制藥用水的制備及質(zhì)量保證課件

制藥用水的制備及質(zhì)量保證1制藥用水的制備與質(zhì)量保證的控制制藥用水的制備及質(zhì)量保證2

前言藥品生產(chǎn)用水的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量。因此，制藥用水的質(zhì)量控制，特別是其微生物學(xué)指標(biāo)的控制是極其重要的。合理的操作規(guī)程、水系統(tǒng)的日常監(jiān)測策略以進一步降低系統(tǒng)的風(fēng)險指數(shù)。制藥用水的制備及質(zhì)量保證3制藥用水的分類、定義及用途定義制藥用水是藥物生產(chǎn)用量大，使用廣的一種輔料用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備。分類

2010版藥典收載的制藥用水，根據(jù)使用的范圍不同分為飲用水、純化水、注射用水及滅菌注射用水。制藥用水的原水通常為飲用水。制藥用水的制備及質(zhì)量保證4

制藥用水的用途制藥用水的選擇

應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保制藥用水的質(zhì)量符合預(yù)期用途的要求。制藥用水的制備及質(zhì)量保證5制藥用水的用途飲用水

為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水》。用途⒈制備純化水的水源。⒉藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水。除另有規(guī)定外，也可作為藥材的提取溶劑。⒊設(shè)備、容器的初洗。制藥用水的制備及質(zhì)量保證6制藥用水的用途純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。不含任何附加劑，其質(zhì)量應(yīng)符合二部純化水項下的規(guī)定。用途⒈制備注射用水的水源。⒉配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水。⒊中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用藥材的提取溶劑。⒋口服外用制劑配制用溶劑或稀釋劑。⒌非滅菌制劑用器具的精洗。⒍非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑。⒎純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。制藥用水的制備及質(zhì)量保證7制藥用水的用途

注射用水

為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗的要求。注射用水必須在防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計條件下生產(chǎn)、儲藏及分裝。其質(zhì)量應(yīng)符合注射用水項下規(guī)定。用途⒈無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗。⒉配制注射劑、滴眼劑等的溶劑和稀釋劑。制藥用水的制備及質(zhì)量保證8制藥用水的用途滅菌注射用水

為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。

不含任何添加劑。其質(zhì)量應(yīng)符合滅菌注射用水項下規(guī)定。用途

主要用于注射用的滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。制藥用水的制備及質(zhì)量保證9GMP對制藥用水的要求

藥品生產(chǎn)用水應(yīng)適合其用途，應(yīng)至少采用飲用水作為制藥用水。各類藥品生產(chǎn)選用的制藥用水應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》的相關(guān)要求。制藥用水的制備及質(zhì)量保證10GMP對制藥用水的要求

-水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護應(yīng)能確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

-水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。-應(yīng)定期清洗,并對清洗效果進行驗證。

-純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。

-結(jié)構(gòu)設(shè)計應(yīng)簡單、可靠、拆裝簡便。

-為便于拆裝、更換、清洗零件,執(zhí)行機構(gòu)的設(shè)計盡量。制藥用水的制備及質(zhì)量保證11GMP對制藥用水的要求

-應(yīng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。

-純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。-應(yīng)按照書面規(guī)程消毒純化水、注射用水管道,必要時包含其他供水管道，并有相關(guān)記錄。

-SOP還應(yīng)詳細(xì)規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限度和應(yīng)采取的措施。制藥用水的制備及質(zhì)量保證12

