合成藥物分離純化技術(shù)課件

分離純化的重要性化學(xué)藥物的制備包括：有機合成+分離純化后處理的影響：“…資金支出和操作成本的的60%-80%都用于了分離…”，Eckert,C.A.Chem.Eng.News2000,79(1),26.單質(zhì)，化合物；混合物“分開都是錢，混在一起是廢物”近幾十年，無論有機合成還是分離純化技術(shù)均取得突破性的進(jìn)展合成藥物分離純化技術(shù)19/20/2024上海醫(yī)藥工業(yè)研究院王其灼先生與孔慶春先生有機合成+分離純化相輔相成，相得益彰2合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024提示本文僅從應(yīng)用角度交流心得分離前沿技術(shù)參考其他專家報告3合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024目錄第一部分手性藥物的拆分1.1動力學(xué)拆分1.2動態(tài)動力學(xué)拆分1.3優(yōu)先結(jié)晶（Conglomerate）1.4相互拆分第二部分物以類聚2.1“物質(zhì)是由原子組成的”2.2從水談起2.3納米第三部分各種分離技術(shù)及應(yīng)用3.1分餾，共沸，升華3.2重結(jié)晶，打漿純化3.3吸附分離，膜分離第四部分疊縮工藝(Telescopingprocess)

4合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024第一部分手性藥物的拆分

1.1動力學(xué)拆分動力學(xué)拆分：當(dāng)外消旋混合物中的一種對映異構(gòu)體比另一種反應(yīng)更快時，就會發(fā)生動力學(xué)拆分現(xiàn)象。理想狀況是只有一種異構(gòu)體反應(yīng)而另一種不反應(yīng)，結(jié)果得到50%原料+50%產(chǎn)物哈佛大學(xué)Prof.Jacobsen環(huán)氧氯丙烷水解拆分近乎此理想狀況合成藥物分離純化技術(shù)59/20/2024環(huán)氧氯丙烷水解拆分Salen-Co(III):N,N’-bis-(Salicylaldehydoethylenediamine)合成藥物分離純化技術(shù)69/20/2024手性環(huán)氧氯丙烷用途

L-肉堿(L-Carnitine)Lonza公司采用全細(xì)胞生物催化工藝生產(chǎn)L-Carnitine但事實上成本比不過環(huán)氧氯丙烷水解法合成藥物分離純化技術(shù)79/20/2024阿托伐他汀鈣(Atorvastatin)合成藥物分離純化技術(shù)89/20/2024洪華斌，蔣成君，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40（7）：486合成藥物分離純化技術(shù)99/20/202410NealG.Anderson著，胡文浩，郜志農(nóng)譯，?實用有機合成工藝研發(fā)手冊?，55頁合成藥物分離純化技術(shù)9/20/202411合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024美國施貴寶前資深專家

NealG.Anderson12合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024手性環(huán)氧氯丙烷其它用途利伐沙班利奈唑胺13合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024利奈唑胺路線以S-(+)環(huán)氧氯丙烷作為手性源，合成利奈唑胺，終產(chǎn)品對映異構(gòu)體含量＜0.1%。此路線與原路線相比，避免了使用丁基鋰、疊氮化鈉等危險試劑，及超低溫等苛刻的反應(yīng)條件，革除了Pd/C催化氫化。路線具有自主知識產(chǎn)權(quán)，已申請中國專利和PCT專利。化合物專利WO9507271（1993.9.9）！原研路線S-(+)環(huán)氧氯丙烷新設(shè)計路線14合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20241.1

Jacobsen末端環(huán)氧水解合成藥物分離純化技術(shù)159/20/20241.2動態(tài)動力學(xué)拆分（dynamickineticresolution,DKR）

