肝硬化診療規(guī)范

肝硬化一、基本概念肝硬化（hepaticcirrhosis）是由一種或多種原因引起的、以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)為組織學(xué)特征的進(jìn)行性慢性肝病。早期無明顯癥狀，后期因肝臟變形硬化、肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)途徑顯著改變，臨床以門靜脈高壓和肝功能減退為特征，常并發(fā)上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染等而死亡。二、臨床表現(xiàn)肝硬化通常起病隱匿，病程發(fā)展緩慢，臨床上將肝硬化大致分為肝功能代償期和失代償期。（一）代償期大部分患者無癥狀或癥狀較輕，可有腹部不適、乏力、食欲減退、消化不良和腹瀉等癥狀，多呈間歇性，常于勞累、精神緊張或伴隨其他疾病而出現(xiàn)，休息及助消化的藥物可緩解?；颊郀I養(yǎng)狀態(tài)尚可，肝臟是否腫大取決于不同類型的肝硬化，脾臟因門靜脈高壓常有輕、中度腫大。肝功能實(shí)驗(yàn)檢查正?；蜉p度異常。（二）失代償期癥狀較明顯，主要有肝功能減退和門靜脈高壓兩類臨床表現(xiàn)。1．肝功能減退（1）消化吸收不良：食欲減退、惡心、厭食，腹脹，餐后加重，葷食后易瀉，多與門靜脈高壓時(shí)胃腸道淤血水腫、消化吸收障礙和腸道菌群失調(diào)等有關(guān)。（2）營養(yǎng)不良：一般情況較差，消瘦、乏力，精神不振，甚至因衰弱而臥床不起，患者皮膚干枯或水腫。（3）黃疸：皮膚、鞏膜黃染、尿色深，肝細(xì)胞進(jìn)行性或廣泛壞死；肝功能衰竭時(shí)，黃疸持續(xù)加重，多系肝細(xì)胞性黃疸。（4）出血和貧血：常有鼻腔、牙齦出血及皮膚黏膜淤點(diǎn)、淤斑和消化道出血等，與肝合成凝血因子減少、脾功能亢進(jìn)和毛細(xì)血管脆性增加有關(guān)。（5）內(nèi)分泌失調(diào)：肝臟是多種激素轉(zhuǎn)化、降解的重要器官，但激素并不是簡單被動(dòng)地在肝內(nèi)被代謝降解，其本身或代謝產(chǎn)物均參與肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。①性激素代謝：常見雌激素增多，雄激素減少。前者與肝臟對(duì)其滅活減少有關(guān)，后者與升高的雌激素反饋抑制垂體促性腺激素釋放，從而引起睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌雄激素減少有關(guān)。男性患者常有性欲減退、睪丸萎縮、毛發(fā)脫落及乳房發(fā)育等；女性有月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、不孕等癥狀。蜘蛛痣及肝掌的出現(xiàn)均與雌激素增多有關(guān)。②腎上腺皮質(zhì)功能：肝硬化時(shí)，合成腎上腺皮質(zhì)激素重要的原料膽固醇酯減少，腎上腺皮質(zhì)激素合成不足；促皮質(zhì)素釋放因子受抑，腎上腺皮質(zhì)功能減退，促黑素細(xì)胞激素增加。患者面部和其他暴露部位的皮膚色素沉著、面色黑黃，晦暗無光，稱肝病面容。③抗利尿激素：促進(jìn)腹水形成。④甲狀腺激素：肝硬化患者血清總T3、游離T3降低，游離T4正?；蚱?，嚴(yán)重者T4也降低，這些改變與肝病嚴(yán)重程度之間具有相關(guān)性。（6）不規(guī)則低熱：肝臟對(duì)致熱因子等滅活降低，還可由繼發(fā)性感染所致。（7）低白蛋白血癥：患者常有下肢水腫及腹水，詳見本章腹水形成機(jī)制部分。2．