新藥合成路線852626-89-2

852626-89-2

サミドルファン;分子量: C21H26N2O4CAS：852626-89-2摩爾重量 370.4421FDA批準5/28/2021

LybalviALKS33ALKS-33RDC-0313RDC-0313-00產(chǎn)品成分UNII

0AJQ5N56E0CAS號1204592-75-5平均重量：504.536單

同位素：504.210780618化學(xué)式C

25

H

32

N

2

O

9IUPAC名稱(1R,9R,10S)-17-(環(huán)丙基甲基)-3,10-dihydroxy-13-oxo-17-azatetracyclo[^{1,10}.0^{2,7}]heptadeca-2,4,6-triene-4-carboxamide;

(2S)-2-羥基丁二酸MOA：mu-阿片拮抗劑；δ-阿片類部分激動劑；kappa-阿片類部分激動劑適應(yīng)癥：酒精依賴新藥申請（NDA）：213378

公司：ALKERMESINC

/drugsatfda_docs/label/2021/213378s000lbl.pdf?/drugsatfda_docs/appletter/2021/213378Orig1s000,%20Orig2s000ltr.pdf治療成人精神分裂癥和成人雙相I型障礙的某些方面LYBALVI是奧氮平（一種非典型抗精神病藥）和samidorphan（如samidorphanL-蘋果酸鹽）（一種阿片類拮抗劑）的組合。奧氮平是2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine。奧氮平的分子式為：C

17

H

20

N

4

S，分子量為312.44g/mol。它是一種黃色結(jié)晶粉末，pKa值為7.80和5.44?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為：SamidorphanL-malate是morphinan-3-carboxamide,17-(cyclopropylmethyl)-4,14-dihydroxy-6-oxo-,(2S)-2-hydroxybutanedioate。L-蘋果酸沙米多芬的分子式為C

21

H

26

N

2

O

4

?C

4

H

6

O

5

，分子量為504.54g/mol。它是一種白色至灰白色結(jié)晶粉末，pKa值為8.3（胺）和10.1（苯酚）?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為：LYBALVI用于口服給藥，可作為薄膜包衣的雙層片提供，規(guī)格如下：5毫克/10毫克、10毫克/10毫克、15毫克/10毫克和20毫克/10毫克的奧氮平和沙米多芬（相當(dāng)于13.6毫克的L-蘋果酸沙米多芬）。非活性成分包括膠體二氧化硅、交聚維酮、乳糖一水合物、硬脂酸鎂和微晶纖維素。薄膜包衣成分包括羥丙甲纖維素、二氧化鈦、甘油三乙酸酯和色素添加劑[氧化鐵黃（5毫克/10毫克）；氧化鐵黃和氧化鐵紅(10mg/10mg);

FD&C藍色2號/靛藍胭脂紅鋁色淀（15毫克/10毫克）；氧化鐵紅（20毫克/10毫克）]。治療精神分裂癥單獨用于短期（急性）或維持治療雙相I型躁狂或混合發(fā)作與丙戊酸鹽或鋰聯(lián)合治療雙相I型障礙的躁狂或混合發(fā)作奧氮平

是一種有效的非典型抗精神病藥，與其他抗精神病藥一樣，與體重增加、代謝功能障礙和II型糖尿病風(fēng)險增加有關(guān)。5

,

6

沙米多芬是一種新型阿片拮抗劑，結(jié)構(gòu)與納曲酮相關(guān)

，對阿片受體的親和力更高，對μ-阿片受體的拮抗作用更強，口服生物利用度更高，半衰期更長，使其成為口服給藥的有吸引力的候選藥物。1

,

5

,

11

雖然抗精神病藥引起的體重增加尚不完全清楚，但人們認為阿片類藥物系統(tǒng)在喂養(yǎng)和代謝中起著關(guān)鍵作用，因此阿片類藥物的拮抗作用可能會減輕這些負面影響。沙米多芬已在動物模型和臨床試驗中顯示可改善

奧氮平引起的體重增加和代謝功能障礙。5

,

6沙米多芬于

2021年5月28日首次被FDA批準為各種與奧氮平的固定劑量復(fù)方片劑，

目前由AlkermesInc.以LYBALVI?商標(biāo)銷售11Samidorphan

（INN，

USAN）（發(fā)育代碼名稱

ALKS-33，

RDC-0313），也被稱為

-3-甲酰氨基-4-hydroxynaltrexone，[2]

是一個

阿片樣物質(zhì)拮抗劑

優(yōu)先充當(dāng)