GMP對制藥用水設(shè)備清洗的要求

設(shè)備清洗的規(guī)程應(yīng)遵循以下原則⒈有明確的清洗方法和清洗周期。⒉明確關(guān)鍵設(shè)備的清洗驗證方法。⒊清洗過程和清洗后檢查的數(shù)據(jù)記錄并存檔保存。⒋無菌設(shè)備的清洗,尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須滅菌,并表明滅菌日期,必要時進行無菌驗證。經(jīng)滅菌的設(shè)備在3天內(nèi)使用。⒌某些可移動的設(shè)備可移到清潔區(qū)進行清洗、消毒和滅菌。制藥用水的制備及質(zhì)量保證13純化水管道清洗與滅菌參考示例管道的清洗及滅菌⒈純化水預(yù)沖洗：在貯液罐中注入足夠的常溫純化水，用水泵加以循環(huán)，15分鐘后打開排水閥，邊循環(huán)邊排放。⒉堿液沖洗：用2%的氫氧化鈉溶液，用泵循環(huán)3小時后排放。⒊沖洗：將純化水加入貯液罐，啟動水泵，打開各使用點排放，直到各出口水的PH值與罐中水的PH值一致。⒋鈍化：8%的硝酸溶液，啟動水泵，循環(huán)60分鐘后排放。⒌初始沖洗：再用純化水沖洗30分鐘。⒍蒸汽消毒：蒸汽沖洗各使用點30分鐘。⒎最后沖洗：制新純化水，再次沖洗各使用點3-5分鐘。制藥用水的制備及質(zhì)量保證14工藝用水的制備與分配純化水純化水機生產(chǎn)純化水設(shè)備分成兩部分-預(yù)處理部分-純化部分預(yù)處理部分：-去除原水中的顆粒、懸浮物、膠體、微生物、硬度、余氯和臭味等。-常用設(shè)備：機械(砂)過濾器、軟化器、活性炭過濾器、超濾設(shè)備純化部分：

-進一步去除微生物、內(nèi)毒素、無機物、有機物。

-常用設(shè)備：兩級RO或RO+EDI制藥用水的制備及質(zhì)量保證15工藝用水的制備與分配純化水工藝示例原水-原水加壓泵-多介質(zhì)過濾器-活性炭過濾器-軟水器

-精密過濾器-第一級反滲透-軟水器-精密過濾器-第一級反滲透-PHPH調(diào)節(jié)-中間調(diào)節(jié)-中間水箱-第二級反滲透-純化水箱

-純水泵-紫外線滅水箱-第二級反滲透-純化水箱-純水泵

-紫外線滅菌器-微孔過濾器-用水點制藥用水的制備及質(zhì)量保證16工藝用水的制備與分配注射用水蒸餾水機生產(chǎn)注射用水蒸餾法，進一步去除原水中微生物、內(nèi)毒素和無機離子常用設(shè)備：多效蒸餾水機工藝示例純化水-多效蒸餾-注射用水儲罐-微孔過濾器（超濾）-用水點制藥用水的制備及質(zhì)量保證17

我國GMP對制藥企業(yè)制水系統(tǒng)微生物污染的要求

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對生產(chǎn)企業(yè)工藝用水系統(tǒng)的要求,可以看出，新版GMP強調(diào)了水系統(tǒng)的“制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生，這就對整個系統(tǒng)設(shè)備和管道的材料構(gòu)成、管道回路的布局和設(shè)備性能提出了特別的要求。并加強了微生物限度的檢測。制藥用水的制備及質(zhì)量保證18工藝用水系統(tǒng)的驗證

一般性要求一般是參照FDA的觀點進行驗證，采用以下兩類方法驗證系統(tǒng)的可靠性：⑴定期檢測微生物學(xué)指標(biāo)。⑵在特定的監(jiān)控部位安裝監(jiān)控裝置，對水系統(tǒng)的有關(guān)部位取樣檢測，以確保整個系統(tǒng)始終達(dá)標(biāo)運行。制藥用水的制備及質(zhì)量保證19

一般性要求

FDA在1993年的《高純水檢查指南》中論述，工藝用水系統(tǒng)的驗證一般可分為3個階段。⑴初始驗證階段當(dāng)確認(rèn)所有設(shè)備和管路均已正確安裝并能按要求運行，則可以進入水系統(tǒng)的初始驗證階段。在此階段，應(yīng)制定出運行參數(shù)、清潔消毒規(guī)程及頻率。工藝用水系統(tǒng)的驗證制藥用水的制備及質(zhì)量保證20工藝用水系統(tǒng)的驗證

