人工心臟、人工腎、人工肝、人工肺與人工角膜的技術(shù)特點(diǎn)

2/2人工心臟、人工腎、人工肝、人工肺與人工角膜的技術(shù)特點(diǎn)

2023-06-0719:14導(dǎo)讀

本篇內(nèi)容展開介紹了由于器官供體短缺而進(jìn)行的替代療法探索，簡要介紹了目前比較成熟的心室輔助裝置、血液透析人工腎、EMCO，人工眼角膜的相關(guān)的已上市產(chǎn)品。

（一）心室輔助裝置

流行病學(xué)統(tǒng)計(jì),我國心血管病現(xiàn)患病人數(shù)3.30億例，其中心力衰竭890萬例。心力衰竭發(fā)展到終末期臨床癥狀明顯，藥物治療效果不佳，5年生存率低于50%2。心臟移植和心室輔助裝置(ventricularassistantde-vice，VAD)是治療終末期心力衰竭、延緩患者生命的主要手段。全球每年完成心臟移植僅6000例左右，中國每年大致完成500例心臟移植。心室輔助裝置（ventricularassistdevice，VAD）近年來快速發(fā)展，已成為目前終末期心力衰竭的有效替代治療手段之一。VAD根據(jù)輔助時(shí)長可分為持久VAD（durableVAD，dVAD）（主要用于>3個(gè)月的循環(huán)支持）和臨時(shí)VAD（temporaryVAD，tVAD）；根據(jù)使用方式可分為植入式VAD、體外VAD；根據(jù)輔助心室可分為左心室VAD（leftVAD，LVAD）、右心室VAD和雙心室VAD（BiVAD）。LVAD是臨床最常用的dVAD，部分右心室或雙心室衰竭患者也可應(yīng)用dVAD。

目前我國應(yīng)用的dVAD主要有永仁心（EVAHEARTⅠ）、蘇州同心（CH-VAD）、航天泰心（HeartCon）和深圳核心（CorHeart6）。2022年中國心臟病大會(huì)數(shù)據(jù)顯示，自2017年以來，目前國內(nèi)共有33家醫(yī)院開展了200余例LVAD植入手術(shù)。

圖已通過美國FDA認(rèn)證的VAD與國產(chǎn)VAD

（二）人工腎

慢性腎臟病(chronickidneydisease，CKD)影響世界約10%的人口，當(dāng)CKD患者發(fā)展到終末期腎?。‥SRD）時(shí)，主要的治療方式有：1、人工腎又稱腎臟替代治療，主要指血液透析治療，截止至2021年全球有375萬名慢性腎衰竭(ESRD)患者接受透析治療，88%的患者接受了血液透析中心(HD)治療，1%的患者接受了家庭血液透析(HHD)治療，11%的患者接受了家庭腹膜透析(PD)治療，95萬急性腎功能衰竭（ARF）患者接受了CRRT治療3。2、腎移植是終末期腎病患者最有效且生存期最長的腎臟替代方案，但術(shù)后患者需要服用抗排斥藥物并定期復(fù)查。截至2022年8月26日，我國具有器官移植資質(zhì)的醫(yī)院超過180家，其中具有腎臟移植資質(zhì)的醫(yī)院有148家。總體而言，具器官移植資質(zhì)的醫(yī)院分布不平衡，主要集中在東南沿海，如廣東、北京、山東、上海、湖南、浙江、湖北等省市，西部地區(qū)具器官移植資質(zhì)的醫(yī)院總體偏少。2021年全國完成腎移植12039例。

