《藥理學》教學課件第11章-治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥物

第十一章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥物帕金森氏病（Parinson’sdisease，PD，震顫麻痹）：常見的嚴重慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,與錐體外系(調(diào)節(jié)肌張力、協(xié)調(diào)肌運動、維持體態(tài)姿勢，確保錐體系進行精細的隨意運動)病變有關(guān)PD的四組征候群1、靜止震顫2、肌肉可逆性強直或僵硬3、運動遲緩4、共濟失調(diào)第一節(jié)抗帕金森病藥丘腦基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)RigidityandhypertonicityVacant,fixed,seborrheaimmobility1、以DA神經(jīng)為主：包括5-HT、GABA神經(jīng)，抑制錐體外系。2、以膽堿神經(jīng)為主：包括組胺神經(jīng)，興奮錐體外系。PD時：基底節(jié)內(nèi)DA神經(jīng)元減少，DA含量下降，抑制功能減弱，膽堿神經(jīng)占優(yōu)。維持錐體外系正常生理功能存在兩種調(diào)節(jié)機制興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)生理狀態(tài)下：PD時：DAAch抑制性遞質(zhì)興奮性遞質(zhì)AchDA藥物作用：Ach

DA治療PD的藥物：增強DA功能：左旋多巴卡比多巴溴隱亭金剛烷胺司來吉蘭拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品等按作用機制分類：多巴胺前體藥物左旋多巴增效藥多巴胺受體激動藥促釋多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)藥一、擬多巴胺類藥（一）多巴胺前體藥物

左旋多巴：DA的前體代謝過程：酪氨酸→L-dopa→DADA受體：D1類：D1、D5；D2類：D2、D3、D4。DA的消除：再攝??；被MAO或COMT代謝，經(jīng)腎排出體內(nèi)過程：口服后，小腸芳香族氨基酸轉(zhuǎn)運體吸收。胃排空延緩、PH低、高蛋白飲食降低其生物利用度；大部分在腸、肝、其它外周組織被AADC脫羧為DA，僅1%到腦，轉(zhuǎn)變?yōu)镈A一、擬多巴胺類藥臨床應用1.治療PD。

對各型病人均可用，

輕、中度療效好，重癥或年老體弱者療效差對肌肉僵直和運動困難療效好，對肌肉震顫差起效慢，2-3周體征改善，1-6個月后療效最強2.治療肝昏迷肝臟功能受損→苯乙胺、酪胺↑→腦內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)苯乙醇胺、羥苯乙胺↑→CNS功能紊亂-肝昏迷一、擬多巴胺類藥不良反應1、胃腸道反應：外周DA刺激胃腸道；DA刺激延髓催吐化學感受區(qū)D2受體2、心血管反應：體位性低血壓：外周DA抑制NA釋放；舒張血管。心律失常：DA作用于心臟受體。3.神經(jīng)系統(tǒng)反應（1）運動過多癥：DA受體過度興奮，2年達90%。（2）癥狀波動：開-關(guān)反應（3）精神癥狀：精神錯亂、幻覺、抑郁等一、擬多巴胺類藥L-dopa藥物相互作用1．維生素B6

：L-dopa脫羧酶輔酶，加速L-dopa在外周脫羧，減少其進入腦循環(huán)，減輕其療效、加重不良反應2．某些抗精神病藥和降壓藥：吩噻嗪類、利血平等通過阻斷中樞DA受體和耗竭DA儲存引起藥源性帕金森氏綜合征。因拮抗L-dopa作用，不能合用3.抗抑郁藥能加重L-dopa的直立性低血壓1、AADC抑制藥不易透過BBB。選擇性抑制外周AADC。與L-dopa合用，減少后者在外周脫羧，更多進入黑質(zhì)、紋狀體，提高療效、減少不良反應?？ū榷喟停ǘ┳笮喟偷脑鲂幙ū榷喟停篖-dopa（1：4或1：10）合用，使L-dopa最適有效量比單獨用時減少75%。但卡比多巴單獨應用無效。2、MAO-B抑制藥司來吉蘭選擇性抑制MAO-B，增加L-dopa療效，減少副作用，消除“開-關(guān)反應”。大劑量也可抑制MAO-A，使外周NA聚集，引起高血壓危象。MAO：A：腸道，代謝外周單胺類物質(zhì)B：黑質(zhì)-紋狀體，代謝DA。3、COMT抑制藥降低L-dopa的降解、又減少其代謝L-dopa生成的3-OMD（3-O-甲基多巴）對L-dopa轉(zhuǎn)運入腦的競爭性抑制作用。提高L-dopa的生物利用度。硝替卡朋：不易通過BBB，不影響腦內(nèi)COMT。托卡朋：同時抑制外周和中樞的COMT。有肝損害。D2類受體強激動劑，對外周DA受體、α-R有弱激動作用。（三）多巴胺受體激動劑長期用L-dopa療效減弱。DA-R激動劑直接激動DA受體，仍可獲得療效激動黑質(zhì)-紋狀體D2受體，提高L-dopa療效。激動結(jié)節(jié)漏斗處DA-R，減少催乳素和生長激素釋放溴隱亭溴隱亭臨床應用1.治療PD：對伴有明顯“開關(guān)現(xiàn)象”或?qū)-dopa反應不佳者，加用本品可改善癥狀2.用于產(chǎn)后停乳和催乳素分泌過多癥3.治療肢端肥大癥。不良反應較多見。（四）促進DA釋放藥特點：顯效快，作用持續(xù)時間短（6-8周）；對肌肉強直、震顫和運動障礙緩解作用較強?？筆D作用機理：促進L-dopa進入腦循環(huán)，增加DA合成、釋放，抑制DA再攝取，對DA受體有一定的直接興奮作用。有部分抗膽堿作用。金剛烷胺（amantadine)早期用于抗病毒作用機理阻斷中樞膽堿R，減弱紋狀體中Ach作用。外周作用弱。