一般性要求⑵運行階段也稱同步驗證階段。通過系統(tǒng)驗證的第二階段應(yīng)能證明，按SOP運行，系統(tǒng)始終能穩(wěn)定地產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水。取樣方案及檢測時間與第一階段相同。⑶長期考察階段通過系統(tǒng)驗證的第三階段證明，按SOP運行，系統(tǒng)能在相當(dāng)長的時間內(nèi)始終產(chǎn)生符合質(zhì)量要求的水。在此階段，需找出因原水的質(zhì)量變化而給系統(tǒng)運行和成品水質(zhì)所造成的影響。不過FDA認(rèn)為以上驗證方案并非唯一的方法，現(xiàn)在普遍采用的方法是二階段制，即安裝以后的驗證和運行后1年的數(shù)據(jù)累積。制藥用水的制備及質(zhì)量保證21工藝用水系統(tǒng)的驗證

一般性要求⑵運行階段也稱同步驗證階段。通過系統(tǒng)驗證的第二階段應(yīng)能證明，按SOP運行，系統(tǒng)始終能穩(wěn)定地產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水。取樣方案及檢測時間與第一階段相同。⑶長期考察階段通過系統(tǒng)驗證的第三階段證明，按SOP運行，系統(tǒng)能在相當(dāng)長的時間內(nèi)始終產(chǎn)生符合質(zhì)量要求的水。在此階段，需找出因原水的質(zhì)量變化而給系統(tǒng)運行和成品水質(zhì)所造成的影響。不過FDA認(rèn)為以上驗證方案并非唯一的方法，現(xiàn)在普遍采用的方法是二階段制，即安裝以后的驗證和運行后1年的數(shù)據(jù)累積。制藥用水的制備及質(zhì)量保證22工藝用水系統(tǒng)的驗證一般性要求

我國工藝用水驗證的基本思路⑴證明水系統(tǒng)在已有的或未來的操作情況下，工藝用水的質(zhì)量與預(yù)期設(shè)計的一致。⑵驗證必須用文件證明，當(dāng)根據(jù)設(shè)計的操作方法和規(guī)程，管理工藝用水系統(tǒng)時，系統(tǒng)能穩(wěn)定地生產(chǎn)出一定數(shù)量和質(zhì)量的水。⑶雖然驗證通常需要進行適當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性實驗，但驗證方法需認(rèn)真考慮；如給水系統(tǒng)人為接種微生物或加入內(nèi)毒素以考察其去除污染的能力是不切實際的。制藥用水的制備及質(zhì)量保證23

工藝用水系統(tǒng)的驗證程序URS多個系統(tǒng)的規(guī)劃水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)與投資預(yù)算的綜合考慮用水情況表：使用點位置、用水時間、流量、用水量、用水水溫、壓力等.選材要求系統(tǒng)功能監(jiān)測和記錄的參數(shù)自控配置要求制藥用水的制備及質(zhì)量保證24

工藝用水系統(tǒng)的驗證程序DQ-設(shè)計文件確認(rèn)-系統(tǒng)基本生產(chǎn)參數(shù)的確認(rèn)-主要組件的確認(rèn)（生產(chǎn)能力、材料、拋光等）

制藥用水的制備及質(zhì)量保證25工藝用水系統(tǒng)的驗證

-關(guān)鍵儀表的確認(rèn)（量程、精度等）

-施工程序的確認(rèn)（焊接、坡度、死角、壓力測試、鈍化等-系統(tǒng)功能的確認(rèn)（主要的報警聯(lián)鎖功能、消毒/滅菌方式等）-偏差報告

制藥用水的制備及質(zhì)量保證26

工藝用水系統(tǒng)的驗證程序IQ-文件確認(rèn)

P&ID和布局圖的檢查-組件的檢查

-儀表和儀表校準(zhǔn)的檢查

制藥用水的制備及質(zhì)量保證27工藝用水系統(tǒng)的驗證

-材料和表面拋光的檢查-組件結(jié)構(gòu)的檢查-死角的確認(rèn)-焊接文件-排放能力的確認(rèn)-水壓測試的確認(rèn)-脫脂鈍化的確認(rèn)-公用設(shè)施的確認(rèn)-控制系統(tǒng)硬件組件的檢查-控制系統(tǒng)軟件配置的檢查-偏差報告

