姜斌：靶向藥物的分類及適應癥

靶向藥物(yàowù)的分類及適應癥第九人民醫(yī)院(yīyuàn)

姜斌教授上海交通大學醫(yī)學院共一百三十四頁共一百三十四頁

TargetedTherapiesErlotinibBevacizumabSunitinibSorafenibSorafenibChemotherapyPanitumumabCetuximabTemsirolimusInhibitionofprogrammedcelldeath(apoptosis)TumorcellproliferationTumorcellinvasionmetastasisDevelopmentoftumorvasculature(angiogenesis)共一百三十四頁目前(mùqián)已知有31條細胞信號通路、432個信號蛋白的679個磷酸化位點共一百三十四頁1997年,抗CD20利妥昔單克隆抗體(美羅華)

標志著腫瘤靶向治療的開始(kāishǐ)100余種在臨床驗證中共一百三十四頁臨床常用(chánɡyònɡ)靶點藥物共一百三十四頁端粒及端粒酶、DNA拓撲異構酶、泛素途徑調控因子其他同源重組、基因敲除修復、去除致病基因反義寡核苷酸，SiRNA抑制突變基因產物形成致病基因MRP,LRP,GST,PKC,TopoII等XR9576P-gp腫瘤耐藥Marimastat基質金屬蛋白酶(MMP)腫瘤轉移、侵襲Angiostatin,Endostatin血管生成抑制因子BevacizumabVEGF,PDGF,FGF,TGF血管生成R115777,BAY43-9006MAPKBAY43-9006，ISIS5132rafkinaseZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumabEGFR，PDGFR等Ras途徑ISIS3521,SCH66336,LY317615PKC信號轉導通路G3139,Forminivirson/Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAIL細胞凋亡HMK1275抑制CDK，cyclin活性細胞增殖代表藥物

作用機制或靶點作用的主要環(huán)節(jié)

按藥物作用機制(jīzhì)、靶點不同共一百三十四頁腫瘤(zhǒngliú)靶向藥物分類小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列衛(wèi)（伊馬替尼）、索坦（舒尼替尼）等口服給藥，運輸儲存(chǔcún)要求簡單，生產成本低單抗大分子類：美羅華（利妥昔單抗）、赫賽汀（曲妥珠單抗）、愛必妥（西妥昔單抗）和安維汀（貝伐單抗）等靜脈給藥，運輸儲存要求高，生產成本高共一百三十四頁靶向性原理(yuánlǐ)小分子化合物：理化(lǐhuà)結合，類似配體/受體結合，通常和激酶的ATP結合位點特異性結合抗體：通過抗體-抗原特異性結合共一百三十四頁小分子(fēnzǐ)靶向藥物作用于在腫瘤形成過程中起重要(zhòngyào)作用的基因或蛋白質的化合物目前多數(shù)是一些酶的抑制劑，例如表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族抑制劑共一百三十四頁重要(zhòngyào)靶點：蛋白激酶人類有518種蛋白激酶，90種酪氨酸激酶(jīméi)在各種腫瘤中相互交織ManningG,etal.Science2002;298:1912–34共一百三十四頁蛋白酶抑制劑與各種酶結合(jiéhé)情況volume10number4，2009natureimmunology共一百三十四頁抗EGFR類藥物共一百三十四頁CiardielloF.NEnglJMed2008;358:1160-1174EGFR活化(huóhuà)信號轉導途徑共一百三十四頁NEnglJMed2008;358:1160-1174

