獨(dú)存在時(shí)的8倍但：新生兒生后3d內(nèi)波動(dòng)范圍較大，在EOS的診斷價(jià)值有限四、新生兒敗血癥的治療晚發(fā)敗血癥（Late-onsetsepsis,LOS）胎膜早破>18h胎膜早破>24h不伴羊膜炎或伴羊膜炎凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）主要見于早產(chǎn)兒，尤其是長(zhǎng)期動(dòng)/靜脈置管者金葡菌：皮膚化膿性感染大腸埃希菌：產(chǎn)前或產(chǎn)時(shí)感染氣管插管機(jī)械通氣患兒以G-桿菌為主：銅綠、肺克、沙雷等。變遷隨著使用的抗生素種類的變化，近十幾年病原菌有很大變遷。在G+中CNS不斷增加，國(guó)內(nèi)報(bào)道占16.7%-69%金葡菌和大腸埃希菌構(gòu)成比下降三、新生兒敗血癥早期診斷指標(biāo)血培養(yǎng)是診斷敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但不能即刻出結(jié)果有些患兒用過抗生素不能作為早期診斷的指標(biāo)。WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞分類、CRP升高均非敗血癥特有。1、降鈣素原（PCT）是一種降鈣素前體，糖蛋白，在肝臟中產(chǎn)生正常人血漿中測(cè)不到感染后：1-1000ug/L產(chǎn)生與急性相蛋白產(chǎn)生過程相似升高與細(xì)菌感染相關(guān)全身細(xì)菌感染/敗血癥患兒血漿PCT升高病毒感染或細(xì)菌定植PCT正常或輕度升高特異度、敏感度、預(yù)測(cè)值均優(yōu)于CRP、白介素6、和WBC計(jì)數(shù)1、降鈣素原（PCT）新生兒生后第1天PCT可生理性增加，峰值在生后18-30h，42-48h恢復(fù)正常動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：注射內(nèi)毒素后2h血漿中即可測(cè)到PCT，12h達(dá)峰值，可為正常值的100倍以上而CRP在感染后12h增高，峰值在20-72h感染控制后：PCT在2-3d降至正常CRP在3-7d才降至正常1、降鈣素原（PCT）敗血癥休克患兒PCT顯著增高，與器官衰竭的嚴(yán)重程度和病死率相關(guān)治療24h后PCT水平下降提示預(yù)后較好全身細(xì)菌感染/敗血癥時(shí)血漿PCT升高早于體溫、WBC計(jì)數(shù)及CRP等指標(biāo)的變化被用作全身嚴(yán)重感染的一個(gè)重要的早期診斷和判斷療效的指標(biāo)但：新生兒生后3d內(nèi)波動(dòng)范圍較大，在EOS的診斷價(jià)值有限白介素（IL）和腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子是全身感染的重要炎癥介質(zhì)IL-6在感染后60min內(nèi)釋放，敗血癥癥狀出現(xiàn)前2d即明顯升高，可作為早期診斷指標(biāo)土耳其學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：PCT和TNF-α在診斷新生兒敗血癥時(shí)敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、診斷價(jià)值均高于CRP、IL-6、IL-83.α間抑制蛋白（IaIp）與絲氨酸蛋白酶抑制劑相關(guān)，主要在肝臟合成在抗炎和感染調(diào)節(jié)中起重要作用成人敗血癥時(shí)其血漿水平與病死率成反比與胎齡、日齡無關(guān)新生兒敗血癥時(shí)明顯降低抗生素治療4-12h后逐漸增高血培養(yǎng)陽(yáng)性組IaIp明顯低于血培養(yǎng)陰性組當(dāng)臨界值定為177mg/L時(shí)，其敏感度為89.5%，特異度為99%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值95%，陰性預(yù)測(cè)值98%可溶性細(xì)胞間黏附因子1（sICAM-1）通用引物16SrRNA基因PCR：印度學(xué)者證實(shí)，其在抗生素治療前與血培養(yǎng)結(jié)果相比，其敏感度和特異度均在96%以上，可為敗血癥提供早期敏感的病原學(xué)診斷依據(jù)。有核紅細(xì)胞數(shù)：生后早期有核紅細(xì)胞數(shù)增加是對(duì)宮內(nèi)直接暴露于炎性介質(zhì)的反映，其釋放與宮內(nèi)炎癥、臍血IL-6水平密切相關(guān)，與酸堿度、EPO、皮質(zhì)醇水平無關(guān)，對(duì)EOS有診斷意義。