制藥用水的制備及質(zhì)量保證28

工藝用水系統(tǒng)的驗證

程序OQ-驗證儀器校準(zhǔn)的確認(rèn)-人機界面的確認(rèn)-運行程序的確認(rèn)-報警和聯(lián)鎖檢查-生產(chǎn)參數(shù)的確認(rèn)-峰流量的確認(rèn)-系統(tǒng)消毒/滅菌的確認(rèn)-偏差報告

制藥用水的制備及質(zhì)量保證29

工藝用水系統(tǒng)的驗證程序

●

第1階段：2-4周-每個制水工序點和使用點每天取樣，連續(xù)進行2～4周-運行參數(shù)的確認(rèn)-系統(tǒng)清潔和消毒程序和周期的確認(rèn)-確定SOP

●

第2階段：2-4周-每個制水工序點和使用點每天取樣，連續(xù)進行2～4周-目的:確認(rèn)水系統(tǒng)能持續(xù)生產(chǎn)出合格的水

●

第3階段：1年

-每天至少1個使用點取樣，每周所有使用點輪換取樣-目的：確認(rèn)季節(jié)的變化對水的影響制藥用水的制備及質(zhì)量保證30

工藝用水系統(tǒng)驗證實施制定驗證方案驗證方案是企業(yè)重要技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。是進行驗證的依據(jù)，應(yīng)包括一下內(nèi)容：-項目名稱（方案名稱）-方案編號-方案制定人、制定日期-方案審核人、審核日期-方案批準(zhǔn)人、批準(zhǔn)日期-項目概述-驗證目的-驗證方法-采用文件-控制標(biāo)準(zhǔn)-驗證步驟-驗證周期-驗證記錄制藥用水的制備及質(zhì)量保證31工藝用水系統(tǒng)驗證實施

-批準(zhǔn)驗證方案

驗證方案應(yīng)經(jīng)驗證項目負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后生效.

-組織實施由驗證項目負(fù)責(zé)人組織驗證小組成員.根據(jù)驗證方案所規(guī)定的方法、步驟、標(biāo)準(zhǔn)具體實施.在驗證過程中應(yīng)做好驗證記錄,實施前做好培訓(xùn).

制藥用水的制備及質(zhì)量保證32工藝用水系統(tǒng)驗證實施-提出驗證報告驗證工作結(jié)束后，驗證人員應(yīng)及時匯總驗證結(jié)果，編制驗證報告-驗證報告內(nèi)容應(yīng)包括：驗證項目名稱驗證日期驗證人員驗證結(jié)果偏差處理最終結(jié)論報告起草人簽名證小組組長審核簽名提交企業(yè)驗證工作負(fù)責(zé)人制藥用水的制備及質(zhì)量保證33工藝用水系統(tǒng)驗證實施批準(zhǔn)驗證報告由企業(yè)驗證工作負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)-建立驗證檔案應(yīng)建立完整的驗證檔案，將每項驗證工作的有關(guān)文件歸檔。制藥用水的制備及質(zhì)量保證34純化水檢查驗證參考示例1、純化水系統(tǒng)驗證所需各類文件純化水系統(tǒng)設(shè)備說明書飲用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)純化水標(biāo)準(zhǔn)水預(yù)處理系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程反滲透裝置標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程紫外滅菌器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程純化水系統(tǒng)運行監(jiān)測、維護、保養(yǎng)操作程序純化水系統(tǒng)清洗消毒程序制藥用水的制備及質(zhì)量保證35純化水檢查驗證參考示例⒉取樣頻率⑴整個水質(zhì)監(jiān)測分為三個驗證周期，每個周期為七天。①取樣點取樣頻率：②純化水貯罐：天天取樣。③純化水回水口：天天取樣。④純化水總送水口：天天取樣。⑤純化水使用點（輪流取樣）：一個周期一次。說明：每次取樣均做全項檢測。制藥用水的制備及質(zhì)量保證36純化水檢查驗證參考示例⑵純化水系統(tǒng)日常監(jiān)控取樣點二級反滲透后、總送水口、總回水口、各使用點（輪流取樣）取樣頻率每月一次檢測項目全項檢驗最終分析和評價制藥用水的制備及質(zhì)量保證37純化水檢查驗證參考示例⑶驗證周期1．純化水系統(tǒng)若較長時間停用，在正式生產(chǎn)三個星期前開啟純化水系統(tǒng)，并做三個周期的監(jiān)控。2．純化水系統(tǒng)改造或大修后，應(yīng)做三個周期的監(jiān)控。3．每月對純化水系統(tǒng)消毒一次。每年對純化水系統(tǒng)進行一次驗證。制藥用水的制備及質(zhì)量保證38制藥工藝用水的污染