門靜脈高壓（portalhypertension）多屬肝內(nèi)型，門靜脈高壓常導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張出血、腹水、脾大，脾功能亢進(jìn)、肝腎綜合征、肝肺綜合征等，被認(rèn)為是繼病因之后的推動(dòng)肝功能減退的重要病理生理環(huán)節(jié)，是肝硬化的主要死因之一。腹水（ascites）：是肝功能減退和門靜脈高壓的共同結(jié)果，是肝硬化失代償期最突出的臨床表現(xiàn)。腹水出現(xiàn)時(shí)常有腹脹，大量腹水使腹部膨隆、狀如蛙腹，甚至促進(jìn)臍疝等腹疝形成。大量腹水抬高橫隔或使其運(yùn)動(dòng)受限，出現(xiàn)呼吸困難和心悸。腹水形成的機(jī)制涉及：①門靜脈高壓，腹腔內(nèi)臟血管床靜水壓增高，組織液回吸收減少而漏入腹腔，是腹水形成的決定性因素。②有效循環(huán)血容量不足，腎血流減少，腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，腎小球?yàn)V過率降低，排鈉和排尿量減少。③低白蛋白血癥，白蛋白低于30g/L時(shí)，血漿膠體滲透壓降低，毛細(xì)血管內(nèi)液體漏入腹腔或組織間隙。④肝臟對(duì)醛固酮和抗利尿激素滅能作用減弱，導(dǎo)致繼發(fā)性醛固酮增多和抗利尿激素增多。前者作用于遠(yuǎn)端腎小管，使鈉重吸收增加；后者作用于集合管，使水的吸收增加。水、鈉潴留，尿量減少。⑤肝淋巴量超過了淋巴循環(huán)引流的能力，肝竇內(nèi)壓升高，肝淋巴液生成增多，自肝包膜表面漏入腹腔，參與腹水形成。肝硬化腹水的特殊類型①乳糜性腹水：外觀呈乳白色或腹水甘油三酯超過200mg/dl（11.11mmol/L）支持診斷，小于50mg/dl則可排除診斷。應(yīng)排除惡性腫瘤、腹部手術(shù)、硬化治療相關(guān)的胸導(dǎo)管損傷、感染(特別是結(jié)核、絲蟲病)和先天異常等因素所致的乳糜性腹水。②血性腹水：外觀為血性或腹水紅細(xì)胞計(jì)數(shù)>10000/mm3。肝硬化患者出現(xiàn)血性腹水，首先應(yīng)排除腫瘤。其他原因如合并嚴(yán)重感染(包括結(jié)核性腹膜炎)、凝血功能障礙、腹膜靜脈曲張破裂時(shí)亦可有血性腹水，外觀從洗肉水樣到靜脈血樣。③胸水：需排除結(jié)核等其他原因。肝硬化患者合并胸腔積液多見于右側(cè)，因吸氣引起胸腔負(fù)壓，腹水通過膈肌缺損進(jìn)入胸腔。嚴(yán)重者可有雙側(cè)胸腔積液，少數(shù)患者單獨(dú)合并左側(cè)胸腔積液，胸部超聲或X線可確診。胸水合并自發(fā)性細(xì)菌感染，預(yù)后不佳，中位生存期為8～12個(gè)月，診斷性胸腔穿刺可明確胸水性質(zhì)和病原，指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用。應(yīng)注意不伴有腹水單獨(dú)胸水的失代償期肝硬化。（2）門-腔側(cè)支循環(huán)開放：持續(xù)門靜脈高壓，機(jī)體代償性脾功能亢進(jìn)，出現(xiàn)肝內(nèi)、外分流。肝內(nèi)分流是纖維隔中的門靜脈與肝靜脈之間形成的交通支，使門靜脈血流繞過肝小葉，通過交通支進(jìn)入肝靜脈；肝外分流主要與肝外門靜脈的血管新生有關(guān)，也可使平時(shí)閉合的門-腔靜脈系統(tǒng)間的交通支重新開放，其與腔靜脈系統(tǒng)間形成的側(cè)支循環(huán)，使部分門靜脈血流由此進(jìn)入腔靜脈，回流入心臟。常見的側(cè)支循環(huán)有：①食管胃底靜脈曲張（esophageal-gastrovarices，EGV）：門靜脈系統(tǒng)的胃冠狀靜脈在食管下段和胃底處，與腔靜脈系統(tǒng)的食管靜脈、奇靜脈相吻合，形成食管胃底靜脈曲張。