《藥理學(xué)》教學(xué)課件第11章-治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥物

第十一章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥物帕金森氏?。≒arinson’sdisease，PD，震顫麻痹）：常見的嚴(yán)重慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,與錐體外系(調(diào)節(jié)肌張力、協(xié)調(diào)肌運(yùn)動(dòng)、維持體態(tài)姿勢(shì)，確保錐體系進(jìn)行精細(xì)的隨意運(yùn)動(dòng))病變有關(guān)PD的四組征候群1、靜止震顫2、肌肉可逆性強(qiáng)直或僵硬3、運(yùn)動(dòng)遲緩4、共濟(jì)失調(diào)第一節(jié)抗帕金森病藥丘腦基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)RigidityandhypertonicityVacant,fixed,seborrheaimmobility1、以DA神經(jīng)為主：包括5-HT、GABA神經(jīng)，抑制錐體外系。2、以膽堿神經(jīng)為主：包括組胺神經(jīng)，興奮錐體外系。PD時(shí)：基底節(jié)內(nèi)DA神經(jīng)元減少，DA含量下降，抑制功能減弱，膽堿神經(jīng)占優(yōu)。維持錐體外系正常生理功能存在兩種調(diào)節(jié)機(jī)制興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)生理狀態(tài)下：PD時(shí)：DAAch抑制性遞質(zhì)興奮性遞質(zhì)AchDA藥物作用：Ach

DA治療PD的藥物：增強(qiáng)DA功能：左旋多巴卡比多巴溴隱亭金剛烷胺司來吉蘭拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品等按作用機(jī)制分類：多巴胺前體藥物左旋多巴增效藥多巴胺受體激動(dòng)藥促釋多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)藥一、擬多巴胺類藥（一）多巴胺前體藥物

左旋多巴：DA的前體代謝過程：酪氨酸→L-dopa→DADA受體：D1類：D1、D5；D2類：D2、D3、D4。DA的消除：再攝?。槐籑AO或COMT代謝，經(jīng)腎排出體內(nèi)過程：口服后，小腸芳香族氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體吸收。胃排空延緩、PH低、高蛋白飲食降低其生物利用度；大部分在腸、肝、其它外周組織被AADC脫羧為DA，僅1%到腦，轉(zhuǎn)變?yōu)镈A一、擬多巴胺類藥臨床應(yīng)用1.治療PD。

對(duì)各型病人均可用，

輕、中度療效好，重癥或年老體弱者療效差對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難療效好，對(duì)肌肉震顫差起效慢，2-3周體征改善，1-6個(gè)月后療效最強(qiáng)2.治療肝昏迷肝臟功能受損→苯乙胺、酪胺↑→腦內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)苯乙醇胺、羥苯乙胺↑→CNS功能紊亂-肝昏迷一、擬多巴胺類藥不良反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng)：外周DA刺激胃腸道；DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)D2受體2、心血管反應(yīng)：體位性低血壓：外周DA抑制NA釋放；舒張血管。心律失常：DA作用于心臟受體。3.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（1）運(yùn)動(dòng)過多癥：DA受體過度興奮，2年達(dá)90%。（2）癥狀波動(dòng)：開-關(guān)反應(yīng)（3）精神癥狀：精神錯(cuò)亂、幻覺、抑郁等一、擬多巴胺類藥L-dopa藥物相互作用1．維生素B6

：L-dopa脫羧酶輔酶，加速L-dopa在外周脫羧，減少其進(jìn)入腦循環(huán)，減輕其療效、加重不良反應(yīng)2．某些抗精神病藥和降壓藥：吩噻嗪類、利血平等通過阻斷中樞DA受體和耗竭DA儲(chǔ)存引起藥源性帕金森氏綜合征。因拮抗L-dopa作用，不能合用3.抗抑郁藥能加重L-dopa的直立性低血壓1、AADC抑制藥不易透過BBB。選擇性抑制外周AADC。與L-dopa合用，減少后者在外周脫羧，更多進(jìn)入黑質(zhì)、紋狀體，提高療效、減少不良反應(yīng)。卡比多巴（二）左旋多巴的增效藥卡比多巴：L-dopa（1：4或1：10）合用，使L-dopa最適有效量比單獨(dú)用時(shí)減少75%。但卡比多巴單獨(dú)應(yīng)用無效。2、MAO-B抑制藥司來吉蘭選擇性抑制MAO-B，增加L-dopa療效，減少副作用，消除“開-關(guān)反應(yīng)”。大劑量也可抑制MAO-A，使外周NA聚集，引起高血壓危象。MAO：A：腸道，代謝外周單胺類物質(zhì)B：黑質(zhì)-紋狀體，代謝DA。3、COMT抑制藥降低L-dopa的降解、又減少其代謝L-dopa生成的3-OMD（3-O-甲基多巴）對(duì)L-dopa轉(zhuǎn)運(yùn)入腦的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。提高L-dopa的生物利用度。硝替卡朋：不易通過BBB，不影響腦內(nèi)COMT。托卡朋：同時(shí)抑制外周和中樞的COMT。有肝損害。D2類受體強(qiáng)激動(dòng)劑，對(duì)外周DA受體、α-R有弱激動(dòng)作用。（三）多巴胺受體激動(dòng)劑長(zhǎng)期用L-dopa療效減弱。DA-R激動(dòng)劑直接激動(dòng)DA受體，仍可獲得療效激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體D2受體，提高L-dopa療效。激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗處DA-R，減少催乳素和生長(zhǎng)激素釋放溴隱亭溴隱亭臨床應(yīng)用1.治療PD：對(duì)伴有明顯“開關(guān)現(xiàn)象”或?qū)-dopa反應(yīng)不佳者，加用本品可改善癥狀2.用于產(chǎn)后停乳和催乳素分泌過多癥3.治療肢端肥大癥。不良反應(yīng)較多見。（四）促進(jìn)DA釋放藥特點(diǎn)：顯效快，作用持續(xù)時(shí)間短（6-8周）；對(duì)肌肉強(qiáng)直、震顫和運(yùn)動(dòng)障礙緩解作用較強(qiáng)。抗PD作用機(jī)理：促進(jìn)L-dopa進(jìn)入腦循環(huán)，增加DA合成、釋放，抑制DA再攝取，對(duì)DA受體有一定的直接興奮作用。有部分抗膽堿作用。金剛烷胺（amantadine)早期用于抗病毒作用機(jī)理阻斷中樞膽堿R，減弱紋狀體中Ach作用。外周作用弱。