水是一種良好的溶劑，能溶解各種固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)的物質(zhì);⑴含有各種鹽類和化合物，溶有CO2。⑵膠體和大量的非溶解性物質(zhì)如腐殖質(zhì)膠體、黏土、沙石、微生物、浮游生物等。⑶排放的廢水、廢氣和廢渣等有害物質(zhì)。因此，自然界的水是不純水，必須要經(jīng)過復(fù)雜的處理程序才能用于制藥生產(chǎn)中。制藥用水的制備及質(zhì)量保證39制藥用水系統(tǒng)的污染

大體上可分為外源性污染和內(nèi)源性污染兩種。

外源性污染主要指原水及系統(tǒng)外部原因所致的污染。

內(nèi)源性污染指制藥用水系統(tǒng)運行過程中所致的污染。我國藥典規(guī)定，注射用水是由純化水經(jīng)蒸餾制得，因此純化水及注射用水的質(zhì)量與原水污染有很大的關(guān)系，制藥用水存在微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染的風(fēng)險,而各種離子、有機化合物、微粒等經(jīng)制藥用水系統(tǒng)進行適當(dāng)處理后，不再是構(gòu)成污染制藥用水的主要風(fēng)險因素。制藥用水的制備及質(zhì)量保證40

原水的污染是制藥用水最主要的外源性污染源。美國藥典、歐洲藥典及中國藥典均明確要求制藥用水的原水至少要達(dá)到飲用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。⑴飲用的水質(zhì)與其水源的污染相關(guān)。這是外源性污染的一大特點，它往往隨季節(jié)的變化而變化。如我國有的地區(qū)梅雨季節(jié)飲用水水質(zhì)相對較差。水系統(tǒng)的外源性污染制藥用水的制備及質(zhì)量保證41

水系統(tǒng)的外源性污染

⑵貯罐的排氣口無保護措施或使用了劣質(zhì)氣體過濾器、用于混和混床中陰陽離子樹脂的壓縮空氣中存在污染菌。⑶水從污染了的出口倒流。⑷地漏的缺陷以及更換活性炭和去離子樹脂來的外源性污染。制藥用水的制備及質(zhì)量保證42

水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染

內(nèi)源性污染的影響因素⑴制水系統(tǒng)的設(shè)計⑵選材⑶運行⑷維護⑸貯存⑹使用以上因素與水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染密切相關(guān)，它與外源性污染也有十分密切的相關(guān)性。如飲用水系統(tǒng)的微生物污染有可能導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素的增加，使制藥用水的質(zhì)量發(fā)生變化。制藥用水的制備及質(zhì)量保證43

水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染

水系統(tǒng)的組成單元均可能成為微生物內(nèi)源性污染源。原水中的微生物被吸附于活性炭、去離子樹脂、過濾膜或其它設(shè)備的表面上，可形成生物膜。生物膜中的微生物受到生物膜的保護，增強了抵抗力如對消毒劑有一定的抵抗力。如果其中某些微生物從生物膜脫落并被沖往水系統(tǒng)其它區(qū)域時，微生物可吸附于懸浮粒子上，生長繁殖,成為純化水設(shè)備和分配系統(tǒng)的污染源。制藥用水的制備及質(zhì)量保證44

細(xì)菌內(nèi)毒素

熱原藥學(xué)上通常是指那些能致熱的微生物代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌和許多霉菌都能產(chǎn)生熱原。革蘭陰性桿菌的代謝產(chǎn)物，致熱能力強是造成熱原反應(yīng)的最主要因素。內(nèi)毒素的危害性-除了引起高燒外，還有凝血、致代謝紊亂、血小板積聚、骨髓壞死等毒副作用，這是各國重視控制細(xì)菌內(nèi)毒素污染的重要原因。制藥用水的制備及質(zhì)量保證45