其破裂出血是肝硬化門靜脈高壓最常見的并發(fā)癥，因曲張靜脈管壁薄弱、缺乏彈性收縮，難以止血，死亡率高。②腹壁靜脈曲張：出生后閉合的臍靜脈與臍旁靜脈于門靜脈壓力過高時(shí)重新開放，經(jīng)腹壁靜脈分別進(jìn)入上、下腔靜脈，位于臍周的腹壁淺表靜脈可因此曲張，其血流方向呈放射狀流向臍上及臍下。③痔靜脈擴(kuò)張：門靜脈系統(tǒng)腸系膜下靜脈的直腸上靜脈在直腸下段與腔靜脈系統(tǒng)髂內(nèi)靜脈的直腸中、下靜脈相吻合，形成痔靜脈曲張。部分患者因痔瘡出血而發(fā)現(xiàn)肝硬化。④腹膜后吻合支曲張：腹膜后門靜脈與下腔靜脈之間有許多細(xì)小分支，稱為Retzius靜脈。門靜脈高壓時(shí)，Retzius靜脈增多和曲張，以緩解門靜脈高壓。⑤脾腎分流：門靜脈的屬支脾靜脈、胃靜脈等可與左腎靜脈溝通，形成脾腎分流。門靜脈高壓代償性開放的上述側(cè)支循環(huán)除了導(dǎo)致曲張靜脈破裂出血等致命性事件，大量異常分流還使肝細(xì)胞對(duì)各種物質(zhì)的攝取、代謝及庫普弗細(xì)胞的吞噬、降解作用不能得以發(fā)揮，從腸道進(jìn)入門靜脈血流的毒素等直接進(jìn)入體循環(huán)，引發(fā)一系列病理生理改變，如肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎及藥物半衰期延長等。此外，這些異常分流導(dǎo)致的門靜脈血流緩慢，也是門靜脈血栓形成的原因之一。（3）脾功能亢進(jìn)及脾大：脾大是肝硬化門靜脈高壓較早出現(xiàn)的體征。脾靜脈回流阻力增加及門靜脈壓力逆?zhèn)鞯狡?，使脾臟被動(dòng)淤血性腫大，脾組織和脾內(nèi)纖維組織增生。此外，腸道抗原物質(zhì)經(jīng)門-體側(cè)支循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)，被脾臟攝取，抗原刺激脾臟單核巨噬細(xì)胞增生，形成脾功能亢進(jìn)、脾大。脾功能亢進(jìn)時(shí)，患者外周血象呈白細(xì)胞減少、增生性貧血和血小板降低，易并發(fā)感染及出血，有脾周圍炎時(shí)脾臟可有觸痛。脾臟大小、活動(dòng)度、質(zhì)地與病程病因相關(guān)。如大結(jié)節(jié)性肝硬化者比小結(jié)節(jié)性肝硬化者脾大明顯，血吸蟲性肝硬化比酒精性肝硬化者脾大更為突出。三、輔助檢查(一)一般項(xiàng)目：血常規(guī)、便常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能腎功能離子血脂心肌酶、凝血五項(xiàng)、AFP、術(shù)前四項(xiàng)、血型、心電圖、腦鈉肽（懷疑心臟病）、心肌酶（懷疑心臟病）、肌鈣蛋白（懷疑心臟?。?、肝膽脾彩超或肝膽脾CT平掃（如入院前資料不除外肝癌則直接查肝膽脾強(qiáng)化CT，仍不能確定診斷可進(jìn)一步查肝臟強(qiáng)化MRI）(二)選查項(xiàng)目：1、針對(duì)肝硬化病因檢查①肝炎后肝硬化需查：HBVDNA或HCVRNA；②不除外自身免疫性肝病患者查免2、血清蛋白電泳、CRP、血沉、抗核抗體譜、自身免疫性肝炎抗體。③不除外血液淤積所致肝硬化患者查：門靜脈CTV、下腔靜脈CTV。