拮抗劑

的的

μ阿片樣物質(zhì)受體

（摩爾）。Alkermes正在開發(fā)它，

用于治療重度抑郁癥和其他可能的

精神疾病。[3]發(fā)展

其開發(fā)者Alkermes

[4]?[5]已對沙米多芬治療

酒精中毒

和

可卡因成癮進行了研究，

顯示出與納曲酮相似的功效，

但副作用可能有所減少

。然而，它作為組合產(chǎn)品

ALKS-5461

（丁丙諾啡/samidorphan）的一部分引起了更多關(guān)注

，其中samidorphan與混合的MOR弱

部分激動劑

和

κ-阿片受體

(KOR)拮抗劑

丁丙諾啡組合，作為

抗抑郁藥。丁丙諾啡在一些人體研究中顯示出抗抑郁作用，被認為是因為它對KOR的拮抗作用，但由于其MOR激動劑作用和隨之而來的濫用潛力，尚未進一步開發(fā)用于此應(yīng)用

.

通過將丁丙諾啡與沙米多芬聯(lián)合以阻斷MOR激動劑作用，該組合更像是一種選擇性KOR拮抗劑，并且僅產(chǎn)生抗抑郁作用，而沒有明顯的典型MOR作用，如

欣快感

或

物質(zhì)依賴

。[6]?[7]沙米多芬也正在與奧氮平聯(lián)合研究

，如

ALKS-3831

（奧氮平/沙米多芬），用于治療

精神分裂癥。[8]

3期研究發(fā)現(xiàn)，與單獨使用奧氮平相比，在奧氮平中添加沙米多芬可顯著降低體重增加。[9]

該組合目前正在接受美國食品和藥物管理局的審查審批

。[10]藥理藥效學(xué)已知

的沙米多芬對

阿片受體的活性特征

如下：[11]?[12]μ-阿片受體

（K

i

=0.052nM；

EC?50

=N/A；

E?max

=3.8%；

IC?50

=0.88nM；

I?max

=92%）κ-阿片受體

（K

i

=0.23nM；EC

50

=3.3nM；E

max

=36%；IC

50

=38nM；I

max

=57%）δ-阿片受體

（K

i

=2.6nM；EC

50

=1.5nM；E

max

=35%；IC

50

=6.9nM；I

max

=56%）因此，samidorphan主要是

MOR的拮抗劑或極弱的

部分激動劑。[11]?[12]

根據(jù)其

體外

特征，已觀察到沙米多芬會產(chǎn)生一些

可能與KOR激活一致的副作用，例如

嗜睡、

鎮(zhèn)靜、

頭暈和

幻覺

，這些副作用在一些患者的

臨床試驗

中測試的劑量。[13]同專利WO2006052710A1。/patent/WO2006052710A1/en實施例1-3-Carboxyamido-4-hvdroxy-naltrexone衍生物3的合成(A)3-羧基-納曲酮2的合成[029]納曲酮的三氟甲磺酸酯11根據(jù)Wentland等人的方法制備。(Bioorg.Med.Chem.Lett.9,183-187(2000))，并且通過Wentland等人描述的方法制備甲酰胺2。[(Bioorg.Med.Chem.Lett.?,623-626(2001);andBioorg.Med.Chem.Lett.11,1717-1721(2001)]涉及在三氟甲磺酸酯11存在下Pd催化的羰基化氨和Pd(O)配體、DPPF（[l,l'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]）和DMSO。（B）合成3-Carboxyamido-4-hydroxy-naltrexone衍生物3[030]鋅粉（26(mg,0.40mmol)分批加入2(50mg,0.14mmol)在HCl(37%,0.2mL)和AcOH(2mL)中的溶液中。再加熱回流15分鐘后，通過加入冰/水(10mL)冷卻反應(yīng)并用NH堿化(pH=9)3

/H

2

O，溶液用EtOAc(3×10mL)萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，干燥并濃縮。通過柱色譜法(SiO

2、CH

2

Cl

2、CH

3

OH:NH

3

/H

2

O=15:1:0.01)純化殘余物以得到呈泡沫狀的化合物3(25mg，50％)。

1

HNMR(CDCl3)δ13.28(s,1H,4-OH),7.15(d,1H,J=8.1,H-2),6.47(d,1H,J=8.4,H-1),6.10(br,IH,NH),4.35(br,IH,NH),4.04(dd,1H,J=I.8,13.5,H-5),3.11(d,IH,J=6),2.99(d,IH,J=5.7),2.94(s,IH),2.86(d,IH,J=6),2.84-2.75(m,2H),2.65-2.61(m,2H),2.17-2.05(m,IH)、1.89-1.84(m,2H)、0.85(m,IH)、0.56-0.50(m,2H)、0.13-0.09(m,2H)。[α]D