在動力學(xué)拆分同時，使底物在發(fā)生反應(yīng)前進(jìn)行快速差向異構(gòu)化（epimerization）,從理論上講，可以使外消旋混合物定量地轉(zhuǎn)化為單一立體構(gòu)型的產(chǎn)物“暗渡陳倉”合成藥物分離純化技術(shù)169/20/2024成功實例：麻黃堿、偽麻黃堿PseudoephedrineEphedrine17合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024成功實例：麻黃堿合成發(fā)明兩項新技術(shù):(1)動態(tài)動力學(xué)拆分(2)不對稱還原已投入500噸/年工業(yè)生產(chǎn)合成藥物分離純化技術(shù)189/20/2024成功實例：麻黃堿合成原料成本200多元/公斤！19合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024社會效益維護(hù)草原生態(tài)，防止草原沙化濫采濫挖麻黃草是沙塵暴的重要成因之一20合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024社會效益：毒品管制PseudoephedrineEphedrine21合成藥物分離純化技術(shù)9/20/202422合成藥物分離純化技術(shù)9/20/202423周后元院士合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20241.3優(yōu)先結(jié)晶（Conglomerate）不需要任何拆分劑？酒石酸銨鈉（Pasteur）合成藥物分離純化技術(shù)249/20/2024酒石酸銨鈉(SodiumAmmoniumTartrate)1848年，巴斯德（Pasteur）從外消旋混合物中分離了(+)-/(-)-酒石酸銨鈉的晶體借助放大鏡，Pasteur用鑷子把不同的晶體分開。隨后他又發(fā)現(xiàn)，這對不同形態(tài)晶體的溶液能旋轉(zhuǎn)偏振光的平面：一種溶液使偏振光向右旋轉(zhuǎn)，另一種溶液使偏振光向左旋轉(zhuǎn)。合成藥物分離純化技術(shù)259/20/2024老概念新用途

Conglomerate合成藥物分離純化技術(shù)269/20/2024Conglomerate原意：礫巖，礫石在化學(xué)領(lǐng)域的含義：能形成兩個對映體低共熔混合物晶體的等摩爾機械混合物（racemicmixture）合成藥物分離純化技術(shù)279/20/2024詞匯辨析compound，mixture這兩個名詞均有“復(fù)合物”之意compound

指由兩種或兩種以上的物質(zhì)結(jié)合在一起，發(fā)生化學(xué)變化而成的復(fù)合物、化學(xué)物。mixture

指把多種東西混合在一起，組成的東西未起化學(xué)變化。28合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024晶體外消旋體的三種類型外消旋體（外消旋混合物，racemicmixture或conglomerate)真外消旋體（外消旋化合物，racemiccompound)假外消旋體（pseudoracemate)合成藥物分離純化技術(shù)299/20/202430ConglomerateRacemiccompoundPseudoracemateRacematePhysicalmixtureofPureenantiomericcrystalsOnephasecrystallineAdditionalcompoundSolidsolution合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024R(+)(-)R(+)(-)T(a)conglomerate(b)外消旋化合物審查二元相圖是辨別外消旋體類型最簡單的方法之一合成藥物分離純化技術(shù)319/20/202432熔點二元相圖(BinaryPhaseDiagram,縮寫B(tài)PD)Conglomerate外消旋混合物Racemiccompound外消旋化合物Pseudoracemate外消旋固體溶液繪制方法：1.配置不同比例的固體混合物2.加熱至均相，降溫，觀察記錄開始析晶溫度和停止析晶溫度。3.繪制相圖，對照基本相圖經(jīng)驗：熔點相差25度以上！合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024為什么關(guān)注conglomerateConglomerate具有自發(fā)拆分性質(zhì)拆分可不使用手性試劑或?qū)τ尺x擇性色譜柱Conglomerate占手性有機固體的5%~10%即使一個特定外消旋體不以conglomerate結(jié)晶，它還有可能經(jīng)過衍生化后轉(zhuǎn)化為conglomerate；

例如：大多數(shù)氨基酸不是conglomerate，但其衍生物是。丙氨酸、色氨酸、亮氨酸的苯磺酸鹽是conglomerate；組氨酸的鹽酸鹽是conglomerate·優(yōu)先結(jié)晶只適用于是conglomerate的物質(zhì)：氯霉素合成藥物分離純化技術(shù)339/20/2024優(yōu)先結(jié)晶法(氯霉素)34合成藥物分離純化技術(shù)9/20/202435合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024進(jìn)一步的問題？(+)-有機堿能否用(+)-有機酸拆分？36合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024

