37.四環(huán)素類及氯霉素

四環(huán)素類抗生素及氯霉素TetracyclinesandChloramphenicols抗菌譜廣（舊稱廣譜抗生素）大多數(shù)G+、G-菌四體:立克次體、衣原體、支原體、螺旋體某些原蟲（阿米巴）

四環(huán)素類基本結(jié)構(gòu)：1.氫化駢四苯（四個(gè)環(huán)）2.不同品種為環(huán)上5、6、7位上取代基團(tuán)不同

分類

天然:

四環(huán)素（tetracycline）4次/d

土霉素（terramycin）4次/d

金霉素（aureomycin）外用地美環(huán)素（demeclocycline，去甲金霉素）4次/d

半合成:

多西環(huán)素（doxycycline，強(qiáng)力霉素）1~2次/d

米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素）2次/d

美他環(huán)素（metacycline，甲烯土霉素）2次/d

藥動(dòng)學(xué)吸收：天然四環(huán)素類吸收好，但不完全每次>0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血濃度降低50%金屬離子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在腸道與其絡(luò)合，減少其吸收分布：

均勻，腦脊液濃度低，僅為血濃度10%~25%，腦膜炎時(shí)必須靜滴以提高血藥濃度（25~50%血濃）

代謝、排泄：部分肝代謝，部分原型腎排，55%（四環(huán)素）尿路排泄，膽汁濃度高

抗菌譜（廣譜）

G+

菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌

G-菌：腦膜炎球、大腸桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌、布氏桿菌

四體：支原體、衣原體、立克次體、螺旋體

某些原蟲：阿米巴

無效：銅綠假單胞菌、傷寒、結(jié)核、真菌、病毒抗菌活性：米諾環(huán)素>多西環(huán)素>地美、美他>四>土抗菌機(jī)制（快效抑菌藥）

抑制蛋白質(zhì)合成：30s亞基抑制藥，抑制始動(dòng)復(fù)合物形成，阻止aa-tRNA進(jìn)入A位。

細(xì)胞膜通透性增加耐藥性

耐藥株較多，特別是G+球菌、腸道菌天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性天然與半合成四環(huán)素有部分交叉（如四環(huán)素耐藥株對(duì)米諾環(huán)素、美他環(huán)素仍敏感）

臨床應(yīng)用

四體感染立克次體：斑疹傷寒、恙蟲病衣原體：鸚鵡熱，衣原體肺炎，沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼支原體：支原體肺炎、盆腔炎螺旋體：回歸熱2.細(xì)菌性感染

G-菌：布魯、霍亂、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大腸桿、衣原體）、膽道感染（混合）

G+菌：不及青霉素;痤瘡

3.阿米巴（腸內(nèi)）土霉素不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)

刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適等。飯后服減輕（但減少吸收）

二重感染

敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。真菌?。耗钪榫蛮Z口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等假膜性腸炎（難辨梭菌）：脫水、腸壁壞死、休克、可致死重點(diǎn)a.停藥

b.抗菌真菌：制霉菌素、二性霉素難辨梭菌性腸炎：萬古、替考拉寧、甲硝唑防治措施對(duì)骨、牙生長(zhǎng)的影響

沉積于骨、牙，與Ca2+結(jié)合變黃發(fā)育不全畸形、齲齒發(fā)育障礙禁用于：

妊娠４月以上的婦女、8歲以內(nèi)的兒童4.過敏反應(yīng)

藥熱、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剝脫性皮炎5.維生素缺乏

制造維生素B、K細(xì)菌受抑，致口角炎、舌炎、出血6.肝、腎毒性為長(zhǎng)期口服或大劑量靜脈給藥所致，可致肝脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發(fā)生于孕婦梅花K（黃柏膠囊）傷害案中央電視臺(tái)列為2001年十大經(jīng)濟(jì)案件之一的假藥案在2001年5月中旬至2001年8月24日，服用了廣西半宙制藥集團(tuán)第三制藥廠生產(chǎn)的“梅花K”（黃柏膠囊），60名受害者出現(xiàn)了不同程度的頭暈、嘔吐、腹部疼痛等胃、肝腎中毒癥狀。該藥品添加了過期失效的四環(huán)素，其標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)許的安全范圍，服用后臨床上表現(xiàn)為多發(fā)性腎小管酸性中毒。