（三）人工肝

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，以致肝的合成、解毒、排泄及生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，病死率高達(dá)60%～80%4。目前臨床上治療肝衰竭的手段有:內(nèi)科綜合治療、人工肝支持系統(tǒng)及肝移植。最有效的治療手段是肝移植。然而由于肝移植受肝源、倫理、高昂手術(shù)費(fèi)用等因素的影響限制了它在臨床上的廣泛應(yīng)用。關(guān)于人工肝支持系統(tǒng)的Meta分析表明，人工肝治療可分別使慢加急性肝衰竭患者短期（１個(gè)月和３個(gè)月）死亡風(fēng)險(xiǎn)降低近30%，中期（６個(gè)月及１年）死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%，長期（３年）死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%5。人工肝支持系統(tǒng)主要包括人工肝主要分為生物型人工肝（BAL）、非生物型人工肝(NBAL)及混合型人工肝。其中混合型人工肝是二者的結(jié)合。非生物型人工肝(NBAL)包括血漿置換、血液／血漿灌流、血液濾過、血漿膽紅素吸附、連續(xù)性血液透析濾過、白蛋白透析等，在臨床上基本已得到廣泛應(yīng)用。NBAL系統(tǒng)可清除各種毒素，改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，降低肝衰竭患者的膽紅素水平，并使肝性腦病、肝腎綜合征得到改善，它可以作為肝衰竭患者向肝功能恢復(fù)或肝移植過渡的橋梁，以及幫助患者度過肝移植初期的“無功能期”。目前白蛋白透析尤其是分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）成為非物型人工肝代表。肝衰竭患者白蛋白合成減少，且白蛋白毒素結(jié)合能力降低，MARS治療針對(duì)這一病理生理變化，對(duì)肝衰竭失代償患者應(yīng)用白蛋白滲漏膜進(jìn)行血液濾過，可安全有效地清除炎性細(xì)胞因子、與白蛋白共價(jià)結(jié)合的毒素、循環(huán)缺陷白蛋白等靶分子，恢復(fù)白蛋白的功能并增強(qiáng)其解毒能力，從而緩解嚴(yán)重肝性腦病、改善血液生化指標(biāo)6。生物型人工肝以體外培養(yǎng)增殖的肝細(xì)胞為基礎(chǔ)構(gòu)建體外生物反應(yīng)裝置，將肝衰竭患者的血液或血漿引入生物反應(yīng)器，利用反應(yīng)器內(nèi)的半透膜與肝細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換，從而起到類肝樣特異性解毒、合成及轉(zhuǎn)化功能。當(dāng)前生物型人工肝的應(yīng)用尚處于實(shí)驗(yàn)階段，制約其發(fā)展的關(guān)鍵在于肝細(xì)胞來源及生物反應(yīng)器兩個(gè)方面。-理想的肝細(xì)胞源需要滿足優(yōu)異肝功能、足夠的肝細(xì)胞數(shù)量與安全性三方面的要求7；

-生物反應(yīng)器的性能直接關(guān)系到人工肝支持系統(tǒng)的治療效果和安全性，理想的反應(yīng)器需要具備合理的設(shè)計(jì)和高生物相容性的材料以保證肝細(xì)胞源功能發(fā)揮和患者治療的安全性?，F(xiàn)在主要的生物反應(yīng)器有中空纖維生物反應(yīng)器、支架生物反應(yīng)器、磁穩(wěn)定流化床生物反應(yīng)器等。生物型人工肝以美國Vitaltherapies公司的ELAD?系統(tǒng)和仝干醫(yī)科旗下的HepAssis2?系統(tǒng)為代表。

（四）人工肺

體外膜氧合(extracorporealmembraneoxygena-tion，ECMO)是心臟外科體外循環(huán)技術(shù)的延伸，通過由主機(jī)、泵頭、長效膜肺組成的人工心肺支持裝備，為急性心/肺功能衰竭患者提供短期生命支持。臨床上主要用于常規(guī)治療無效的呼吸衰竭和/或循環(huán)衰竭重癥患者的輔助支持、緊急心肺復(fù)蘇和移植供體器官保護(hù)等。2022年初，經(jīng)統(tǒng)計(jì)全國共有592家醫(yī)院上報(bào)開展ECMO總例數(shù)達(dá)到10656例，較前一年(6937)增加53.6%。然而，國內(nèi)能開展ECMO技術(shù)的592家醫(yī)院中，僅僅約有14%能持續(xù)開展，開展5例以下的醫(yī)院有248家，而開展50例以上的醫(yī)院54家8。限制ECMO技術(shù)普及的因素主要有：

1、醫(yī)療機(jī)構(gòu)團(tuán)隊(duì)技術(shù)能力水平和當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)狀況；

2、國外廠家壟斷導(dǎo)致的設(shè)備耗材的費(fèi)用高。

截止至2022年國內(nèi)應(yīng)用的ECMO主機(jī)和一次性耗材，主要來源于美國的美敦力、德國的邁柯唯(MAQUET)公司提供，前者設(shè)備占據(jù)國內(nèi)市場的20%左右份額，后者則占近80%9。ECMO設(shè)備中最為關(guān)鍵的核心零部件是氧合器，氧合器中的核心材料是聚4甲基1戊烯（PMP）中空纖維膜，目前全球能夠大規(guī)模穩(wěn)定提供這種纖維膜的僅有美國3M公司旗下的Membrana公司。