2、因腹水或肝源性胸水并發(fā)癥入院患者①腹水常規(guī)、腹水ADA、ALB、LDH，腹水培養(yǎng)、腹水CEA+125+199、腹水病理（脫落細(xì)胞學(xué)）（懷疑惡性腹水）、結(jié)核桿菌干擾素釋放試驗(yàn)（懷疑結(jié)核性腹膜炎）、結(jié)核桿菌干擾素釋放試驗(yàn)（懷疑結(jié)核性腹膜炎）、結(jié)核分枝桿菌rpoB基因和突變檢測（懷疑結(jié)核性腹膜炎）、血沉（懷疑結(jié)核性腹膜炎）、結(jié)核菌素純蛋白衍生物(1ml:50IU)（懷疑結(jié)核性腹膜炎）、專項(xiàng)變應(yīng)原（PPD）（懷疑結(jié)核性腹膜炎）、腹水涂片找抗酸菌（懷疑結(jié)核性腹膜炎）、必要時(shí)腹水超聲，不除外腸梗阻時(shí)查立位腹平片，懷疑肝腎綜合征或腹水病因不清需鑒別診斷時(shí)需查心臟彩超及泌尿系彩超，雙下肢水腫程度不同等情況出現(xiàn)需完善雙下肢靜脈超聲以除外深靜脈血栓形成。②胸水常規(guī)、胸水ADA、ALB、LDH、胸水腫瘤標(biāo)記物，必要時(shí)胸片、肺部CT、胸水超聲。3、肝性腦病入院患者：血氨、血?dú)夥治觥?、因上消化道出血入院患者查：需明確有無食道胃底靜脈曲張、胃潰瘍及十二指腸球部潰瘍及胃癌等疾病需查上消化道造影或胃鏡，患者如接受內(nèi)鏡下治療則需行胃鏡檢查。5、有發(fā)熱等感染癥狀需完善:降鈣素原+白介素6、血培養(yǎng)、尿便培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、胸腹水培養(yǎng)等病原學(xué)檢查。四、并發(fā)癥（一）上消化道出血1．食管胃底靜脈曲張出血（esophagealgastricvaricealbleeding，EGVB）門靜脈高壓是導(dǎo)致曲張靜脈出血的主要原因，誘因多見于粗糙食物、胃酸侵蝕、腹內(nèi)壓增高及劇烈咳嗽等。臨床表現(xiàn)為突發(fā)大量嘔血或柏油樣便，伴出血性休克等。2．消化性潰瘍和急性出血性糜爛性胃炎門靜脈高壓使胃黏膜靜脈回流緩慢，胃十二指腸的上皮后機(jī)制削弱，大量代謝產(chǎn)物淤滯于黏膜，屏障功能受損，黏膜糜爛、潰瘍甚至出血。3．門靜脈高壓性胃病（portalhypertensivegastropathy）系胃黏膜下的動(dòng)-靜脈交通支廣泛開放，胃黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張，廣泛滲血。發(fā)病率占肝硬化患者的50％-80％，臨床多為反復(fù)或持續(xù)少量嘔血、黑便及難以糾正的貧血，少數(shù)出現(xiàn)上消化道大出血。（二）膽石癥肝硬化患者膽結(jié)石發(fā)生率增高，約為30％，且隨肝功能失代償程度加重，膽石癥發(fā)生率升高。肝硬化患者膽石癥發(fā)生率男女之間無顯著，膽囊及肝外膽管結(jié)石均較常見。其病理生理機(jī)制與下列因素有關(guān)：①肝硬化時(shí)膽汁酸減少，降低了膽紅素及膽固醇的溶解性，使兩者容易從膽汁中結(jié)晶析出，形成膽色素和膽固醇結(jié)石；②庫普弗細(xì)胞減少，細(xì)胞免疫功能降低，容易發(fā)生膽系感染，膽道黏膜充血水腫，缺血壞死脫落，為結(jié)石提供了核心；③脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致慢性溶血，膽紅素產(chǎn)生過多，膽汁中游離膽紅素增加，與膽汁中鈣結(jié)合形成結(jié)石核心；④雌激素滅活作用減退，增加的雌激素對(duì)縮膽囊素抵抗，膽囊收縮無力、排空障礙，有利于膽囊結(jié)石形成。（三）感染下列因素使肝硬化患者容易發(fā)生感染：門靜脈高壓使腸黏膜屏障功能降低，通透性增加，腸腔內(nèi)細(xì)菌經(jīng)過淋巴或門靜脈進(jìn)入血液循環(huán)；肝臟是機(jī)體的重要免疫器官，肝硬化使機(jī)體的細(xì)胞免疫嚴(yán)重受損；脾功能亢進(jìn)或全脾切除后，免疫功能降低；肝硬化常伴有糖代謝異常，糖尿病使機(jī)體抵抗力降低。