抗EGFR單抗的作用(zuòyòng)機制共一百三十四頁TKNormalEGFRFunctionTKATPATPCellProliferationAntiapoptosisAngiogenesisGeneTranscriptionCellCycleProgression+配體受體結合受體二聚化ATP結合受體磷酸化信號傳導細胞膜共一百三十四頁TKTKEGFR小分子(fēnzǐ)靶向藥物-ATPTKIs：腫瘤(zhǒngliú)細胞死亡NivolummabNivolummab共一百三十四頁目前批準(pīzhǔn)上市的EGFR抑制劑K-RAS野生型結直腸癌,頭頸部鱗癌全人源型單抗（IgG2κ）Panitumumab帕尼單抗K-RAS野生型結直腸癌,頭頸部鱗癌，NSCLC人鼠嵌合(qiànhé)型單抗（IgG1）Cetuximab昔妥西單抗NSCLC可逆性TKI(quinazoline-derivativemolecule）Gefitinib吉非替尼NSCLC；胰腺癌可逆性TKI(quinazoline-derivativemolecule）Erlotinib厄羅替尼批準適用癥分子特性藥物NEnglJMed2008;358:1160-1174共一百三十四頁EGFR抑制劑的功能(gōngnéng)和藥理學特點不能可以。ADCC作用(zuòyòng)是某些單抗的抗瘤機制之一，如cetuximab；但是在panitumumab沒有發(fā)現(xiàn)激活宿主免疫反應有關有可能，因為目前還不了解EGFR胞外區(qū)突變情況活性與EGFR突變有關可以可以抑制EGFR信號轉導不可以（但不可逆抑制劑可以誘導EGFR下調、降解）可以誘導EGFR內化、下調、降解抑制細胞增殖（G0-G1停滯），余同前抑制腫瘤細胞增殖（G1停滯）；抑制VEGF產生，從而抑制腫瘤誘導的血管形成和腫瘤細胞侵犯；并可能加強細胞毒藥物的活性，增加放療效果對細胞影響與ATP競爭性結合胞內TK區(qū)域，抑制受體磷酸化，大多是可逆的；不可逆的正在臨床試驗中與胞外受體結合，阻止配體與受體結合形成二具體機制可以抑制EGFR家族一個或多個受體，有的同時還可以抑制其它生長因子受體（如VEGFR）EGFR特異性靶點特異性低分子化合物（400-600kD）重組免疫球蛋白(150-180kD)結構口服（一般qd）靜脈（qWorBiw）給藥途徑小分子酪氨酸激酶抑制劑單抗特點NEnglJMed2008;358:1160-1174共一百三十四頁EGFR抑制劑在肺癌(fèiái)中的應用共一百三十四頁NSCLC已進入驅動(qūdònɡ)基因決定

治療選擇的時代HornL,PaoW.JClinOncol2009;26:4232–5K-rasEGFRB-rafHer2PIK3CAALKMET

UnknownAdenocarcinoma1999組織病理決定化療選擇

Adenocarcinoma2010以腫瘤驅動基因作為靶點的治療選擇

共一百三十四頁中國(zhōnɡɡuó)和日本腺癌中EGFR突變驅動基因50%1.Wu,etal.JSMO20112.Mitsudomi,etal.JJCO2010日本(rìběn)2中國1共一百三十四頁2015NCCN指南：晚期NSCLC治療(zhìliáo)路徑NCCNguidelineNSCLC2015.V1晚期NSCLC明確組織學分型；足夠的組織標本進行分子檢測鱗癌腺癌、大細胞癌、組織分型不明確的NSCLCEGFR突變檢測；ALK突變；ROS1陽性；RETEGFR突變(+)ALK基因(+)EGFR突變(-)ALK基因(-)ALK基因未知EGFR突變未知不推薦常規(guī)進行EGFR突變與ALK檢測，除非在不吸煙和獲取小活檢標本的患者PS0-2分患者進入一線化療進入一線治療PS0-2分患者進入一線化療PS0-2分患者進入一線化療明確組織學類型明確分子分型共一百三十四頁EGFR常見和罕見(hǎnjiàn)突變的檢測EGFR突變(tūbiàn)狀態(tài)檢測EGFR

M+常見罕見外顯子19Del19外顯子21L858R外顯子18G719x外顯子20S768I外顯子21L861QShepherdFA,etal.ASCO2015poster7539外顯子20T790M共一百三十四頁IPASS臨床(línchuánɡ)研究結果TonyS.Moketal.GefitiniborCarboplatin–PaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma.NEnglJMed2009;361:947-57.共一百三十四頁IPASS臨床研究(yánjiū)結果TonyS.Moketal.GefitiniborCarboplatin–PaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma.NEnglJMed2009;361:947-57.共一百三十四頁BR.21:

厄羅替尼提高(tígāo)OS、PFSShepherd,NEJM2005;353:123-132*ErlotinibgrantedFDAapprovalinNovember2004*共一百三十四頁吉非替尼或厄羅替尼

對于EGFR突變的晚期NSCLC患者,一線選擇吉非替尼或厄洛替尼治療對于無EGFR突變晚期NSCLC患者,采用(cǎiyòng)聯(lián)合化療作為一線治療共一百三十四頁Exon19Exon21Exon20Exon18728875761729688824823762EGFR突變(tūbiàn)情況：3016例分析EJC20064217.共一百三十四頁從2個病例(bìnglì)開始病例1：吳**，女，78歲，2014年8月確診為肺腺癌多發(fā)(duōfā)骨轉移，EGFR基因突變檢測：L861Q。于2014年8.18、8.28、9.3三次檢測血中腫瘤標志物CEA均>1000ng/ml。病例2：陳**，女，67歲，2011年7月確診為肺腺癌多發(fā)骨轉移，EGFR基因突變檢測：L858R，T790M。于2011年7.11、8.20、二次檢測血中腫瘤標志物CEA均增高，但小于100ng/ml。共一百三十四頁罕見突變(tūbiàn)者的PFS明顯低于經典突變者（7.7VS11.4）OS也少了10.6月共一百三十四頁Exon19和21的經典突變和罕見突變（各2種）患者(huànzhě)的PFS曲線對比共一百三十四頁共一百三十四頁共一百三十四頁EGFRTKInhibitors:RashClinicalpredictor:RashPhaseIItrialoferlotinibinNSCLC–57ptsAcneiformrashoccurredin75%Clark,ASCO2003Abstract786共一百三十四頁PhaseIIITrials