PMP材料為無孔型結(jié)構(gòu)同時(shí)具有優(yōu)異的氣體滲透性，因此在充分保證O2/CO2交換的同時(shí)顯著降低了血漿滲漏對(duì)膜肺壽命的影響。其中膜材料研制以及中空纖維膜制備是關(guān)鍵所在。當(dāng)設(shè)備運(yùn)行時(shí)，膜絲內(nèi)部是氧氣流通的部分，外部則是血液循環(huán)的部分，血液中的二氧化碳與膜絲中的氧氣通過壓差的方式進(jìn)行交換，以實(shí)現(xiàn)血液氧合功能10。血液在中空纖維外流動(dòng)的優(yōu)點(diǎn)是可減少剪切力從而減輕血液破壞；減少血液層流從而提高血?dú)饨粨Q效能。ECMO另一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)是離心血泵和主機(jī)，ECMO離心血泵的技術(shù)難點(diǎn)在于要達(dá)到足夠的輸出量、最少的血栓形成及血液成分破壞（參考左心室輔助設(shè)備血泵）。2023年1月4日，NMPA應(yīng)急批準(zhǔn)深圳漢諾醫(yī)療科技有限公司體外心肺支持輔助設(shè)備、一次性使用膜式氧合器套包注冊(cè)申請(qǐng)；漢諾醫(yī)療完成了上億元的A輪融資，領(lǐng)投方為深創(chuàng)投。邁瑞醫(yī)療（300760.SZ）于2022年2月通過關(guān)聯(lián)公司入股漢諾醫(yī)療。

1月17日NMPA采用附條件批準(zhǔn)方式，應(yīng)急批準(zhǔn)了航天新長征醫(yī)療器械（北京）有限公司研發(fā)的體外肺支持輔助設(shè)備注冊(cè)上市；

2月23日，NMPA附條件應(yīng)急批準(zhǔn)了江蘇賽騰醫(yī)療科技有限公司（下稱"賽騰醫(yī)療"）研發(fā)的體外心肺支持輔助設(shè)備和離心泵泵頭注冊(cè)上市。

（五）人工角膜

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的調(diào)查，角膜盲是僅次于白內(nèi)障的第二大致盲眼病。在我國角膜盲患者約為400萬名，并且每年新增10萬多病例11。但每年國內(nèi)開展的角膜移植術(shù)僅有八千至一萬例左右。角膜供體來源短缺是主要原因，在全國范圍內(nèi)，能開展角膜移植術(shù)的醫(yī)院不到100家12。目前，國內(nèi)需要進(jìn)行角膜移植的角膜盲主要集中在三類角膜疾病領(lǐng)域，一類是感染性角膜炎，如細(xì)菌感染、真菌感染、病毒性角膜炎等；第二類是眼外傷導(dǎo)致的角膜損傷；第三類是角膜變性。如果錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)或藥物治療無效，將會(huì)出現(xiàn)角膜潰爛、穿孔或角膜瘢痕的形成，最終導(dǎo)致視力喪失。角膜（Cornea）主要由無血管的結(jié)締組織構(gòu)成，厚度約1毫米，形似凸凹透鏡，具有折射光線的作用，在視覺成像中起著極為重要的作用。因各類原因引發(fā)角膜混濁而導(dǎo)致的病患視力障礙，通過角膜移植往往是最為有效的復(fù)健方式。圖角膜組織結(jié)構(gòu)示意圖（右圖從上到下分別是上皮層、前彈力層、基質(zhì)層、后彈力層、內(nèi)皮層）

目前國內(nèi)上市人工角膜主要分為兩種：

-脫細(xì)胞基質(zhì)角膜移植片；

異種來源的脫細(xì)胞基質(zhì)支架，移植后會(huì)經(jīng)歷水腫-再透明過程，復(fù)明率因個(gè)體因素差異較大，且由于均不含種子細(xì)胞，僅能用于板層角膜移植，應(yīng)用場景嚴(yán)重受限。-人工合成角膜13；指用人工合成的透明材料植入眼部，替代患者病變混濁的角膜，恢復(fù)患者的光學(xué)通路。是用醫(yī)用高分子材料制成的類似人體角膜的產(chǎn)品，一般包括光學(xué)鏡柱和周邊支架兩部分。-光學(xué)鏡柱是用光學(xué)特性優(yōu)良、物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的透明材料制成，用以替代病變后阻礙眼球光學(xué)通路的渾濁角膜；光學(xué)鏡柱常用材料有聚甲基丙烯酸羥乙酯(PHEMA）、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA）、硅凝膠、玻璃等；-周邊支架相當(dāng)于連接光學(xué)鏡柱和周邊組織的橋梁，故而要求具有良好的組織相容性。周邊支架常用材料有陶瓷、氟碳聚合物、羥基磷灰石、生物材料、聚四氟乙烯等。

