2024重癥患者的腦保護(hù)之亞低溫治療

2024重癥患者的腦保護(hù)之亞低溫治療高溫對(duì)腦損傷的作用已十分明確，如體溫在37~42℃時(shí)，體溫每增高1℃，腦氧消耗增加5%-7%，興奮性氨基酸、氧自由基、炎性介質(zhì)等腦損害物質(zhì)增多。自20世紀(jì)80年代，Busto首次提出“亞低溫（32～35℃）治療腦損傷”的概念以來(lái)，亞低溫對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用，尤其是對(duì)腦組織的保護(hù)作用越來(lái)越被學(xué)者們關(guān)注與認(rèn)可；因此，降低體溫或低溫（＜36.5℃）能否達(dá)到腦保護(hù)的目的成為數(shù)十年來(lái)臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。目前研究認(rèn)為，因室顫、室性心動(dòng)過(guò)速、心搏驟停而心肺復(fù)蘇昏迷患者推薦低溫治療。因不可電擊復(fù)律而心肺復(fù)蘇后的昏迷患者可予低溫治療。低溫治療的定義和分類低溫腦保護(hù)的定義與分類：低溫腦保護(hù)為通過(guò)人工物理的方法降低患者全身體溫或者局部腦溫，進(jìn)而降低腦氧耗、促進(jìn)腦功能恢復(fù)的一種治療方法。目前國(guó)際上將低溫劃分為：輕度低溫（33～35℃）、中度低溫（28～32℃）、深低溫（17～27℃）、超深低溫（4～16℃）。其中輕度低溫和中度低溫歸屬亞低溫，臨床應(yīng)用最為普遍。多數(shù)研究表明，33℃是亞低溫治療最合適的溫度，對(duì)缺血損傷保護(hù)效果最佳。深低溫只應(yīng)用于特殊患者（如主動(dòng)脈狹窄或者主動(dòng)脈夾層），與亞低溫相比，深低溫的相關(guān)并發(fā)癥也更多、更加嚴(yán)重。因此，本共識(shí)主要探討亞低溫腦保護(hù)的范疇。一、低溫腦保護(hù)機(jī)制1.降低腦代謝率與減輕酸中毒腦代謝率（cerebralmetabolicrate，CMR）隨體溫的降低而下降。體溫在22~37℃時(shí)，體溫每降低1℃，腦氧消耗下降5%-7%。一旦氧供與氧耗間失衡改善，則葡萄糖無(wú)氧酵解減少，乳酸生成和堆積減少，腦組織酸中毒減輕。此外，低溫時(shí)垂體前葉素分泌抑制，兒茶酚胺釋放減少，皮質(zhì)醇含量降低，而胰島素和生長(zhǎng)激素不受影響，胰島素抵抗減弱，高血糖發(fā)生率降低。2.保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓腦水腫隨體溫的降低而減輕，其機(jī)制在于：a.花生四稀酸經(jīng)環(huán)氧化酶途徑代謝，血栓素A2生成受到抑制，腦內(nèi)前列環(huán)素和血栓素A2達(dá)到平衡，腦灌注改善；b.血腦屏障通透性改善；c.細(xì)胞毒性損害所致的滲出減少。顱內(nèi)壓在腦溫35℃時(shí)明顯降低，腦灌注壓在腦溫35-35.5℃時(shí)達(dá)到最高，且不伴有心功能障礙和組織器官缺氧表現(xiàn)。3.改善細(xì)胞功能與減少細(xì)胞死亡腦缺血缺氧將導(dǎo)致細(xì)胞膜穩(wěn)定性破壞，且產(chǎn)生大量有害代謝產(chǎn)物（組織因子和細(xì)胞因子），引起或加重腦損傷。低溫的細(xì)胞功能改善機(jī)制在于：a.抑制興奮性氨基酸釋放和自由基生成：腦損傷后內(nèi)源性腦損害因子谷氨酸（Glu）和羥自由基（.OH）增加，并具溫度依賴性。b.增加神經(jīng)元內(nèi)泛素合成；c.抑制Ca2+超載；d.抑制自由基清除劑消耗和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)；e.抑制腦組織血小板活化因子（PAF）含量異常增加：低溫時(shí)缺血再灌注腦組織中PAF含量減少，從而鈣離子超載引發(fā)的腦缺血損傷惡性循環(huán)中斷；f.抑制NO合成酶活性：腦損傷急性期血清NO含量明顯升高，其進(jìn)一步介導(dǎo)谷氨酸興奮毒性并誘發(fā)細(xì)胞凋亡。低溫時(shí)NO合成減少，NO含量下降，細(xì)胞凋亡抑制，神經(jīng)元壞死減少；g.抑制細(xì)胞凋亡：Bcl-2是一凋亡抑制基因，主要在缺血半暗帶區(qū)域幸存的腦細(xì)胞中表達(dá)，具有抗過(guò)氧化、抗興奮性氨基酸毒性和抑制鈣離子內(nèi)流的作用。Bcl-2的表達(dá)增加將使細(xì)胞抵抗缺血性損傷及存活能力增強(qiáng)。Bax具有拮抗Bcl-2、促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用，低溫時(shí)Bax表達(dá)減少。Bcl-2表達(dá)增加和Bax表達(dá)減少將減少神經(jīng)元壞死。h.刺激基因蛋白表達(dá)：低溫時(shí)可刺激早期基因（早期蛋白）的表達(dá)，如c-fos表達(dá)增強(qiáng)。