INTACT-1,INTACT-2,TALENT,TRIBUTEGefitinib/erlotinib+化療與單獨化療治療NSCLC相比

沒有顯示任何優(yōu)勢

但是erlotinib＋吉西他濱治療進展(jìnzhǎn)性胰腺癌的Ⅲ期臨床試驗(PA3試驗)顯示中位生存期較單用吉西他濱組延長

共一百三十四頁1、耐藥突變(tūbiàn)：T790M突變（50%）：FDA2015.11月批準Osimertinib(AZD9291)2、旁路激活：MET基因擴增（20%）3、原因不明EGFR-TKI繼發(fā)耐藥共一百三十四頁肺癌(fèiái)其它驅動基因1、Her-2基因突變(jīyīntūbiàn)(2%)2、BRAFV600E基因突變(2%)3、C-MET基因突變4、ROS-1基因融合（2%）5、RET基因融合（1%）共一百三十四頁NSCLC臨床亞組的不同(bùtónɡ)反應

特羅凱(BR.21)易瑞沙(ISEL)ResponserateResponserate女

vs男14Vs615vs5腺癌

vs其它14vs412vs5亞洲人

vs其他19vs812vs7不吸煙

vs吸煙25vs418vs5NEnglJMed.2005;353:123-132.Lancet.2005;366:1527-1537.共一百三十四頁0%1

大細胞(xìbāo)癌20%15

腺鱗癌0%33

鱗癌44.2%52

腺癌(xiànái)4.5%66

吸煙65.7%

35

不吸煙48.3%

29

女16.7%72

男25.7%101

NSCLCsEGFR突變率總數(shù)

臨床特征

ClinicalOncology(2006)18:635共一百三十四頁

西妥昔單抗在結直腸癌中的應用(yìngyòng)共一百三十四頁RAS蛋白(dànbái)與EGFRRAS蛋白(dànbái)是EGFR通路的關鍵信號蛋白，可影響細胞增殖阻斷EGFR可阻斷該通路KRAS基因突變可導致RAS蛋白持續(xù)激活，從而使EGFR阻斷無效在45%的患者中出現(xiàn)KRAS突變，稱為KRAS突變型；不存在KRAS突變的KRAS野生型，約占55%AdaptedfromRobertsDer.Oncogene2007Ras突變:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳頭狀甲狀腺癌(60%)NSCLC(30%)EGFR過度表達:CRC(27–77%)胰腺癌(30–50%)肺癌(40–80%)NSCLC(14–91%)MAPKMEKRafRasTGF-αGrb2SosEGFR細胞增生共一百三十四頁PFS–KRASwild-type0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618MonthsProgression-freesurvivalestimateCetuximab+FOLFIRIFOLFIRIKRASwild-type(n=348)HR=0.68;p=0.017

mPFSCetuximab+FOLFIRI:9.9months

mPFSFOLFIRI:8.7months1-yearPFSrate25%vs43%NEJM2009共一百三十四頁PFS–KRASmutantKRASmutant(n=192)HR=1.07;p=0.47

mPFSCetuximab+FOLFIRI:7.6months

mPFSFOLFIRI:8.1months0246810121416Months0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Progression-freesurvivalestimateVanCutsem,NEJM2009Cetuximab+FOLFIRIFOLFIRI共一百三十四頁臨床研究(yánjiū)證實：對于KRAS突變的mCRC患者，

EGFR抑制劑不能獲得更好的生存獲益KRAS

野生型KRAS

突變型Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=666)Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=397)OS,月

23.5vs20.0

HR=0.80,95%CI:0.67,0.95

(p=0.0094)16.2vs16.7

HR=1.04,95%CI0.83,1.28(p=0.7551)PFS,月s

9.9vs8.4

HR=0.70,95%CI:0.56,0.93(p=0.0012)7.4vs7.7

HR=1.17,95%CI:0.89,1.54(p=0.2661)ORR,%

57.3vs39.7

HR=2.07,95%CI:1.52,2.83

(p<0.0001)31.3vs36.1

HR=0.82,95%CI:0.54,1.24(p=0.3475)VanCutsem,etal.ASCOGI2010共一百三十四頁BypassPathwaysandEGFRResistance共一百三十四頁其他生物標志物對西妥昔單抗療效可能(kěnéng)的影響每個基因突變(jīyīntūbiàn)狀態(tài)檢測后，有效率增加的效果圖KRAS檢測KRAS突變率：41.2%PIKex.20