我國現(xiàn)行飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

GB5749-2006替代了GB5749-1985標(biāo)準(zhǔn),微生物檢查指標(biāo)由2項增至6項;增加了大腸埃希菌、耐熱大腸菌群、賈第鞭毛蟲和隱孢子蟲檢查,修訂了大腸菌群的檢驗方法。

標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)限值大腸菌群／MPN／100ml或cfu／100ml不得檢出耐熱大腸菌群／MPN／100ml或cfu／100ml不得檢出大腸埃希菌／MPN／100ml或cfu／100ml不得檢出菌落總數(shù)／cfu／ml100賈第鞭毛蟲／10L＜1個隱孢子蟲／10L＜1個注①大腸菌群MPN表示最可能數(shù)。當(dāng)水樣檢出總大腸菌群時,應(yīng)進一步檢驗大腸埃希菌或耐熱大腸菌群。②CFU表示菌落形成單位。制藥用水的制備及質(zhì)量保證46

飲用水管理飲用水的標(biāo)準(zhǔn)儲水池定期清洗，清洗要有衛(wèi)生防疫部門的認(rèn)可有儲水池要有二次供水證書儲水池的人孔、維修孔必須密閉并且加鎖加氯殺菌（國標(biāo)總氯?0.05)自來水泵定期切換。

制藥用水的制備及質(zhì)量保證47

制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1、純化水ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010酸堿度酸堿度氯化物

硫酸鹽

鈣鹽

硝酸鹽(60ppb)硝酸鹽(2ppm)硝酸鹽(60ppb)亞硝酸鹽(20ppb)亞硝酸鹽(20ppb)氨(0.3ppm)氨(0.3ppm)電導(dǎo)率電導(dǎo)率

電導(dǎo)率易氧化物TOC或易氧化物TOCTOC或易氧化物不揮發(fā)物(1mg/100ml)不揮發(fā)物(1mg/100ml)重金屬(0.3ppm)重金屬(0.1ppm)重金屬(0.1ppm)鋁鹽(10ppb)微生物總數(shù)不得過100個/1ml微生物總數(shù)不得過100個/1ml微生物總數(shù)不得過100個/1ml制藥用水的制備及質(zhì)量保證48

制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2、注射用水

ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010pH5.0-7.0pH5.0-7.0(加KCL)

氨(0.2ppm)氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物與重金屬均同純化水硝酸鹽(2ppm)

鋁鹽(10ppb)、電導(dǎo)率硝酸鹽，亞硝酸鹽，總有機碳、電導(dǎo)率、不揮發(fā)物與重金屬均同純化水。細(xì)菌內(nèi)毒素(0.25Eu/ml)細(xì)菌內(nèi)毒素(0.25Eu/ml)細(xì)菌內(nèi)毒素(0.25Eu/ml)微生物總數(shù)不得過10個/1ml微生物總數(shù)不得過10個/1ml微生物總數(shù)不得過10個/1ml制藥用水的制備及質(zhì)量保證49

制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

3、滅菌注射用水ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010pH5.0-7.0酸堿度pH5.0-7.0(加KCL)pH5.0-7.0(加KCL)氯化物氯化物氯化物氯化物硫酸鹽硫酸鹽硫酸鹽硫酸鹽鈣鹽鈣鹽和鎂鹽鈣鹽鈣鹽硝酸鹽(60ppb)硝酸鹽(2ppm)硝酸鹽(60ppb)亞硝酸鹽(20ppb)亞硝酸鹽(20ppb)氨(0.2ppm)氨(0.2ppm)氨(0.2ppm)氨(0.2ppm)二氧化碳二氧化碳二氧化碳易氧化物易氧化物易氧化物易氧化物不揮發(fā)物(1mg/100ml)不揮發(fā)物(1mg/100ml)不揮發(fā)物(1mg/100ml)重金屬(0.3ppm)重金屬(0.1ppm)重金屬(0.1ppm)細(xì)菌內(nèi)毒素(0.25Eu/ml)細(xì)菌內(nèi)毒素(0.25Eu/ml)細(xì)菌內(nèi)毒素(0.25Eu/ml)細(xì)菌內(nèi)毒素(0.25Eu/ml)