早期基因又可進(jìn)一步在轉(zhuǎn)錄水平激活重要的后期基因，如Bcl-2，從而提高細(xì)胞對(duì)缺血的耐受，避免細(xì)胞死亡。低溫時(shí)選擇性合成避免細(xì)胞死亡的蛋白，如c-fos和Bcl-2蛋白。低溫時(shí)通過(guò)減輕腦缺血，阻斷或降低缺血誘導(dǎo)的蛋白激酶C和鈣調(diào)素依賴蛋白激酶，從而對(duì)蛋白質(zhì)合成環(huán)節(jié)如轉(zhuǎn)錄翻譯與合成加以影響，如增加Bcl-2表達(dá)使神經(jīng)元壞死減少等。i：其他：低溫時(shí)多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等單胺類物質(zhì)生成和釋放受到抑制，神經(jīng)細(xì)胞損害作用被阻斷。低溫時(shí)腦干組織氧化應(yīng)激損害（28℃）減輕，外周單核細(xì)胞釋放白介素（IL）-1、IL-6和TNF延遲。二、低溫腦保護(hù)治療1.低溫溫度低溫可分為輕度低溫（33～35℃）、中度低溫（28～32℃）、深低溫（17～27℃）、超深低溫（4～16℃）。其中輕度低溫和中度低溫歸屬亞低溫，臨床應(yīng)用最為普遍。2.亞低溫時(shí)機(jī)低溫開始的時(shí)間越早越好。亞低溫治療開始于缺氧缺血原發(fā)損傷階段，持續(xù)到整個(gè)繼發(fā)性損傷階段。亞低溫治療越早、降溫速度越快，其治療效果越好。腦缺氧耐受時(shí)限只有5min，故應(yīng)盡早實(shí)施亞低溫治療策略，建議顱腦損傷后6h內(nèi)開始亞低溫治療；由于各種原因超過(guò)6h未能啟動(dòng)亞低溫治療者，也應(yīng)在條件滿足后盡早開始實(shí)施。研究證實(shí)，顱腦損傷后24h內(nèi)接受亞低溫治療仍然可以取得更多的臨床獲益。3.亞低溫保護(hù)適用人群亞低溫具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，適用于心臟外科體外循環(huán)術(shù)中的腦保護(hù)、腦灌注壓下降相關(guān)的顱腦損傷、CPR后腦病、新生兒缺氧缺血性腦病、顱腦損傷（創(chuàng)傷性顱腦損傷、廣泛腦挫裂傷出血后腦水腫、急性癲癇持續(xù)狀態(tài)等）、缺血性腦卒中、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、各種高熱狀態(tài)（中樞性高熱、高熱驚厥、腦炎）等。亞低溫腦保護(hù)無(wú)絕對(duì)禁忌癥，但年老體弱、生命體征不穩(wěn)者酌情采用。4.亞低溫腦保護(hù)方法主要包括全身體表降溫、血管內(nèi)降溫及局部降溫等。體表降溫：冰袋、冰帽?？捎妹戆糜陬^部和大血管體表部位，但不推薦使用冰水浸浴或冰屑（特殊緊急條件下除外，例如野戰(zhàn)創(chuàng)傷不具備醫(yī)療條件下）。推薦使用降溫毯以及亞低溫治療儀等可控電子化降溫設(shè)備實(shí)施靶向目標(biāo)降溫。血管內(nèi)降溫a.靜脈輸液法：30min內(nèi)靜脈輸注4℃晶體液（等滲林格液，30mL/kg）；對(duì)于心功能較差或容量負(fù)荷過(guò)重的患者需謹(jǐn)慎使用。b.體外循環(huán)法：建立體表血管通路（股動(dòng)靜脈建立循環(huán)），經(jīng)體外循環(huán)機(jī)變溫器或者體外膜肺氧合（ECMO）進(jìn)行降溫，該方法效果最顯著，但創(chuàng)傷較大，需全身肝素化；對(duì)于腦出血患者不建議使用，其可增加出血面積以及出血量。c.血管內(nèi)熱交換法（將閉合的冷鹽水循環(huán)管路置入靜脈系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行降溫）：與體表降溫、復(fù)溫相比，血管內(nèi)降溫、復(fù)溫更加迅速、均勻，溫差小，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小。局部降溫選擇性頭部降溫。5.亞低溫治療持續(xù)時(shí)間對(duì)于顱腦損傷患者，短期（24-48h）的亞低溫治療難以獲得較好的臨床效果，建議此類患者亞低溫治療時(shí)間至少維持3-5d；亞低溫開始的24-48h更易引起顱內(nèi)壓反跳，應(yīng)積極觀察病情變化并采取對(duì)癥處理措施。6.低溫方法低溫過(guò)程分為誘導(dǎo)低溫、持續(xù)低溫和控制復(fù)溫三個(gè)部分。誘導(dǎo)低溫：誘導(dǎo)低溫的速度要求平穩(wěn)，通常在數(shù)小時(shí)（3小時(shí)）內(nèi)達(dá)到目標(biāo)溫度（32-35℃）。最低目標(biāo)溫度為32℃，低于這一溫度易引起心律失常、凝血障礙、肺部感染等并發(fā)癥，并明顯影響低溫治療的結(jié)局；維持低溫：通常3-5天，主要依據(jù)患者疾病損傷程度和病情變化?？