檢測KRAS/BRAF/NRAS野生型中

PIKex.20突變率：3.1%BRAF檢測KRAS野生型中BRAF突變率：7.2%NRAS檢測KRAS/BRAF野生型中NRAS突變率

：4.8%四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%DeRoockW,et,al.LancetOncology2010;11(8):753-62綠色代表有效患者的比例，紅色代表無應答者，第一個柱狀圖為未檢測基因人群的有效率，下半部分的柱狀圖代表突變型腫瘤的有效率，上半部分柱狀圖代表野生型腫瘤的有效率共一百三十四頁新RAS狀態(tài)(zhuàngtài)外顯子1外顯子2外顯子3外顯子4NRAS外顯子1外顯子2外顯子3外顯子4KRAS

12135961117146

12135961117146新型RAS突變(tūbiàn)：在KRASexon2野生型患者中，在KRAS外顯子3、4或NRAS基因外顯子2、3、4中仍可存在低頻突變，突變比占KRASWT中近20%定義：RAS野生：

KRAS外顯子2野生，且KRAS外顯子3、4和NRAS外顯子1、2、3、4都野生RAS突變：任意KRAS外顯子2、3、4或NRAS外顯子2、3、4突變共一百三十四頁4.3%外顯子

1外顯子

2外顯子

3外顯子

4外顯子

2外顯子

3外顯子

4KRASNRAS12131213611465961117146外顯子

1FIRE3RAS基因突變(jīyīntūbiàn)檢測1.Heinemann,etal.ESMO20134.9%3.8%2%0%突變(tūbiàn)比例突變比例KRAS外顯子2野生型中：16%為RAS突變患者共一百三十四頁月WT=外顯子2,3和4中的KRAS和NRASWT;MT=外顯子2,3或4中的任何KRAS與NRASMTPRIMEn=108OSP=0.305PRIMEn=108PFSp=0.326PRIME研究:RAS突變狀態(tài)(zhuàngtài)對于帕尼單抗治療生存影響KRAS野生RAS突變的患者，PFS及OS在數(shù)值(shùzí)上甚至不優(yōu)于化療Pan+CTCT共一百三十四頁Suoyou所有轉移性結直腸癌患者需檢測ras突變狀態(tài)（包括(bāokuò)k-ras和nras），至少k-ras外顯子2狀態(tài)需明確。可能的話，k-ras其他外顯子（E3和E4）和nras突變狀態(tài)都需明確。K-ras狀態(tài)不明或者nras突變的患者不應使用西妥昔或者帕尼單抗最新NCCN指南(zhǐnán)2014版V3共一百三十四頁BypassPathwaysandEGFRResistance共一百三十四頁LossofExpressionofPTENPredictsCetuximabEfficacyinMetastaticCRC共一百三十四頁抗EGFR單抗敏感性分子(fēnzǐ)標記EGFR的表達情況、突變(tūbiàn)情況不能預測單抗療效全Ras、BRAF突變:抗EGFR單抗對CRC無效P-TEN在進一步臨床驗證中共一百三十四頁1.伊馬替尼其它(qítā)靶點藥物共一百三十四頁伊馬替尼——

慢粒為一種合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治療慢粒和GIST慢粒的Bcr-abl嵌合蛋白(dànbái)屬非受體酪氨酸激酶格列衛(wèi)單藥能使98%的慢粒白血病人獲臨床血液學的完全緩解共一百三十四頁伊馬替尼——

GISTGIST細胞表達(biǎodá)KIT受體酪氨酸激酶超過90%GIST患者中出現(xiàn)KIT突變7.5%PDGFRA(血小板衍化生長因子受體α)突變

共一百三十四頁Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突變(tūbiàn)細胞膜細胞質外顯子11(67.5%)外顯子9(11%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)外顯子12

(0.9%)外顯子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突變(tūbiàn),7.5%PDGFRA突變?？偼蛔兟?87.4%外顯子14(0.3%)共一百三十四頁GIST的突變(tūbiàn)類型與患者對格列衛(wèi)治療的反應（1）KIT外顯子11突變患者：受益(shòuyì)率>90（2）KIT外顯子9突變患者：受益率>70%（3）無KIT和PDGFR突變患者：受益率近40%，沒有PR和CR病人（4）PDGFR突變患者（病理診斷為CD117陰性）：PR>40%ASCO2005共一百三十四頁基因型可指導Glivec的治療(zhìliáo)劑量外顯子9突變(tūbiàn),治療的劑量應為每日800mg療效更佳而外顯子11突變的患者可為每日400mgHeinrichetal,ASCO2005,Abs0007800mg400mg800mg400mg外顯子11外顯子9共一百三十四頁除伊馬替尼對CML的療效(liáoxiào)異常顯著外,大部分靶向藥物的有效率基本都相對較低原因是大多數(shù)實體腫瘤都是多靶點多環(huán)節(jié)的調控過程共一百三十四頁2.索拉非尼共一百三十四頁63索拉非尼（Sorafenib,Nexavar）多吉美多吉美作用于RAF/MEK/ERK抑制腫瘤細胞(xìbāo)的增殖多吉美作用于VEGFR和PDGFR，抑制腫瘤(zhǒngliú)血管生成WilhelmSMetal.ClinCanRes.2003;9(suppl).AbstractA78.腫瘤細胞血管內皮細胞GrowthFactorReceptetVEGFR/PDGFR共一百三十四頁06054484236302418126隨機入組時間(周)

