揭開(kāi)GPRC5D靶點(diǎn)的神秘面紗助力多發(fā)性骨髓瘤藥物開(kāi)發(fā)

揭開(kāi)GPRC5D靶點(diǎn)的神秘面紗，助力多發(fā)性骨髓瘤藥物開(kāi)發(fā)前言多發(fā)性骨髓瘤屬于第二大常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，起源于骨髓造血組織的漿細(xì)胞惡性增殖。首發(fā)癥狀表現(xiàn)為非特異性，如腰疼、反復(fù)感染等，造成誤診、漏診率較高，且難治愈易復(fù)發(fā)。目前臨床上的治療有靶向治療、放療、化療、干細(xì)胞移植等，靶向CD38、BCMA免疫療法顯著，但仍有部分病人會(huì)復(fù)發(fā)。因此開(kāi)發(fā)下一代療法迫在眉睫，靶向GPRC5D在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)良好，具有極大潛力。01GPRC5D與多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤（MultipleMyeloma，MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見(jiàn)血液學(xué)惡性腫瘤，會(huì)導(dǎo)致廣泛的骨骼破壞、骨質(zhì)減少及病理性骨折。雖然目前已有能夠緩解病情的藥物，但無(wú)法痊愈且易復(fù)發(fā)。隨著用藥的增多，復(fù)發(fā)間隙會(huì)變短，惡性程度會(huì)加重，可能會(huì)發(fā)展為復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）。目前MM的治療主要采用CD38單抗聯(lián)合蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑的方法。靶向BCMA免疫療法效果較好，相關(guān)的ADC、CAR-T療法先后獲批上市。但是目前尚未解決MM患者獲得緩解后仍會(huì)復(fù)發(fā)的難題，尤其是BCMA低表達(dá)或陰性的患者治療效果不樂(lè)觀，還需尋找新的治療靶點(diǎn)解決MM治療的難題。GPRC5D（Gprotein-coupledreceptorclassCgroup5memberD）是一種G蛋白偶聯(lián)孤兒受體，屬于7次跨膜蛋白。在正常組織表達(dá)有限，通常僅限于毛囊，但在MM細(xì)胞中卻特異性高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，GPRC5DmRNA的表達(dá)量與漿細(xì)胞負(fù)荷和基因畸變相關(guān)。數(shù)據(jù)顯示65%的多發(fā)性骨髓瘤患者中GPRC5D有超過(guò)50%的表達(dá)閾值。GPRC5D激活多個(gè)信號(hào)通路，包括細(xì)胞增殖、生存和遷移的途徑，促進(jìn)MM細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。GPRC5D已被證明獨(dú)立于BCMA在骨髓瘤細(xì)胞表面表達(dá)，并已被確定為該適應(yīng)癥的替代免疫治療靶抗原。因此，針對(duì)GPRC5D的靶向治療成為MM治療的新方向。GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)（源自：Smithetal）02靶向GPRC5D藥物的研發(fā)進(jìn)展GPRC5D作為一種全新的MM治療靶點(diǎn)，目前已有雙抗、ADC、CAR-T細(xì)胞、CAR-NK細(xì)胞等藥物形式。強(qiáng)生Talquetamab（JNJ-64407564）已獲得FDA的突破性療法和孤兒藥認(rèn)定，獲批上市時(shí)間為2023年1月24日。近期南京維立志博自主研發(fā)的GPRC5D/CD3雙特異性抗體LBL-034治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）臨床試驗(yàn)分別獲得NMPA和FDA的批準(zhǔn)，受到業(yè)內(nèi)人士的廣泛關(guān)注。部分在研GPRC5D藥物名稱靶點(diǎn)適應(yīng)癥類型研發(fā)進(jìn)度TalquetamabCD3、GPRC5DMM雙抗批準(zhǔn)上市RG6234CD3、GPRC5DMM雙抗臨床Ⅰ期GPA-0039CD3、GPRC5DMM雙抗臨床前Ori-CAR-017GPRC5DMM、實(shí)體瘤CAR-T臨床Ⅰ期BMS-986393GPRC5DMMCAR-T臨床Ⅰ期RD-138GPRC5DMMCAR-T臨床Ⅰ期MCARH-109GPRC5DMMCAR-T臨床Ⅰ期LM-305GPRC5DMMADC臨床Ⅱ期SNC-112BCMA、GPRC5DMMCAR-NK臨床前FT-555CD38、FCGR3B、GPRC5D、IL-15MMCAR-NK臨床前數(shù)據(jù)源自藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)03義翹神州助力GPRC5D藥物開(kāi)發(fā)GPRC5D作為7次跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，抗原制備、抗體開(kāi)發(fā)和活性分析等都具有很大的挑戰(zhàn)?