四、新生兒敗血癥的治療1.抗生素治療：理想方法：根據(jù)血培養(yǎng)和藥敏選用抗生素。但細(xì)菌培養(yǎng)不能很快出結(jié)果流調(diào)：我國(guó)新生兒敗血癥病原菌以葡萄球菌占第1位，其中以CNS為主。而CNS對(duì)青霉素、氨芐西林、苯唑西林、紅霉素等普遍耐藥，對(duì)頭孢曲松、頭孢唑林耐藥率有增高趨勢(shì)，雖對(duì)萬古霉素高度敏感，但已有耐萬古霉素的腸球菌檢出CNS感染可首選鄰氯西林，萬古霉素應(yīng)在有病原學(xué)依據(jù)的前提下應(yīng)用耐甲氧西林的CNS（MRCNS）及耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染對(duì)多種抗生素耐藥，對(duì)萬古霉素敏感，對(duì)阿米卡星、慶大霉素、利福平、四環(huán)素、氧氟沙星部分敏感，但新生兒不用。僅萬古霉素可作為MRCNS和MRSA感染的首選藥物對(duì)不產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的革蘭氏陰性桿菌感染可使用頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松等三代頭孢菌素。僅萬古霉素可作為MRCNS和MRSA感染的首選藥物當(dāng)胎齡<32周的新生兒出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少（<1.特異度、敏感度、預(yù)測(cè)值均優(yōu)于CRP、白介素6、和WBC計(jì)數(shù)當(dāng)胎齡<32周的新生兒出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少（<1.發(fā)病時(shí)間在出生72h后，常為醫(yī)院感染或社區(qū)獲得性感染胎膜早破>24h不伴羊膜炎或伴羊膜炎新生兒：低Apgar評(píng)分發(fā)病時(shí)間在生后72h內(nèi)，常與產(chǎn)前、產(chǎn)程中感染有關(guān)7×109/L）或有出生后中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，預(yù)防性給予粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）可預(yù)防感染氣管插管機(jī)械通氣患兒以G-桿菌為主：銅綠、肺克、沙雷等。通用引物16SrRNA基因PCR：印度學(xué)者證實(shí)，其在抗生素治療前與血培養(yǎng)結(jié)果相比，其敏感度和特異度均在96%以上，可為敗血癥提供早期敏感的病原學(xué)診斷依據(jù)。大腸埃希菌：產(chǎn)前或產(chǎn)時(shí)感染對(duì)不產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的革蘭氏陰性桿菌感染可使用頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松等三代頭孢菌素。對(duì)產(chǎn)ESBLs者可用添加增效劑的復(fù)方劑型，如頭孢哌酮/舒巴坦等，或選用其他對(duì)ESBLs穩(wěn)定的抗生素，如亞胺培南、美洛培南等，但不作為一線藥。IVIG：20世紀(jì)80年代有大量有效性的報(bào)道但1994年新生兒協(xié)作網(wǎng)的研究表明IVIG不能減少醫(yī)院感染的發(fā)生率，對(duì)抗感染的益處仍不確定由于MRCNS是LOS的主要病原菌，從葡萄球菌抗體滴度高的供體血中提取免疫球蛋白（INH-A21）用于LOS的預(yù)防和治療。對(duì)1983例BW500-1250g的早產(chǎn)兒進(jìn)行多中心研究，發(fā)現(xiàn)給藥組金葡菌敗血癥和念珠菌感染的機(jī)會(huì)減少，病死率降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義嚴(yán)重感染的新生兒迅速消耗骨髓儲(chǔ)存池內(nèi)有限的骨髓集落刺激因子（BM-CSF），出現(xiàn)粒細(xì)胞減少。BM-CSF可升高中性粒細(xì)胞的絕對(duì)值，增強(qiáng)其趨化作用、吞噬作用和呼吸爆發(fā)反應(yīng)當(dāng)胎齡<32周的新生兒出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少（<1.7×109/L）或有出生后中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，預(yù)防性給