無疾病進展患者百分數(shù)00.250.500.751.00中位無進展(jìnzhǎn)生存期索拉非尼=24weeks安慰劑=12weeks危險比(S/P)=0.44p-value<0.000001索拉非尼治療晚期腎細胞(xìbāo)癌III期臨床(TARGETstrial)安慰劑(n=452)索拉非尼(n=451)CensoredobservationPFS顯著延長兩倍共一百三十四頁Timefromrandomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overallsurvival*安慰劑(n=452)索拉非尼(n=451)Censoredobservation中位生存期索拉非尼=尚未達到(dádào)安慰劑=14.7月危險比(N/P)=0.72p=0.018*DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.索拉非尼治療晚期(wǎnqī)腎細胞癌(TARGETstrial)

總體生存期延長39%共一百三十四頁OverallSurvivalSHARP試驗(shìyàn)（三期）：索拉非尼治療肝癌OS共一百三十四頁亞洲(yàzhōu)：索拉非尼治療肝癌OS共一百三十四頁亞洲：索拉非尼治療(zhìliáo)肝癌PFS共一百三十四頁3.舒尼替尼

（sunitinib，Sutent）共一百三十四頁舒尼替尼（sunitinib，Sutent）抑制VEGF-R2、R3和R1以及(yǐjí)血小板衍生生長因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性對格列耐藥的衛(wèi)的GIST患者仍有效共一百三十四頁TTP舒尼替尼對格列衛(wèi)耐藥GIST的治療(zhìliáo)共一百三十四頁OS舒尼替尼對格列衛(wèi)耐藥GIST的治療(zhìliáo)共一百三十四頁TotalDeathSunitinib190IFN-a2000369121518212427303336Time(months)00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0OverallSurvivalProbabilitySunitinib(n=375)Median:26.4months(95%CI:23.0-32.9)IFN-a(n=375)Median:21.8months(95%CI:17.9-26.9)HazardRatio=0.821(95%CI:0.673-1.001)p=0.051(Log-rank)37544/32638/28348/22942/18014/614/2nDeath/nRiskSunit37561/29546/24252/18725/14915/531/1nDeath/nRiskIFN-a舒尼替尼一線(yīxiàn)治療晚期腎癌OS

Figlinetal.ASCO2008.Abstract5024.IFNSunitinib共一百三十四頁4.凡德他尼(vandetanib)共一百三十四頁凡德他尼晚期(wǎnqī)甲狀腺癌EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,以及絲氨酸/蘇氨酸激酶FDA批準凡德他尼治療濾泡性、髓樣、未分化(fēnhuà)甲狀腺癌，以及局部進展期和轉移性乳狀頭狀甲腺癌的孤兒藥(Orphandrug)

共一百三十四頁5.拉帕替尼（Lapatinib）共一百三十四頁77Lapatinib

Lapatinib為口服的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于HER-1和HER-2與卡培他濱聯(lián)合治療(zhìliáo)Her-2過表達的晚期或轉移性乳腺癌可逆轉內分泌治療和細胞毒治療的耐藥,對赫賽汀耐藥的晚期乳腺癌仍然有效

N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-

[5-({[2(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamineXiaW,etal.Oncogene.2002;21:6255-6263.共一百三十四頁78LapatinibMechanismofActionMAPKAktLapatinibSosPI3KShcRasRafMAPKGrb2ATPPAktProliferationPathwaySurvivalPathwayNormalactivationbyATPActivationblockedbylapatinibSurvivalPathwayProliferationPathwayXiaW,etal.Oncogene2002;21:6255-63.RusnakDW,etal.MolCancerTher.2001;1:85-94.共一百三十四頁79Lapatinib

提高(tígāo)TTP.EGF100151Study

CapecitabineLapatinib+Capecitabine0.00013Pvalue(log-rank,1-sided)10282Progressedordied18.627.1MedianTTP,wk201198No.ofpts0.57(0.43,0.77)Hazardratio(95%CI)CapecitabineLapatinib+CapecitabineGeyerCEetal.ProcAmSocClinOncol.2006:PosterPresentation.共一百三十四頁6.替西羅莫司