二、抗膽堿藥苯海索（安坦）臨床應用1、輕度帕金森氏病2、不能耐受左旋多巴的病人3、和左旋多巴合用——協(xié)同4、治療抗精神病藥引起帕金森綜合征1.給藥應從小劑量開始，逐漸遞增，在獲得最佳療效后將劑量減少15%—20%，長期維持。2.早期、輕癥病例一般以一種藥物治療為宜。3.長期用藥，會產(chǎn)生療效減低或癥狀波動現(xiàn)象?？杉佑闷渌古两鹕∷幬铮{(diào)整用藥次數(shù)或聯(lián)合用藥。4.長期用藥突然停藥會導致癥狀急劇加重，應逐漸減量或加用其他抗帕金森病藥代替。三、帕金森病藥物治療原則AD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為癡呆綜合征,出現(xiàn)記憶喪失，進行性智能減退,最終產(chǎn)生嚴重癡呆。由于阿爾茨海默病病程遷延，呈進行性加重并伴隨有記憶力嚴重衰退、性格變化、情緒倒錯，甚至產(chǎn)生錯覺和幻覺等精神病癥狀.第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥一、發(fā)病機制的研究進展

老年癡呆癥與老化有關(guān)，但與正常老化又有本質(zhì)區(qū)別。其發(fā)病機制尚未完全明了，患者尸檢顯示腦組織委縮，特別是海馬和前腦基底部神經(jīng)元缺失。最具特征的兩大病理改變是細胞外淀粉樣蛋白沉淀和神經(jīng)原內(nèi)纖維纏結(jié)（細胞交聯(lián)）。第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥主要發(fā)病原因：腦中膽堿能神經(jīng)元相對選擇性丟失退變，乙酰膽堿和膽堿受體減少第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥

他克林體內(nèi)過程：個體差異大；脂溶性高，易透過BBB，體內(nèi)分布廣泛；肝臟代謝。藥理作用：

抑制膽堿脂酶；直接激動M和N受體，主要對M受體；促進Ach的釋放；促進腦組織對葡萄糖的利用改善學習記憶功能。FDA批準的第一個抗AD藥物。臨床應用：多與卵磷脂合用治療AD。不良反應：主要是肝毒性；

胃腸道反應大劑量：膽堿綜合征一、膽堿脂酶抑制藥

多奈哌齊藥理作用：

對中樞的AchE有更高的選擇性，半衰期較長；能改善輕度至中度AD病人的認知能力和臨床綜合功能。

具有劑量小，毒性低和價廉等優(yōu)點。一、膽堿脂酶抑制藥

石杉堿甲(哈伯因)

為強效可逆AchE抑制劑，有很強的擬膽堿作用，增加神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。改善記憶和認知功能良好。一、膽堿脂酶抑制藥

占諾美林

為M1-R激動藥，對其它M受體作用弱，易透過BBB，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1-R激動劑。口服劑量即可明顯改善AD患者的認知功能和行為能力。二、膽堿受體激動劑

丙戊茶堿神經(jīng)膠質(zhì)調(diào)節(jié)藥抑制神經(jīng)元腺苷重攝取及抑制磷酸二酯酶抑制小神經(jīng)膠質(zhì)過度活躍和降低氧自由基水平適用于腦梗死、中重度早老性癡呆和血管性癡呆常見不良反應：頭痛、惡心、腹瀉三、神經(jīng)細胞生長因子增強劑