二、抗膽堿藥苯海索（安坦）臨床應(yīng)用1、輕度帕金森氏病2、不能耐受左旋多巴的病人3、和左旋多巴合用——協(xié)同4、治療抗精神病藥引起帕金森綜合征1.給藥應(yīng)從小劑量開始，逐漸遞增，在獲得最佳療效后將劑量減少15%—20%，長(zhǎng)期維持。2.早期、輕癥病例一般以一種藥物治療為宜。3.長(zhǎng)期用藥，會(huì)產(chǎn)生療效減低或癥狀波動(dòng)現(xiàn)象?？杉佑闷渌古两鹕∷幬?，調(diào)整用藥次數(shù)或聯(lián)合用藥。4.長(zhǎng)期用藥突然停藥會(huì)導(dǎo)致癥狀急劇加重，應(yīng)逐漸減量或加用其他抗帕金森病藥代替。三、帕金森病藥物治療原則AD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為癡呆綜合征,出現(xiàn)記憶喪失，進(jìn)行性智能減退,最終產(chǎn)生嚴(yán)重癡呆。由于阿爾茨海默病病程遷延，呈進(jìn)行性加重并伴隨有記憶力嚴(yán)重衰退、性格變化、情緒倒錯(cuò)，甚至產(chǎn)生錯(cuò)覺和幻覺等精神病癥狀.第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥一、發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

老年癡呆癥與老化有關(guān)，但與正常老化又有本質(zhì)區(qū)別。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，患者尸檢顯示腦組織委縮，特別是海馬和前腦基底部神經(jīng)元缺失。最具特征的兩大病理改變是細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉淀和神經(jīng)原內(nèi)纖維纏結(jié)（細(xì)胞交聯(lián)）。第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥主要發(fā)病原因：腦中膽堿能神經(jīng)元相對(duì)選擇性丟失退變，乙酰膽堿和膽堿受體減少第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥

他克林體內(nèi)過程：個(gè)體差異大；脂溶性高，易透過BBB，體內(nèi)分布廣泛；肝臟代謝。藥理作用：

抑制膽堿脂酶；直接激動(dòng)M和N受體，主要對(duì)M受體；促進(jìn)Ach的釋放；促進(jìn)腦組織對(duì)葡萄糖的利用改善學(xué)習(xí)記憶功能。FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)抗AD藥物。臨床應(yīng)用：多與卵磷脂合用治療AD。不良反應(yīng)：主要是肝毒性；

胃腸道反應(yīng)大劑量：膽堿綜合征一、膽堿脂酶抑制藥

多奈哌齊藥理作用：

對(duì)中樞的AchE有更高的選擇性，半衰期較長(zhǎng)；能改善輕度至中度AD病人的認(rèn)知能力和臨床綜合功能。

具有劑量小，毒性低和價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)。一、膽堿脂酶抑制藥

石杉?jí)A甲(哈伯因)

為強(qiáng)效可逆AchE抑制劑，有很強(qiáng)的擬膽堿作用，增加神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。改善記憶和認(rèn)知功能良好。一、膽堿脂酶抑制藥

占諾美林

為M1-R激動(dòng)藥，對(duì)其它M受體作用弱，易透過BBB，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1-R激動(dòng)劑?？诜┝考纯擅黠@改善AD患者的認(rèn)知功能和行為能力。二、膽堿受體激動(dòng)劑

丙戊茶堿神經(jīng)膠質(zhì)調(diào)節(jié)藥抑制神經(jīng)元腺苷重?cái)z取及抑制磷酸二酯酶抑制小神經(jīng)膠質(zhì)過度活躍和降低氧自由基水平適用于腦梗死、中重度早老性癡呆和血管性癡呆常見不良反應(yīng)：頭痛、惡心、腹瀉三、神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子增強(qiáng)劑