1.4相互拆分作用機制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的早期合成，與細(xì)菌細(xì)胞壁的基質(zhì)-肽聚糖合成的催化酶（磷酸烯醇丙酮酸轉(zhuǎn)移酶）呈不可逆性結(jié)合，從而阻斷了細(xì)菌細(xì)胞壁合成的第一步，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。主要用于敏感的革蘭陰性菌引起的尿路、皮膚及軟組織、腸道等部位感染。磷霉素37合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024磷霉素和α-苯乙胺相互拆分Fr1971,2066720;(CA1972,77:34699q)王其灼著《九秩回眸-科研集》，p52如磷霉素(phosphonomycin)和α-苯乙胺就可以用相互拆分工藝，國內(nèi)已用于生產(chǎn)38合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024(R,R)(S,S)

(R,S)(S,R)

1，R與R，S與S喜歡聚在一起2，(R,R)和(S,S)符合conglomerate的性質(zhì)，可以誘導(dǎo)結(jié)晶一次性獲得四個光學(xué)異構(gòu)體！39合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024琢磨其中的道理我們可以把有機酸·有機堿當(dāng)成一個compound也可以把有機物·結(jié)晶水或有機物·結(jié)晶溶劑當(dāng)成一個compound推論（假設(shè)）：凡是能拆分開的手性化合物，當(dāng)符合conglomerate的性質(zhì)？！可以通過結(jié)晶手段提高光學(xué)純度!40合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024第二部分物以類聚的性質(zhì)

熵增，反熵增原理？不對稱放大？（手性來源？生命起源）物以類聚（鐵礦石、鉆石、稀土……)拓展：宇宙大爆炸理論（質(zhì)子中子電子排列組合、元素的化合）恒星行星衛(wèi)星……地球，月亮大地，空氣（氮氣氧氣二氧化碳……），海洋二氧化硅礦石（鐵稀土金剛石石油？煤炭？）五大洲，板塊理論。地震，溫泉，地下河流生命碳手性氨基酸糖核苷酸合成藥物分離純化技術(shù)419/20/20242.1“物質(zhì)是由原子組成的”

費曼物理學(xué)講義--

理查德·費曼所有的物體都是用原子(atoms)構(gòu)成的Atoms—原子，分子或其他構(gòu)成物體的最小單位原子，不可分割的最小單位42合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20242.2從水談起水是生命之源道家：上善若水！問題:

觀察一瓶礦泉水，您看到什么？想到什么？43合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024一瓶礦泉水水能保持一定的體積而并不散開，因為它的分子彼此吸引。粒子為“粘在一起”的，它們彼此吸引著，這個被那個拉住等等，可以說，整個一群“膠合在一起，

擠來擠去，互相碰撞”空氣中有少量水分子，水中有各種氣體分子壓力，浮力44合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024水？動能和溫度溫度降低↓45合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024費曼物理學(xué)結(jié)冰，晶體，晶格能結(jié)晶熱晶型，晶形堆密度