利欲熏心

明明是中藥，說明書上杜撰出一個(gè)“美國(guó)泌尿性病專家ＡＳＣＨＯＦＦ博士”，聲稱“梅花Ｋ”是博士“經(jīng)過１０余年的潛心研究，通過對(duì)上千種天然植物藥材的篩選，選出有效成分制造而成的藥物”明明只能清熱解毒，卻在適應(yīng)癥的宣傳上聲稱能包治所有泌尿系統(tǒng)感染疾病。由于黃柏膠囊的療效不明顯，黃柏膠囊中添加抗生素，以便“增強(qiáng)”療效和增加適應(yīng)癥。選擇四環(huán)素，則因?yàn)樵诒姸嗫股刂兴膬r(jià)格最低。出廠價(jià)僅為６元，而零售價(jià)高達(dá)１５８元！

半合成四環(huán)素

（多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素）抗菌作用強(qiáng)且對(duì)天然類耐藥者仍敏感應(yīng)用敏感菌及四體所致尿路、胃腸道、膽道、呼吸道感染，五官科感染。米諾穿透性好，特別適于痤瘡、酒渣鼻。預(yù)防流腦良好口服基本不受食物及金屬離子影響t?長(zhǎng)，多西環(huán)素20h，米諾環(huán)素14h不良反應(yīng)基本同四環(huán)素，但米諾環(huán)素可引起可逆性前庭反應(yīng)（惡心、頭暈、平衡失調(diào)），與劑量大小有關(guān)（300~400mg/d時(shí)易發(fā)生）氯霉素

（chloramphenicol，chloromycetin）

抗菌譜（廣譜，偏重于G-菌）G+菌：不及青霉素、頭孢菌素G-

菌：大多腸桿菌科高度敏感傷寒、副傷寒—首選其他G-菌：百日咳、肺炎、變形、布氏、痢疾桿菌等，腦膜炎球菌，淋球菌均敏感—不首選

四體：立克次體、衣原體作用強(qiáng)；支原體、螺旋體有效

抗菌機(jī)制

與核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，使P位肽鏈不能移向A位，阻止肽鏈延伸，抑制蛋白質(zhì)合成。

作用位點(diǎn)與紅霉素、克林霉素的作用位點(diǎn)相近，可能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)拮抗作用

藥動(dòng)學(xué)吸收：口服吸收迅速、完全，維持6~8h，4次/d分布：易通過血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血濃度的35%~65%，可用于細(xì)菌性腦膜炎。代謝：90%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合。當(dāng)肝功能降低時(shí)，可蓄積中毒。排泄：約10%原型腎排，尿路感染有效。

臨床應(yīng)用傷寒、副傷寒：首選；（次選氨芐、阿莫西林、

SMZ+TMP、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星）G-耐藥菌為主的重癥感染：細(xì)菌性腦膜炎、腦膿腫、泌尿道感染、沙門菌腸炎合并敗血癥，脆弱類桿菌所致腹、盆腔感染立克次體感染（Q熱、恙蟲?。┘耙略w沙眼眼內(nèi)炎及全眼球炎（穿透力強(qiáng)）

不良反應(yīng)1.抑制骨髓造血機(jī)能

可逆性血細(xì)胞減少與劑量和療程有關(guān)

再障與劑量和療程無關(guān)，少見，但死亡率高。廣譜窄用2.灰嬰綜合征

新生兒、早產(chǎn)兒其肝代謝及腎排泄功能不完善氯霉素蓄積呼吸、循環(huán)衰竭，BP，蒼白。出現(xiàn)癥狀后約40%患者在2～3天內(nèi)死亡。

禁用于新生兒、早產(chǎn)兒。

3.其他二重感染：比四環(huán)素少見；亦可致腸道菌受抑而引起維生素缺乏過敏反應(yīng)：皮疹、血管性水腫、結(jié)膜水腫神經(jīng)系統(tǒng)：視神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)炎、失眠、幻視、中毒性精神?。ù髣┝浚?/p>

小結(jié)四環(huán)素類屬?gòu)V譜

抗菌藥

G+、G-、四體、原蟲抗菌機(jī)制

抑制蛋白質(zhì)合成，30s亞基抑制藥四環(huán)