(temsirolimus)共一百三十四頁目前研究(yánjiū)的熱門分子靶點Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K依維莫司

EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesisPTENVEGFRVEGFppppppppCyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFR共一百三十四頁替西羅莫司替西羅莫司(temsirolimus)，特異性抑制mTOR（哺乳類動物的雷帕霉素靶蛋白）激酶mTOR激酶是影響細胞內信號傳導途徑的重要成分，與調節(jié)細胞生長(shēngzhǎng)和生存有關在兩項III期臨床研究中延長了腎細胞癌患者的OSJClinOncol,2007,25(18suppl):共一百三十四頁mTOR:腫瘤(zhǒngliú)生長控制中心共一百三十四頁mTOR:血管(xuèguǎn)形成控制共一百三十四頁替西羅莫司(temsirolimus)FDA批準(pīzhǔn)治療未經治療的晚期腎癌FDAapproval,andcurrentindicationsincludethetreatmentofpoor-riskuntreatedadvancedrenalcellcarcinomapatients共一百三十四頁7.Dasatinib共一百三十四頁DasatinibDasatinib是一種口服(kǒufú)多激酶抑制劑，抑制的激酶包括BCR–ABL、SRC家族激酶、c-KIT和PDGFRDasatinib和ABL的結合對構形的要求并不嚴格，對imatinib耐藥突變細胞仍有活性共一百三十四頁Dasatinib適應癥伊馬替尼（Imatinib/Gleevec）耐藥或不能耐受的CML所有病期的成人患者對其他療法(liáofǎ)耐藥或不能耐受的費城染色體陽性的ALL成人患者共一百三十四頁CDK4/6抑制劑

8.帕博昔布（palbociclib）共一百三十四頁目前研究的熱門(rèmén)分子靶點Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K依維莫司

EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesisPTENVEGFRVEGFppppppppCyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFR共一百三十四頁適應癥Palbociclib通過抑制CDK4和CDK6酶的活性來靶向腫瘤細胞(xìbāo)，CDK4和CDK6酶可推動細胞分裂使癌細胞激增，Palbociclib也是首個獲批的用于治療乳腺癌的CDK4/6抑制劑。與來曲唑聯(lián)合應用作為治療ER陽性/HER2陰性絕經后轉移性乳腺癌的一線治療。共一百三十四頁9.奧拉帕尼（Olaparib）共一百三十四頁

Lynparza是一個(yīɡè)多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制劑共一百三十四頁目前(mùqián)研究的熱門分子靶點Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K依維莫司

EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesisPTENVEGFRVEGFppppppppCyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFR共一百三十四頁PARP抑制劑2014年12月，F(xiàn)DA批準了首款該作用機制的藥物奧拉帕尼（品牌名：Lynparza，阿斯利康）用于難治性卵巢癌治療。其正式獲批的適應癥范圍比較(bǐjiào)窄，用于可能或疑似有BRCA-1或BRCA-2突變的及接受3種或更多種化療治療后卵巢癌進展的婦女。共一百三十四頁10.美羅華（rituximab)共一百三十四頁單克隆抗體(kàngtǐ)發(fā)展100%MouseProtein34%MouseProtein10%MouseProtein100%HumanProteinMouseFullyHumanHumanizedChimericcetuximabmatuzumabpanitumumabmousehuman共一百三十四頁美羅華（rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗體美羅華（R-CHOP）已成為治療(zhìliáo)濾泡性和彌漫大B細胞性NHL的標準治療方法

共一百三十四頁美羅華作用(zuòyòng)的機制ADCC（抗體(kàngtǐ)依賴的細胞毒作用）CDC（補體依賴的細胞毒作用）直接抗腫瘤作用（凋亡）與化療協(xié)同作用共一百三十四頁Overallsurvivalwith18-monthmedianfollow-up1.00.80.60.40.20.0Survivalp=0.020 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3NoatriskR-CHOP 169 159 138 81 32 0CHOP 159 138 111 64 24 0YearsR-CHOPCHOPNEngJMed2002:346:235共一百三十四頁11.赫賽?。℉erceptin)共一百三十四頁Her-2是一種原癌基因，與乳腺癌細胞增殖有關約25～30%的乳腺癌Her-2過度表達Her-2的過度表達的乳腺癌患者(huànzhě)生存期短，預后差是乳腺癌治療的理想靶點正常過表達Her-2共一百三十四頁HER2是乳腺癌的獨立預后(yùhòu)因子分類中位生存期HER-2陽性3年HER-2陰性6～7年共一百三十四頁HER2陽性是乳腺癌的獨立預后(yùhòu)因子1.000.750.500.250累計生存率024487296120144無擴增擴增基因擴增:>10拷貝數(shù)無基因擴增:<3拷貝數(shù)臨界值:不包括死亡時間(月數(shù))Logrankp<0.001淋巴結陰性100806040200