結(jié)晶與溶解重結(jié)晶，溶解度理論（兩種物質(zhì)在溶劑中的行為各管各，飽和后才會析出）結(jié)晶與溶解達(dá)到平衡46合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024海水結(jié)冰是咸還是淡？海水中結(jié)冰？結(jié)晶提純產(chǎn)品純度！含鹽量越來越大打漿純化結(jié)晶溶劑，結(jié)晶水冷凍結(jié)冰除溶劑中水分47合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024水升溫↑48合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024沸騰沸點：液體的飽和蒸氣壓與外界壓強相等時的溫度液體的沸點跟外部壓強有關(guān)。當(dāng)液體所受的壓強增大時，它的沸點升高高原氣壓低（低氣壓、濕度大，人不舒服）在相同的大氣壓下，液體不同沸點亦不相同。這是因為飽和汽壓和液體種類有關(guān)液體中含有溶質(zhì)后它的沸點要比純凈的液體高，這是由于存在溶質(zhì)后，液體分子之間的引力增加了，液體不易汽化，飽和汽壓也較小。要使飽和汽壓與大氣壓相同，必須提高沸點前提是溶質(zhì)不揮發(fā)！49合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20242.3納米化學(xué)反應(yīng)實在分子層面進(jìn)行選擇性溶劑效應(yīng)分離純化也應(yīng)從分子層面理解“納米”概念50合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20242.3納米1mol水，18克，18mL=18*10^-6立方米6.02×10^23個H2O分子→1立方米=3*10^28個水分子1nm=10^-9米1立方米=10^27立方納米→1立方納米有30個水分子51合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20242.3納米4A分子篩0.4nm，0.4×0.4×0.4=0.064立方納米1立方納米～15.6小孔（1立方納米有30個水分子，前述）水分子直徑4A，實際3.2A分子篩除水藥物分子數(shù)量巨大！藥物分子與靶點結(jié)合的選擇性52合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024第三部分各種分離技術(shù)及應(yīng)用3.1分餾，共沸，升華3.2重結(jié)晶，打漿純化3.3吸附分離，膜分離53合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20241，減壓分餾去除雜質(zhì)(美金剛)54合成藥物分離純化技術(shù)9/20/202455合成藥物分離純化技術(shù)9/20/202456合成藥物分離純化技術(shù)9/20/202457合成藥物分離純化技術(shù)9/20/202458合成藥物分離純化技術(shù)9/20/202459合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20241,3-二甲基金剛烷(蒸餾前粗品)60合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20241,3-二甲基金剛烷(主餾分)61合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024美金剛62合成藥物分離純化技術(shù)9/20/202463合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024三批試生產(chǎn)數(shù)據(jù)批號投料(Kg)粗品含量（GC,%）1,3-二甲基金剛烷主餾分含量（GC,%）*制成美金剛含量（GC,%）#16181.3699.1299.8526282.5699.3799.8736881.4099.4299.86#單個雜質(zhì)<0.1%

64合成藥物分離純化技術(shù)9/20/202465合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20242，共沸二元共沸，三元共沸（兩分子甚至三分子合在一起）甲苯共沸帶水66合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20241）與水形成的二元共沸物（水沸點100℃）溶劑沸點/℃共沸點/℃含水量/%溶劑沸點/℃共沸點/℃含水量/%氯仿61.256.12.5甲苯110.585.020四氯化碳77.066.04.0正丙醇97.287.728.8苯80.469.28.8異丁醇108.489.988.2丙稀腈78.070.013.0二甲苯137-40.592.037.5二氯乙烷83.772.019.5正丁醇117.792.237.5乙睛82.076.016.0吡啶115.594.042乙醇78.378.14.4異戊醇131.095.149.6乙酸乙酯77.170.48.0正戊醇138.395.444.7異丙醇82.480.412.1氯乙醇129.097.859.0乙醚35341.0二硫化碳46442.0甲酸10110726

67合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20242）常見有機溶劑間的共沸混合物共沸混合物組分的沸點/℃共沸物的組成(質(zhì)量)/%共沸物的沸點/℃乙醇-乙酸乙酯78.3，78.030：7072.0乙醇-苯78.3，80.632：6868.2乙醇-氯仿78.3，61.27：9359.4乙醇-四氯化碳78.3，77.016：8464.9乙酸乙酯-四氯化碳78.0，77.043：5775.0甲醇-四氯化碳64.7，77.021：7955.7甲醇-苯64.7，80.439：6148.3氯仿-丙酮61.2，56.480：2064.7甲苯-乙酸101.5，118.572：28105.4乙醇-苯-水78.3，80.6，10019：74：764.968合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024共沸二元共沸，三元共沸（兩分子甚至三分子合在一起）例如：共沸除水（VB6）69合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024維生素B6工藝改進(jìn)70合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024

三元共沸：

α-氨基丙酸與工業(yè)草酸、95%乙醇及鹽酸(水）在恒沸劑苯的存在下，進(jìn)行恒沸精餾同步酯化后，加入草酸二乙酯及粉狀碳酸鈉進(jìn)行N-乙氧草?；?，收率可達(dá)88%。