圖米赫醫(yī)療產(chǎn)品

米赫醫(yī)療人工晶狀體產(chǎn)品小巧，由透明的醫(yī)用PMMA光學(xué)鏡柱和鈦金屬支架2個(gè)部分構(gòu)成。鈦支架采用兩襻式設(shè)計(jì)，縮小與眼球的接觸面。鏡柱直徑2.5mm，長度范圍為2.2mm-2.4mm。國際市場應(yīng)用最為廣泛的產(chǎn)品為：波士頓KPro角膜（B-KPro）、AlphaCorKPro及骨-齒型KPro（OOKP）。

1、領(lǐng)扣型人工角膜（B-KPro）14材料構(gòu)成：-BostonI型人工角膜：由光學(xué)鏡柱（又稱前板）、后板和C型鈦環(huán)3個(gè)部分組成。鏡柱材料為透明醫(yī)用聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate，PMMA），后板和鈦環(huán)材料分別是醫(yī)用鈦和鈦合金。后板和C型鈦環(huán)將載體角膜固定在鏡柱與后板之間，裝配后形狀似領(lǐng)扣樣結(jié)構(gòu)。

-BostonII型與I型不同的是，Ⅱ型的中央光學(xué)桿向前突出1-2mm，而目前在臨床廣泛使用的主要是I型適應(yīng)癥：難治性角膜盲以及穿透性角膜移植術(shù)后效果極差的患者。并發(fā)癥：術(shù)后鏡后增殖膜的形成，此外由于其生物相容性相對(duì)較差，術(shù)后也常出現(xiàn)干眼癥、眼內(nèi)炎癥并導(dǎo)致青光眼、玻璃體視網(wǎng)膜疾病等問題。

2、AlphaCorKPro結(jié)構(gòu)組成：光學(xué)中心為柱鏡結(jié)構(gòu)，類似于軟性角膜接觸鏡，周邊部材料類似于海綿狀結(jié)構(gòu)，呈裙擺樣。主要由聚２－羥乙基甲基丙烯酸酯（PHEMA）制成，其周邊區(qū)域具有大孔隙結(jié)構(gòu)，允許與周圍的角膜組織生物整合。它的植入主要分為兩期，I期將AlphaCor植入角膜板層間，術(shù)后用結(jié)膜覆蓋角膜表面，２～３個(gè)月后進(jìn)行II期手術(shù)來暴露人工角膜的光學(xué)區(qū)。

適應(yīng)癥：淚液分泌充足的眼睛，一般只在視力降至6/60或光感時(shí)才使用，并且需要良好的視網(wǎng)膜及視神經(jīng)功能為基礎(chǔ)。晚期青光眼是一個(gè)相對(duì)禁忌證，而眼部急性感染期和復(fù)發(fā)性皰疹的患者移植失敗率較高。并發(fā)癥：角膜后層開口纖維化閉口及光學(xué)區(qū)白色物質(zhì)沉積等。圖產(chǎn)品圖15

3、骨-齒型KPro結(jié)構(gòu)組成：使用自體牙根－牙槽骨復(fù)合體（Stramplelli-OOKP）、軟骨和脛骨作為KPro裙邊的生物替代品。基本原理：用一塊頰黏膜遮蓋眼表組織并通過骨－牙齒－丙烯酸薄膜來替代眼表結(jié)構(gòu)。首先，醫(yī)生從患者身上取出一顆犬齒和附近的骨頭、韌帶，將“人工角膜”嵌在牙齒中間，然后將牙－骨－人工角膜復(fù)合物移植到患者的面頰上，三到六個(gè)月后，取出生長出軟組織的復(fù)合物，并把它縫合在患者的眼部表面適應(yīng)癥：嚴(yán)重晚期Stevens-Johnson綜合征，眼瘢痕性類天皰瘡，大皰性表皮松解癥、沙眼、化學(xué)性或機(jī)械性損傷、眼瞼缺失、干眼癥、多次角膜移植失敗的患者，要求患者視力不能低于光感。圖手術(shù)流程圖16

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