25

=-98.4°（c=0.6，CH

2

Cl

2）。MSm/z(ESI)371(MH

+

)。紙

生物組織。醫(yī)學(xué)。化學(xué)

萊特。

2000

,

10

,183-187。/science/article/abs/pii/S0960894X99006708抽象的

評估了一系列環(huán)佐辛

類似物的阿片類藥物

結(jié)合親和力，

其中環(huán)佐辛的原型8-OH取代基被氨基和取代氨基取代。對于μ和κ

阿片受體，

具有(2

R

,6

R

,11

R

)-構(gòu)型的仲胺衍生物具有最高的親和力。大多數(shù)目標(biāo)是

使用Pd催化的

胺化

程序從環(huán)

佐辛的三氟甲磺酸酯或其

對映異構(gòu)體有效合成的

。紙生物組織。醫(yī)學(xué)?；瘜W(xué)

萊特。

2001年

11月1717-1721年。/science/article/abs/pii/S0960894X01002785抽象的為了響應(yīng)在一系列新型環(huán)唑辛類似物中觀察到的對阿片受體的意外高親和力，其中原型8-OH被羧酰胺基團取代，我們制備了相應(yīng)的3-CONH

2

嗎啡和納曲酮類似物。觀察到對μ阿片受體的高親和力（K

i

=34和1.7nM），但是，新靶標(biāo)的效力分別比嗎啡和納曲酮低39和11倍。抽象的已在一系列新型的嗎啡和納曲酮3-羧酰胺類似物中鑒定出與μ阿片受體的高親和力結(jié)合。參考^

TurncliffR、DiPetrilloL、SilvermanB、EhrichE（2015年2月）?！八_米多芬（一種新型阿片類拮抗劑）在健康志愿者中的單劑量和多劑量藥代動力學(xué)”。

臨床治療學(xué)。

37

(2):338–48。

doi：?10.1016/j.clinthera.2014.10.001。

PMID?

25456560。^

WentlandMP,LuQ,LouR,BuY,KnappBI,Bidlack,JM（2005年4月）。“納曲酮的高效4-羥基類似物的合成和阿片受體結(jié)合特性”。

生物有機和藥物化學(xué)快報。

15

(8):2107–10。

doi：?10.1016/j.bmcl.2005.02.032。

PMID?

15808478。^

?“薩米多芬”。

阿迪斯洞察力。SpringerNatureSwitzerlandAG。^

HillemacherT、HeberleinA、MuschlerMA、BleichS、FrielingH（2011年8月）?！坝糜诰凭蕾嚨陌⑵愓{(diào)節(jié)劑”。

試驗藥品的專家意見。

20

(8):1073–86。

doi：?10.1517/13543784.2011.592139。

PMID?

21651459。^

臨床試驗編號

NCT01366001，

用于“ALK33BUP-101：ALKS33-BUP單獨給藥和與可卡因共同給藥時的安全性和藥效學(xué)效應(yīng)”，位于

ClinicalT^

?“在1/2期研究中發(fā)現(xiàn)ALKS5461藥物可減輕抑郁癥狀”。^

?“調(diào)查性ALKS5461渠道‘鴉片療法’治療抑郁癥”。^

LaMattinaJ（2013年1月15日）。

“Alkermes的抗精神病藥ALKS-3831會成為另一種誘因嗎？”?.

福布斯。^

Correll,ChristophU.;

新人，JohnW.；西爾弗曼，伯納德；迪佩特里羅，勞倫；格雷厄姆，克里斯汀；江瑩；杜陽春；西蒙斯，亞當(dāng)；霍普金森，克雷格；麥克唐納，大衛(wèi)；Kahn,RenéS.(2020-08-14)。

“奧氮平聯(lián)合沙米多芬對精神分裂癥體重增加的影響：一項為期24周的第3期研究”。

美國精神病學(xué)雜志。

177

(12):1168–1178。

doi：?10.1176/appi.ajp.2020.19121279。

ISSN?

0002-953X。^

?“FDA小組：奧氮平組合的一些風(fēng)險是可以的，但體重增加較少”。

。2020-10-09。檢索2021-01-23。^

跳轉(zhuǎn)至：a?

b

LindaP.Dwoskin（2014年1月29日）。

治療精神興奮劑濫用的新興靶點和療法。愛思唯爾科學(xué)。第398-399、402-403頁。

ISBN?

978-0-12-420177-4。^

跳轉(zhuǎn)至：a?

b

WentlandMP、L