--周后元院士論文集，p14271合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024附：幾種無水酒精制備方法1，含水乙醇加入乙二醇，分餾出乙醇后提高溫度分出水，乙二醇重復(fù)使用。2，分子篩除水：選用4A分子篩，95%乙醇緩慢通過，得到無水酒精。至不合格產(chǎn)品開始出來，夾套加熱至150度，再抽真空去除水分。分子篩可以循環(huán)使用。丙酮中水也可以同法操作。3，膜分離含水酒精中水，但膜較貴，14萬元/平方米（后文另述）72合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20243，升華水楊酸的生產(chǎn)方法水楊酸鈉由濕法鹽酸中和析出→干法通HCl氣體升華改善品質(zhì)，消除廢水，效益頗大周后元，對醫(yī)藥工業(yè)的思索，《周后元院士科研成果論文集》73合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024水蒸汽蒸餾水蒸氣蒸餾的基本原理：根據(jù)道爾頓定律,相互不溶也不起化學(xué)作用的液體混合物的蒸汽總壓,等于該溫度下各組分飽和蒸氣壓(即分壓)之和。因此盡管各組分本身的沸點高于混合液的沸點,但當(dāng)分壓總和等于大氣壓時,液體混合物即開始沸騰并被蒸餾出來適用于有一定揮發(fā)度的液體、固體提純！74合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20243.2重結(jié)晶，打漿純化

重結(jié)晶的原理和動力：“物以類聚”打漿純化：部分溶解75合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024特例：區(qū)域熔融純化原理：有雜質(zhì)，熔點下降！99.99%對二氯苯，mp53.1℃99.95%對二甲苯，mp13.2℃鎵Ga76合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024鎵Ga金屬鎵是銀白色稀有金屬。熔點29.78℃，沸點2403℃由于穩(wěn)定固體的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，純液體有顯著的過冷的趨勢，可以放在冰浴內(nèi)幾天不結(jié)晶。質(zhì)軟、性脆。高溫時能與大多數(shù)金屬作用。由液態(tài)轉(zhuǎn)化為固態(tài)時，膨脹率為3.1%，宜存放于塑料容器中。77合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20243.3吸附分離，膜分離新分離技術(shù)

讓科學(xué)技術(shù)得到跨越式發(fā)展78合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024新分離技術(shù)

讓科學(xué)技術(shù)得到跨越式發(fā)展硅膠層析

薄板分析，薄板分離柱層析HPLC，制備型HPLC,GC分離柱+檢測器獲得諾貝爾獎79合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024離子交換樹脂陽離子交換樹脂陰離子交換樹脂強酸性陽離子樹脂:這類樹脂含有大量的強酸性基團(tuán)，如磺酸基－SO3H，容易在溶液中離解出H+，故呈強酸性。樹脂離解后，本體所含的負(fù)電基團(tuán)，如SO3－，能吸附結(jié)合溶液中的其他陽離子。80合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024大孔吸附樹脂大孔吸附樹脂度身定做合適藥物孔徑大小的樹脂81合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024半合抗（樹脂分離）離子交換樹脂大孔吸附樹脂復(fù)合樹脂舉例82合成藥物分離純化技術(shù)9/20/20242-A芬凈（分離純化）一次大孔樹脂分離純化后：純度由58%提高到94%83合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024二次大孔樹脂分離純化后：產(chǎn)品純度>99.5%，單一雜質(zhì)<0.1%84合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024膜分離可能具有革命性變化的分離技術(shù)微濾、超濾、納濾、反滲透、電滲析85合成藥物分離純化技術(shù)9/20/202486合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024酒精生產(chǎn)新法（膜分離）采用膜分離：根據(jù)酵母的不同，乙醇的濃度限制在6%-20%之間，如果發(fā)酵過程中乙醇不斷被除去，給定的一批酵母就可以產(chǎn)生更多的乙醇，可以降低乙醇的成本而使之與汽油相比更有競爭力。廢物利用：美國國家能源實驗室，由酵單胞菌將農(nóng)業(yè)廢物和鋸屑轉(zhuǎn)化為乙醇，預(yù)計將使乙醇的價格從1.20美元/加侖降至0.70美元/加侖（折合人民幣1.6元/公斤）膜分離含水酒精中水，但膜較貴，14萬元/平方米（發(fā)展方向）87合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024第四部分疊縮工藝

（尤其后處理簡化）Telescope，望遠(yuǎn)鏡Telescopic,套筒的；套管的；伸縮的Telescopingprocess疊縮工藝壓縮的后處理綜述2：“疊縮工藝在制藥工藝優(yōu)化中的應(yīng)用”88合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024Telescopingprocess將后處理動作分解步很多，需要很多設(shè)備需要合并，簡化有大量工藝改進(jìn)的機會89合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024Telescopingprocess