電導(dǎo)率電導(dǎo)率無菌，可見異物，

不溶性微粒無菌，可見異物無菌，可見異物無菌，可見異物，

不溶性微粒制藥用水的制備及質(zhì)量保證50

制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2010版《中國藥典》關(guān)于制藥用水的質(zhì)量標(biāo)，除適當(dāng)減少了某些化學(xué)檢查項外，主要是增加兩項檢查：⑴電導(dǎo)率檢查：用于控制各種陰陽離子的污染程度。⑵總有機碳檢查：控制有機污染（有機小分子）上述兩項的在線檢測可對制水系統(tǒng)進行實時流程監(jiān)控。制藥用水的制備及質(zhì)量保證51我國制藥用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概況1980年電子工業(yè)的高純水試行標(biāo)準(zhǔn)。1994年電子機械工業(yè)部制定了高純水JB/T7621-1994行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。制藥行業(yè)參照電子機械工業(yè)部行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的個別項目。2000版《中國藥典》收載了純化水和注射用水的標(biāo)準(zhǔn)并規(guī)定了使用范圍。2005版《中國藥典》在純化水和注射用水項下增加了微生物限度標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法。以上發(fā)展可以看出我國對制藥用水的質(zhì)量規(guī)定在不斷加強,GMP對制藥企業(yè)制水系統(tǒng)的要求也逐漸加強。2010版《中國藥典》制藥用水的制備及質(zhì)量保證52我國現(xiàn)行制藥用水微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗方法

飲用水

GB5749-2006替代了GB5749-1985標(biāo)準(zhǔn),微生物檢查指標(biāo)由2項增至6項;增加了大腸埃希菌、耐熱大腸菌群、賈第鞭毛蟲和隱孢子蟲檢查,修訂了大腸菌群的檢驗方法。

標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)限值大腸菌群／MPN／100ml或cfu／100ml不得檢出耐熱大腸菌群／MPN／100ml或cfu／100ml不得檢出大腸埃希菌／MPN／100ml或cfu／100ml不得檢出菌落總數(shù)／cfu／ml100賈第鞭毛蟲／10L＜1個隱孢子蟲／10L＜1個注①大腸菌群MPN表示最可能數(shù)。當(dāng)水樣檢出總大腸菌群時,應(yīng)進一步檢驗大腸埃希菌或耐熱大腸菌群。②CFU表示菌落形成單位。制藥用水的制備及質(zhì)量保證53我國現(xiàn)行制藥用水微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗方法純化水

標(biāo)準(zhǔn)微生物限度細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每1ml不得過100個。

檢驗方法取本品，采用薄膜過濾法處理后，依法檢查。注射用水

標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100ml不得過10個。

檢驗方法取本品至少200ml，采用薄膜過濾法處理后,依法檢查。滅菌注射用水

標(biāo)準(zhǔn)無菌應(yīng)符合規(guī)定。

檢驗方法照2010版《中國藥典》附錄無菌檢查法檢查。制藥用水的制備及質(zhì)量保證54

檢驗方法總大腸菌群檢驗意義大腸菌群作為水質(zhì)污染的指示菌有近90年的歷史。大腸菌群基本上包括了正常人畜腸道內(nèi)的全部需氧的革蘭陰性桿菌，代表范圍廣,質(zhì)量控制更為嚴(yán)格。制藥用水的制備及質(zhì)量保證55大腸菌群分類生化試驗大腸埃希菌屬枸櫞酸菌屬克雷伯菌屬腸桿菌屬ⅠⅡⅢⅣⅠⅡⅠⅡⅢⅣⅠⅡ靛基質(zhì)試驗（I）+-+--+-+---+甲基紅試驗（M)++++++------V–P------++++++枸櫞酸鹽利)----++++-+++用試驗(CH2S----（+）（+）------乳糖（44.5℃）+--+-----+--制藥用水的制備及質(zhì)量保證56