刂茝?fù)溫：復(fù)溫時(shí)機(jī)：由于疾病不同以及患者間的差異，很難確定復(fù)溫時(shí)間的定量參考指標(biāo)，充分考慮原發(fā)病的控制情況、患者狀態(tài)以及生命體征等。一般來(lái)說(shuō)，患者清醒、病情穩(wěn)定后即可考慮開始復(fù)溫。復(fù)溫方法：a.低溫后被動(dòng)復(fù)溫：逐漸自然復(fù)溫；b.低溫后主動(dòng)復(fù)溫：外源性復(fù)溫可采用溫暖毛毯、熱水袋、水毯等。內(nèi)源性復(fù)溫方法為輸注溫?zé)嵋后w（成人）或使用體外循環(huán)等血液變溫設(shè)備。復(fù)溫注意事項(xiàng)：避免過(guò)快復(fù)位，應(yīng)緩慢持續(xù)復(fù)溫，防止出血反彈性高溫，以免加重顱腦損傷。推薦每4-6h復(fù)溫1℃，12-24h內(nèi)將溫度（肛溫）恢復(fù)至36-37℃，復(fù)溫過(guò)程中給予鎮(zhèn)靜、肌松藥物，預(yù)后肌顫導(dǎo)致的顱內(nèi)壓增高。三、亞低溫的監(jiān)測(cè)及護(hù)理體溫監(jiān)測(cè)：保持肛溫在33-35℃。監(jiān)測(cè)呼吸、血壓、心率、氧飽和度等生命體征的變化。腦電圖監(jiān)測(cè)：有條件者可實(shí)施間斷或持續(xù)的腦電圖監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)癲癇的發(fā)生。腦氧飽和度監(jiān)測(cè)：評(píng)估腦氧供和腦氧耗。其他：定期進(jìn)行血?dú)夥治觯囟刃Ｕ?，保持電解質(zhì)平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。亞低溫誘導(dǎo)和維持階段，血清K+建議保持在3.0-3.5mmol/L，以防止復(fù)溫時(shí)離子反跳造成高鉀血癥和心律失常?；A(chǔ)護(hù)理：氣道護(hù)理、預(yù)防壓瘡、皮膚護(hù)理等等。四、亞低溫并發(fā)癥亞低溫治療中可能產(chǎn)生一些并發(fā)癥，主要包括：肌顫、免疫功能低下、呼吸道感染、褥瘡、心律失?！残膭?dòng)過(guò)緩、室性期前收縮（早搏）、心室纖顫等〕、循環(huán)不穩(wěn)定（低血壓）、反跳性顱內(nèi)壓增高、凝血功能障礙（低凝和出血傾向）、電解質(zhì)紊亂（高鈉、低鉀、低鎂、低氯、低鈣等）。理論上講，溫度越低，腦保護(hù)效果越明顯，副作用也越明顯。由于達(dá)到目標(biāo)亞低溫所需要的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，且對(duì)大腦局部溫度的監(jiān)測(cè)存在困難，因此，設(shè)置的溫度應(yīng)綜合考慮腦保護(hù)作用和低溫的不良反應(yīng)，推薦采用靶向目標(biāo)溫度管理策略。內(nèi)容參考：中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)神經(jīng)再生與修復(fù)專業(yè)委員會(huì)心臟重癥腦保護(hù)學(xué)組,中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)神經(jīng)再生與修復(fù)專業(yè)委員會(huì)神經(jīng)重癥護(hù)理與康復(fù)學(xué)組.亞低溫腦保護(hù)中國(guó)專家共識(shí)[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué),2020,32(4):385-391.張麗娜,蔣淵,艾宇航.重癥神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者救治:保護(hù)為先[J].中華重癥醫(yī)學(xué)電子雜志（網(wǎng)絡(luò)版）,2020,6(3):241-243.黃立,張麗娜.急性顱腦損傷救治:不能忽視的腦血流調(diào)節(jié)功能[J].中華重癥醫(yī)學(xué)電子雜志（網(wǎng)絡(luò)版）,2020,6(3):248-251.SheilaA.Alexander,高雯.目標(biāo)體溫管理在腦保護(hù)中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中華急危重癥護(hù)理雜志,2020,1(5):468-474.吳雪海.神經(jīng)重癥患者的精準(zhǔn)液體管理和腦保護(hù)[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2019,28(12):1463-1465.付潤(rùn),沈驍,章淬,穆心葦.心搏驟停后亞低溫腦保護(hù)的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2019,25(1):76-81.Badjatia?N.Therape