(Telescopedprocess)疊縮工藝是科研人員有意識有計劃的工藝優(yōu)化，是工藝研發(fā)中常用的手段，即直接將未經(jīng)純化后處理的粗產(chǎn)物投入下一步反應(yīng)，經(jīng)過數(shù)步免除純化過程后才經(jīng)分離純化而獲取高純度的產(chǎn)物。疊縮工藝意味著將數(shù)步反應(yīng)作為一個系統(tǒng)總體考慮，就是在工藝過程中避免不必要的純化，刪繁就簡，經(jīng)過一連串的簡單操作得到預(yù)期產(chǎn)物90合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024后處理可能包括：淬滅調(diào)節(jié)PH沉淀副產(chǎn)物活性炭處理過濾（回收試劑并除去雜質(zhì)）萃取置換溶劑濃縮研磨過濾去離子化蒸餾產(chǎn)物共沸清除最佳的后處理包括：最少的步驟最少的反應(yīng)釜最小的萃取次數(shù)最小的萃取用溶劑量（升溫？）提示：盡量追求簡易中見精妙，而非過分簡化的工藝。最佳的后處理：濾出產(chǎn)物。91合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024Telescopingprocess

（疊縮工藝）的研發(fā)策略要恰到好處地實施疊縮工藝優(yōu)化，重要的一點是要獲取產(chǎn)物、原料以及副產(chǎn)物在不同溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)，以及它們在重結(jié)晶、打漿、成鹽、水洗、堿洗、酸洗中含量的變更有了這方面的實驗數(shù)據(jù)，工藝的優(yōu)化和改進(jìn)就能做到事半功倍，多快好省Bristol-MyersSquibb的bottom-up的工藝研發(fā)策略：平行結(jié)晶技術(shù)92合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024疊縮工藝的研發(fā)策略93合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024纈沙坦（Valsartan)Dr.Reddy‘s總收率為58%純度為99.9%94合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024卡托普利原工藝95合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024卡托普利新工藝

結(jié)晶水謝美華,寧奇巰甲丙脯酸基中間體D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-脯氨酸的制備方法，ZL89108856,申請日1989-11-2496合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024疊縮工藝的一些規(guī)律在下面幾種情形下可考慮疊縮工藝：1.反應(yīng)進(jìn)行得干凈徹底，產(chǎn)物的產(chǎn)率及純度很高，無需進(jìn)一步分離純化；2.產(chǎn)物為液體，純化分離不易，且雜質(zhì)副產(chǎn)物也多為液體；3.產(chǎn)物不穩(wěn)定，如怕光、怕熱、怕氧等，或容易降解；4.產(chǎn)物為固體，易純化分離，且雜質(zhì)副產(chǎn)物多為液體；5.雜質(zhì)對下一步的影響在可控范圍，或雜質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)使其在后續(xù)反應(yīng)中極易除去；6.產(chǎn)物或副產(chǎn)物物理化學(xué)性質(zhì)尤其是溶解度差別很大，一般的過濾或吸附能將其一迅速分離出來；7.產(chǎn)物對酸或堿以及水的后處理極為敏感，容易分解；8.反應(yīng)的產(chǎn)物或雜質(zhì)是有機胺或有機羧酸，可通過成鹽而避免不必要的分離純化。97合成藥物分離純化技術(shù)9/20/2024原始工藝向疊縮工藝的轉(zhuǎn)化1：將單元反應(yīng)做精做細(xì)，對毎步反應(yīng)的雜質(zhì)能有效控制；2：對各步反應(yīng)的中間體，主要雜質(zhì)在不同溶劑中的溶解度進(jìn)行深入認(rèn)真的研究；3：通過試劑的配比，可求液體試劑過量而追求固體反應(yīng)物的最大轉(zhuǎn)化；4：利用結(jié)構(gòu)中的酸堿基團(tuán)，通過堿洗酸洗萃取和成鹽等方式進(jìn)行一般性處理；5：選擇合適的步驟進(jìn)行疊縮工藝研究（一般為前面幾步反應(yīng)，離API尚遠(yuǎn)），并比較雜