大腸菌群檢驗方法

我國GB／T5749-2006收載的檢驗方法有三種;多管發(fā)酵法、濾膜法(薄膜過濾法)及酶底物法,檢驗步驟如下;

一、多管發(fā)酵法⒈乳糖發(fā)酵試驗⒉分離培養(yǎng)典型菌落革蘭染色⒊證實試驗⒋結(jié)果判斷⒌報告制藥用水的制備及質(zhì)量保證57大腸菌群檢驗方法二、濾膜法(薄膜過濾法)⒈濾膜及濾器滅菌⒉過濾取水樣100ml全部過濾。⒊培養(yǎng)取出濾膜貼在制備好的培養(yǎng)基上培養(yǎng)

(品紅亞硫酸鈉培養(yǎng)基)。⒋挑選典型菌落⒌確認(rèn)試驗⒍結(jié)果判斷⒎報告制藥用水的制備及質(zhì)量保證58大腸菌群檢驗方法三、酶底物法在選擇性培養(yǎng)基上能產(chǎn)生β-半乳糖苷酶(β-Dgalactosidse)的細(xì)菌群組分解色原底物釋放出色原體,使培養(yǎng)基ONPG-MUG(MMO-MUG)的顏色改變來檢測大腸菌群。⒈檢驗程序⑴水樣稀釋⑵定性反應(yīng)

100ml水樣加入2.7gMMO-MUG培養(yǎng)基,完全溶解,培養(yǎng)。⑶10管法①100ml水樣加入2.7gMMO-MUG培養(yǎng)基,完全溶解。②分別取10ml加入無菌試管中,培養(yǎng)。⑷定量盤(51孔)法①100ml水樣加入2.7gMMO-MUG培養(yǎng)基,完全溶解。②將上述溶解的水樣全部倒入無菌51孔定量盤內(nèi),培養(yǎng)。制藥用水的制備及質(zhì)量保證59大腸菌群檢驗方法⒉結(jié)果判斷及報告

培養(yǎng)24h后判斷結(jié)果,必要時可延長至28h報告。⑴定性反應(yīng)結(jié)果判斷培養(yǎng)后呈現(xiàn)黃色為陽性反應(yīng),表示水樣中含總大腸菌群。報告檢出或未檢出總大腸菌群。⑵10管法

結(jié)果判斷培養(yǎng)后呈現(xiàn)黃色為陽性反應(yīng),表示該試管中含總大腸菌群。報告計算陽性管數(shù)從表中查出總大腸菌群最可能數(shù)(MPN)

,結(jié)果以MPN／100ml表示。制藥用水的制備及質(zhì)量保證60大腸菌群檢驗方法⑶定量盤(51孔)法結(jié)果判斷培養(yǎng)后孔內(nèi)培養(yǎng)物呈現(xiàn)黃色為陽性反應(yīng),表示該孔含總大腸菌群。報告計算陽性孔數(shù)從表中查出總大腸菌群最可能數(shù)(MPN)

,結(jié)果以MPN／100ml表示。制藥用水的制備及質(zhì)量保證61

耐熱大腸菌群檢驗方法

是一群不僅能在35~37℃生長,在44.5℃仍能生長的大腸菌群稱為耐熱大腸菌群,多是直接來自近期人和動物糞便中的大腸菌群亦稱為糞大腸菌群。檢驗方法采用多管發(fā)酵法和濾膜法(薄膜過濾法)檢驗方法步驟同總大腸菌群檢驗方法。

制藥用水的制備及質(zhì)量保證62

大腸埃希菌檢驗方法

GB5749-2006收載三種檢驗方法；多管發(fā)酵法、濾膜法、酶底物法

1、多管發(fā)酵法是指總大腸菌群檢驗陽性培養(yǎng)，在含有熒光底物培養(yǎng)基上，44.5℃培養(yǎng)24h產(chǎn)生β-葡萄糖醛酸酶分解熒光底物釋放出熒光產(chǎn)物，使培養(yǎng)基在紫外燈下產(chǎn)生特征性熒光的細(xì)菌