；诙啻慰缒さ鞍组_(kāi)發(fā)平臺(tái)，義翹神州成功制備出VLP、去垢劑、Nanodisc三種形式的GPRC5D跨膜蛋白產(chǎn)品，滿足動(dòng)物免疫、ELISA、SPR、BLI檢測(cè)、CAR陽(yáng)性率檢測(cè)及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等不同的應(yīng)用場(chǎng)景，全面支持GPRC5D藥物開(kāi)發(fā)。GPRC5D跨膜蛋白產(chǎn)品貨號(hào)表達(dá)宿主制備平臺(tái)活性24447-HNAH1HEK293VLP已檢測(cè)24447-HNAHHEK293VLP已檢測(cè)24447-HNAH-BHEK293VLP已檢測(cè)5A4669-M25HHEK293VLP已檢測(cè)24447-H18H-DDHEK293去垢劑已檢測(cè)24447-H18H-NAHEK293Nanodisc已檢測(cè)?義翹神州GPRC5D產(chǎn)品驗(yàn)證數(shù)據(jù)如上，GPRC5D跨膜蛋白產(chǎn)品均為HEK293表達(dá)，產(chǎn)品經(jīng)ELISA、SPR、BLI驗(yàn)證，具有高生物活性及高批間一致性，歡迎客戶選購(gòu)。VLP形式的GPRC5D靶點(diǎn)蛋白，具有天然的完整構(gòu)象，還有熒光標(biāo)記和生物素標(biāo)記蛋白供選擇。HumanGPRC5D-VLP(FullLength)Protein(Cat:24447-HNAH)高活性：ELISAImmobilizedHumanGPRC5D-VLP(FullLength)Proteinat5μg/mL(100μL/well)bindsanti-GPRC5Dantibody.高批間一致性：ELISAImmobilizedHumanGPRC5D-VLP(FullLength)Proteinat5μg/mL(100μL/well)bindsanti-GPRC5Dantibody.HumanGPRC5D-DetergentProtein(His&FLAGTag)(Cat:24447-H18H-DD)高活性：ELISAImmobilizedHumanGPRC5D-DetergentProtein(His&FLAGTag)at5μg/mL(100μL/well)onNickelcoatedplatebindsanti-humanGPRC5Dantibody.高親和力：BLILoadedanti-GPRC5DantibodyonProteinABiosensorbindsHumanGPRC5D-DetergentProtein(His&FLAGTag)withanaffinityconstantof58.1nMasdeterminedinBLIassay.HumanGPRC5D-NanodiscProtein(His&FLAGTag)(Cat:24447-H18H-NA)高活性：ELISAImmobilizedHumanGPRC5D-NanodiscProtein(His&FLAGTag)at5μg/mL(100μL/well)canbindanti-HumanGPRC5Dantibody.高親和力：SPRCapturedanti-GPRC5Dantibodyonanti-HumanIgGFcviaCM5ChipbindsHumanGPRC5D-NanodiscProtein(His&FLAGTag)withanaffinityconstantof9.609nMasdeterminedinaSPRassay.【參考文獻(xiàn)】1.Smith,etal.GPRC5DisatargetfortheimmunotherapyofmultiplemyelomawithrationallydesignedCARTcells.Sciencetranslationalmedicine,20192.Pillarisetti,etal.AT-cell-redirectingbispecificG-protein-coupledreceptorclass5memberDxCD3antibodytotreatmultiplemyeloma.Blood,20203./janssen-presents-new-data-talquetamab-first-class-gprc5dxcd3-bispecific-antibody-suggesting-durable4.TatsushiKodama,etal.Anti-GPRC5D/CD3BispecificT-Cell-RedirectingAntibodyfortheTreatmentofMultipleMyeloma.MolCancerTher,2019.5.ChariA,MinnemaMC,etal.Talquetamab,aT-Cell-RedirectingGPRC5DBispecificAntibodyforMultipleMyeloma.NEnglJMed,2022.doi:10.1056/NEJMoa22045916.JoshuaLi,etal.TheMoleculePagesdatabase.Nature.20027.Hauser,etal.TrendsinGPC