特發(fā)性肺纖維化治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展

特發(fā)性肺纖維化治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展摘要：特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一種慢性、進(jìn)行性、不可逆轉(zhuǎn)的致命性肺疾病，在中老年人群中發(fā)病率較高。英病理特征表現(xiàn)為：彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化。臨床常見癥狀為咳嗽，呼吸困難，低氧血癥，消瘦，乏力，關(guān)節(jié)酸痛，末期因呼吸功能衰竭而導(dǎo)致死亡，病情進(jìn)展迅速、致死率髙、預(yù)后較差。隨著對(duì)IPF發(fā)病機(jī)制的不斷研究，在治療上也有一些新的突破，本文圍繞目前IPF的治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞：特發(fā)性肺纖維化；治療：現(xiàn)狀；進(jìn)展一、 抗炎類藥物治療1?糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是一類傳統(tǒng)用于治療IPF的藥物。原因是IPF一度被認(rèn)為是由慢性炎癥引發(fā)的疾病。有理論認(rèn)為，炎癥過程在疾病發(fā)展中起重要作用。在臨床上為了達(dá)到更好的效果，多數(shù)情況下是將糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑環(huán)磷酰胺合用。此療法能夠降低死亡率，在改善臨床癥狀上比單獨(dú)用糖皮質(zhì)激素類藥物表現(xiàn)佳，但同時(shí)也會(huì)帶來較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。從近年來進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果可看出，類固醇激素對(duì)IPF的療效有限。但對(duì)于細(xì)菌感染誘發(fā)的IPF急性加重患者，在開展抗感染治療的同時(shí)，仍建議用大劑疑的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在抗炎方而可用來減輕肺泡炎癥及纖維化。通過抑制細(xì)胞因子白細(xì)胞介素的分泌，調(diào)節(jié)Thl7/Treg在體內(nèi)的平衡，從而減輕IPF患者的免疫炎癥。例如，對(duì)經(jīng)博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型大鼠使用阿奇霊素，可觀察到大鼠的肺纖維化程度減輕,肺功能得以改善。二、 抗纖維化藥物治療秋水仙堿秋水仙堿是從百合科植物秋水仙中提取的一種生物堿，之前一直作為痛風(fēng)治療的首選藥物。近年來，發(fā)現(xiàn)秋水仙堿具有較強(qiáng)的體內(nèi)抑制成纖維細(xì)胞增殖和合成膠原的功能。有實(shí)驗(yàn)顯示,將秋水仙堿用于經(jīng)博來鑼素誘導(dǎo)肺纖維化的大鼠，與對(duì)照組比較顯示早期肺泡炎減輕，晚期肺纖維化程度減輕,膠原形成減少。但也有研究顯示，秋水仙堿對(duì)肺纖維化的預(yù)后不能改善，因此秋水仙堿用于IPF的治療還需要大量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。毗非尼酮(PFD)毗啡尼酮是于1974年在美國(guó)被研發(fā)出的一種具有抗纖維化的作用的藥物，可用于治療輕至中度特發(fā)性肺纖維化。目前已在日本、印度和歐盟等地上市，是目前被證實(shí)最有臨床效果的抗纖維化藥物。英作用機(jī)制是通過抑制TGF-p的膠原合成，減少肺細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，阻斷血小板衍生因子的有絲分裂，從而產(chǎn)生抗纖維化的作用。三、 抗氧化劑治療肺纖維化發(fā)生時(shí)會(huì)產(chǎn)生大疑的氧化性物質(zhì)，打破了肺內(nèi)氧化物與抗氧化物的平衡。此時(shí)，含量較髙的氧化劑可損傷肺上皮細(xì)胞。因此，對(duì)特發(fā)性肺纖維化上皮損傷患者進(jìn)行抗氧化治療會(huì)取得一定的療效。常用的抗氧化物質(zhì)主要有?；撬帷熕?、N-乙酰半胱氨酸和維生素C等。煙酸、牛磺酸可以調(diào)1T肺部細(xì)胞因子表達(dá)，從而減少膠原沉積，抑制肺纖維化。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)是谷胱甘肽(GSH)的前體物質(zhì)，它的出現(xiàn)可以增加肺組織中谷胱甘肽含量。谷胱甘肽通過與氧自由基結(jié)合發(fā)揮穩(wěn)立細(xì)胞膜內(nèi)外結(jié)構(gòu)的作用，從而發(fā)揮改善患者肺部功能的作用。所以，補(bǔ)充N-乙酰半胱氨酸可抑制纖維細(xì)胞增殖。有實(shí)驗(yàn)顯示，治療組長(zhǎng)期霧化吸入NAC后，F(xiàn)VC及一氧化碳彌散量的改善優(yōu)于對(duì)照組。同時(shí)NAC還是氧自由基的直接淸除劑，此外它對(duì)TGF信號(hào)的抑制作用在肺纖維化的治療中也發(fā)揮了積極作用。四、 細(xì)胞因子的影響及英特異性抑制劑治療1?細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B(TGF-3)大量研究顯示，TGF-B是一種關(guān)鍵的致纖維化因子，它在IPF的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。它能有效地促進(jìn)各種細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成和沉積，減少基質(zhì)內(nèi)的降解酶，促進(jìn)纖維化的形成。所以，干擾或阻斷TGF-p信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究成為新的熱點(diǎn)。目前以TGF和Smads蛋白為靶分子的抗肺纖維化均有大量的實(shí)驗(yàn)研究。