0122436486072死亡時間(月數(shù))HER2基因<3拷貝數(shù)HER2基因33拷貝數(shù)對數(shù)秩檢驗p=0.001淋巴結陽性SeshadriRetal.JClinOncol1993;11:1936RossJS,FletcherJA.StemCells1998;16:413無病生存(shēngcún)概率共一百三十四頁HER2過表達型內臟轉移率顯著(xiǎnzhù)高于其他亞型Metzger-FilhoO,SunZ,VialeG,etalJournalofclinicaloncology,2013,31(25):3083-3090.內臟(nèizàng)轉移（%）時間（年）P=0.003共一百三十四頁HER2陽性早期乳腺癌輔助(fǔzhù)治療進展CMF蒽環(huán)類紫杉(zǐshān)類靶向治療CALGB研究110年DFS：35%NSABPB15研究210年DFS：43%BCIRG001研究310年DFS：62%HERA研究48年DFS：76%1Weiss,R.B.,etal.(2003).JClinOncol21(9):1825-1835.2Fisher,B.,etal.(1990).JClinOncol8(9):1483-1496.3Mackey,J.R.,etal.(2013).LancetOncol14(1):72-80.4GoldhirschA,etal.ESMO2012:LBA6;SABCS2012:S5-2無病生存1970s1980s1990s2000s共一百三十四頁

HER-2檢測(jiǎncè)方法比較

操作和判讀方法與IHC相似同時可以(kěyǐ)進行組織學評估與FISH檢測結果相關性高

準確、重復性好與療效相關性好需置備熒光顯微鏡等設備操作者需非常有經驗檢測費用較高

成熟的技術

快速同時得到許多病例結果

讀片較為簡單成本低免疫組織化學（IHC）檢測HER2受體蛋白過度表達顯色原位雜交(CISH）乳腺癌HER2檢測指南,中華病理學雜志，2009;38(12):1-4.檢測HER2基因擴增的水平熒光原位雜交(FISH）檢測HER2基因擴增的水平共一百三十四頁HER2陽性(yángxìng)判定標準乳腺癌HER2檢測結果判讀(pàndú)標準1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.V3.2012.2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.V3.2013.2013最新NCCN指南對HER2陽性判定標準進行了修改，將FISH檢測陽性閾值降到2.0，即FISH≥2.0即可判定為HER2陽性，應接受抗HER2治療共一百三十四頁HER2陽性判定(pàndìng)標準WolffAC,HammondME,HicksDG.JClinOncol.2013;31:3997-4013.2013最新ASCO/CAP指南對HER2陽性判定標準(biāozhǔn)進行了修改，將IHC和FISH檢測陽性閾值降到分別降至10%和2.0：2007年ASCO/CAP指南2013年ASCO/CAP指南IHC陽性>30%的腫瘤細胞膜強染色>10%的腫瘤細胞膜強染色ISH陽性HER2/CEP17比值>2.2平均HER2拷貝數(shù)>6個HER2/CEP17比值≥2.0，直接判定為HER2陽性HER2/CEP17比值<2.0，平均HER2拷貝數(shù)≥6.0個，直接判定為HER2陽性HER2/CEP17比值<2.0，平均HER2拷貝數(shù)4.0-6.0之間，還需進行IHC再檢測共一百三十四頁中國患者(huànzhě)HER2檢測陽性率情況3+0/1+2+IHCCISH重新(chóngxīn)檢測-+24％20％CISH重新檢測+38％19.5％復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院、中山醫(yī)大學腫瘤醫(yī)院、浙江大學第二附屬醫(yī)院、蘇州大學第一附屬醫(yī)院、307醫(yī)院5家中心270例前瞻性乳腺癌病例研究結果匯總共一百三十四頁作用機理：拮抗HER-2生長信號傳遞加速HER-2蛋白受體的內化和降解ADCC作用增強免疫細胞攻擊和殺傷(shāshāng)腫瘤靶細胞下調血管內皮生長因子和其他血管生長因子95%人源化，具有(jùyǒu)高度親和性、特異性，顯著降低免疫原性赫賽?。℉erceptin)共一百三十四頁赫賽?。℉erceptin)用于治療HER2陽性乳腺癌MBC：生存率提高達45%EBC：復發(fā)(fùfā)風險降低52％MBC,轉移性乳腺癌;EBC,早期(zǎoqī)乳腺癌共一百三十四頁赫賽?。℉erceptin)單藥治療乳腺癌的有效率僅21%與化療聯(lián)合效果好聯(lián)合輔助(fǔzhù)化療能提高治愈率,降低復發(fā)風險,明顯延長PFS聯(lián)合新輔助治療提高有效率共一百三十四頁赫賽汀已成為(chéngwéi)HER2陽性乳腺癌的基礎治療1stlineHO648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous

PhaseIIstudiesMBCProgressionHERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerousPhaseIIstudiesNeoEBCHER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2

EBC,earlybreastcancer;MBC,metastaticbreastcancer共一百三十四頁無論腫瘤(zhǒngliú)大小，赫賽汀均顯示DFS獲益Slamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007>2-5cmBCIRG006>2-5cm>5cm0.00.52.51.01.52.00-2cmN9831/B-310-2cm>5cmAC

DH<2cmDCarboH<2cm≥2cm≥2cmFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRHERADFS,disease-freesurvival共一百三十四頁無論淋巴結情況(qíngkuàng)，赫賽汀均顯示DFS獲益N,node1-3+nodesFavoursHerceptinFavoursnoHerceptin0.00.52.51.01.52.01-3+nodes≥4+nodesNotassessedN9831/B-31N-4-9+nodes>10+nodesDCarboHN-N+N+BCIRG006N-AC

DHN-HERAHRSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007共一百三十四頁無論年齡大小(dàxiǎo)，赫賽汀均顯示DFS獲益35-49years0.00.52.51.01.52.0HERA<35years50-59years≥60yearsN9831/B-31<40years≥60years40-49years50-59yearsFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRPerezetal2007;Smithetal2007共一百三十四頁12.貝伐單抗

Bevacizumab共一百三十四頁VEGFfamilyligandsandreceptors

BiochemicalSocietyTransactionsBiochem.Soc.Trans.(2003)31,1171-1177共一百三十四頁AngiogenesisRoleinTumorGrowth共一百三十四頁共一百三十四頁Bevacizumab

93%人源化能夠識別多種VEGF

阻斷VEGF信號傳導

阻斷腫瘤血管(xuèguǎn)生成Bevacizumb–P–PP–P–VEGFXGrowthProliferationMigrationSurvivalX共一百三十四頁貝伐珠單抗維持治療的機制：

腫瘤組織中VEGF持續(xù)并穩(wěn)定(wěndìng)表達VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin共一百三十四頁貝伐珠單抗mCRC維持治療(zhìliáo)相關研究貝伐珠單抗+卡培他濱初始未治療的mCRC患者

貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)STOPandGO貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)MACRO貝伐珠單抗+厄洛替尼貝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(6~12周期)DREAM貝伐+XELOXCAIRO3貝伐+卡培他濱貝伐

5-FU/LV或卡培他濱XELOX/FOLFOX+貝伐再次誘導直至二次進展PD1AIO0207*PD1*正在進行的研究XELOX/FOLFOX+貝伐誘導(24周)貝伐珠單抗+XELOX共一百三十四頁維持治療(zhìliáo)研究：CAIRO3（2013ASCO）KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.維持治療(zhìliáo)卡培他濱625mg/m2bid,連續(xù)貝伐珠單抗7.5mg/kgiv,d1,q3w研究前誘導治療：XELOX+貝伐q3wx6卡培他濱1000mg/m2bid,op.d1-14奧沙利鉑130mg/m2iv,d1貝伐珠單抗7.5mg/kgiv,d1觀察R卡培他濱+貝伐珠單抗PD再次使用XELOX+貝伐PDPFS1PFS2組織學確認的mCRC年齡≥18歲WHOPS0-16個周期XELOX+貝伐一線治療后SD/RR可進一步接受XELOX+貝伐治療轉移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究終點：PFS2TT2PD共一百三十四頁貝伐珠單抗+低劑量卡培他濱

(8.5個月PFS1)優(yōu)化一線治療(zhìliáo)：貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持CAIRO3一線(yīxiàn)治療總PFS:13個月貝伐珠單抗+XELOX

(4.5

個月誘導)PD10月71312345689101112共一百三十四頁Bevacizumab聯(lián)合(liánhé)GP(GEM/DDP)方案在一線治療晚期非鱗癌的NSCLC的Ⅲ期臨床研究，延長PFSJClinOncol,2007,25(18suppl)Bevacizumab——NSCLC共一百三十四頁Bevacizumab——NSCLCE4599試驗(shìyàn):

貝伐單抗+紫杉醇+卡鉑治療ⅢB期和Ⅳ期的非鱗NSCLC與單純化療相比可使有效率從10%提高到27%中位無進展生存期從4.5個月提高到6.4個月中位生存時間從10.2個月提高到12.5個月共一百三十四頁NCCNGuidelines:RCC(v.1.2009)RelapseorStageIVandmedicallyorsurgicallyunresectableClinicaltrialSunitinib[1]Temsirolimus([1]forpoor-

prognosispatients,[2B]forselectedpatientsofotherriskgroup