腫瘤壞死因子(TNF-a)拮抗劑TNF-a是機(jī)體在炎癥因子刺激下產(chǎn)生的一種極為重要的細(xì)胞免疫防御因子，通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的吸附，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，還可以調(diào)肖苴他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，使膠原蛋白沉積，并促進(jìn)纖維細(xì)胞增殖，加速肺纖維化的進(jìn)程，在IPF的發(fā)生過程中起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，將以依那四普(Etanercept)為代表的TNF-a拮抗劑用于肺纖維化大鼠，通過治療，發(fā)現(xiàn)TNF-a在大鼠肺部的表達(dá)量明顯降低，減輕了大鼠肺纖維化程度。白細(xì)胞介素家族研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素家族在介導(dǎo)炎癥及英后的纖維化過程中起著重要的調(diào)控作用。IL-1是一種前炎性細(xì)胞因子，能夠?qū)ζ渌仔约?xì)胞因子的合成起到誘導(dǎo)作用。在局部和全身炎性反應(yīng)中起著核心作用。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-1能直接或間接促進(jìn)纖維化的形成。IL-1RA是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的特異性天然拮抗劑分子，通過與IL-1受體結(jié)合，阻斷IL-1介導(dǎo)的生物學(xué)反應(yīng)，在炎性疾病中起關(guān)鍵作用。IL-13是一種主要由Th2細(xì)胞分泌的具有多效能的免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子。以高水平IL-13為代表的Thl/Th2失衡導(dǎo)致成纖維細(xì)胞活性改變，促進(jìn)了肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。在IPF患者的支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)IL-13明顯升高。血小板衍生因子(PDFG)抑制劑PDGF是成纖維細(xì)胞增殖的獲能因子。在正常生理狀態(tài)下，PDGF通過自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮作用并儲(chǔ)存在血小板中。而當(dāng)處于病理狀態(tài)時(shí)，它可以使成纖維細(xì)胞的增殖加速，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，縮短纖維化進(jìn)程。使用PDGF抑制劑阻斷PDGF與酪氨酸激酶受體的結(jié)合，可以起到減弱PDGF促進(jìn)肺纖維化的作用。目前出現(xiàn)的PDGF抑制劑的代表藥物有尼羅替尼。5.肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)HGF是一種多功能多肽，在肺、胃腸道等組織中廣泛分布。它可以抑制成纖維胞的增生、膠原的合成以及成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)化，發(fā)揮器官保護(hù)作用，是少數(shù)能阻止纖維化的生長(zhǎng)因子之一。在用含有HGF基因的腺病毒載體轉(zhuǎn)基因治療由融萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化的實(shí)驗(yàn)中，肺膠原的合成得到顯著地抑制。HGF小分子類似物作為肺纖維化治療藥物的研究已處于臨床I期階段。6.I：擾素-丫(interferon-gamma?IFN-y)IFN-y主要由Thl細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌，具有抗增殖作用、免疫抑制作用以及抗纖維化作用o在體外，IFN*能顯箸抑制TGF-3誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞增殖、膠原沉枳與合成，同時(shí)還可以發(fā)揮調(diào)節(jié)Thl/Th2平衡的作用。用于治療IPF時(shí)，可明顯抑制肺纖維化病人的肺成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成。山期臨床研究發(fā)現(xiàn)，IFN-y皮下注射能明顯提高肺纖維化患者的肺功能、改善呼吸困難等癥狀。五、 間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymalstemcells*MSCs)治療MSCs來源于發(fā)育早期的中胚層與外胚層，可以從計(jì)髓、件骼肌、牙髓、臍帶血和脂肪組織中分離。它具有自動(dòng)歸巢于損傷及炎癥區(qū)域的能力，可以通過釋放多種細(xì)胞因子來減輕炎癥的嚴(yán)重程度，因其分化能力和治療潛能，現(xiàn)已被廣泛用于治療肺損傷的實(shí)驗(yàn)研究。早先研究認(rèn)為，MSCs到達(dá)損傷部位后，可進(jìn)行細(xì)胞替代或作用于靶細(xì)胞，抑制炎癥，改善局部或全身免疫微環(huán)境，促進(jìn)損傷細(xì)胞的修復(fù)和固有干細(xì)胞再生。但也有研究人員認(rèn)為到達(dá)病灶的間充質(zhì)干細(xì)胞不足以通過轉(zhuǎn)分化來治療肺纖維化。與此同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌作用也逐漸引起重視。隨著環(huán)境的污染，空氣質(zhì)量的惡化，IPF的發(fā)病率顯示出逐年上升的趨勢(shì)，這對(duì)人類的健康造成了威脅。因此，深入研究可以更有效地為防治IPF提供新的思路和治療方法。參考文獻(xiàn)：【1】王愷京，陸英，趙倩，鄧生瓊，等.特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病機(jī)制和臨床治療.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015(12).杜毅.治療特發(fā)性肺纖維化藥物的藥理研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展.天津藥學(xué)，2015(2).楊華.大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌作用研究進(jìn)展.中國(guó)藥房