感染部位因患者基礎(chǔ)疾病狀況而異，常見如下：自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneousbacterialperitonitis，SBP）即因非腹內(nèi)臟器感染引發(fā)的急性細(xì)菌性腹膜炎。由于腹水是細(xì)菌的良好培養(yǎng)基，肝硬化患者出現(xiàn)腹水后容易導(dǎo)致該病，致病菌多為革蘭陰性桿菌。起病緩慢者多有低熱、腹脹或腹水持續(xù)不減；病情進(jìn)展快者，腹痛明顯、腹水增長迅速，嚴(yán)重者誘發(fā)肝性腦病、出現(xiàn)中毒性休克等。體檢發(fā)現(xiàn)輕重不等的全腹壓痛和腹膜刺激征。腹水外觀渾濁，生化及鏡檢提示為滲出性，腹水可培養(yǎng)出致病菌。SBP臨床表現(xiàn)缺乏特異性，應(yīng)積極主動(dòng)尋找SBP的證據(jù)。目前早期診斷基于以下幾個(gè)方面：1.有以下癥狀或體征之一（1）急性腹膜炎：腹痛、腹部壓痛或反跳痛，腹肌張力增大，嘔吐、腹瀉或腸梗阻；（2）全身炎癥反應(yīng)綜合征的表現(xiàn)：發(fā)熱或體溫不升、寒戰(zhàn)、心動(dòng)過速、呼吸急促；（3）無明顯誘因肝功能惡化；（4）肝性腦??；（5）休克；（6）頑固型腹水或?qū)蛩幬锿话l(fā)無反應(yīng)或腎功能衰竭；（7）急性胃腸道出血。2.有以下實(shí)驗(yàn)檢查異常之一（1）腹水PMN計(jì)數(shù)≥0.25×109/L；（2）腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性；（3）PCT>0.5ng/ml，排除其他部位感染。腹水真菌培養(yǎng)陽性或血清葡聚糖明顯升高患者，要警惕SFP[62-63]。SBP患者出現(xiàn)以下2條者認(rèn)為是重癥感染：①高熱、寒顫，體溫>39.5℃；②感染性休克；③急性呼吸窘迫綜合征；④不明原因AKI；⑤外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L；⑥PCT>2ng/ml。在開始抗菌藥物治療前，對(duì)疑似SBP的患者應(yīng)進(jìn)行腹水培養(yǎng)，約40%的SBP患者的血培養(yǎng)陽性。SBP臨床特殊類型A腹水培養(yǎng)陰性的中性粒細(xì)胞增多性腹水(culture

negativeneutrocyticascites，CNNA)其診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①腹水細(xì)菌培養(yǎng)陰性；②腹水PMN計(jì)數(shù)≥0.25×109/L；③排除繼發(fā)性腹膜炎；④30d內(nèi)未使用抗菌藥物治療。CNNA與培養(yǎng)陽性的SBP比較，在臨床癥狀、體征、腹水分析、病死率及對(duì)抗菌藥物治療的反應(yīng)性均無明顯差異，因此認(rèn)為CNNA和SBP是同一個(gè)疾病。B.中性粒細(xì)胞不高的細(xì)菌性腹水(monomicrobial

nonneutrocyticbacterascites，MNB)或稱細(xì)菌性腹水(bacterascite，BA)。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性;②腹水PMN計(jì)數(shù)<0.25×109/L;③無明顯腹腔內(nèi)感染灶。C.自發(fā)性真菌性腹膜炎臨床表現(xiàn)與SBP相似。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性腹膜炎發(fā)作中，真菌占4.28%。抗菌藥物治療應(yīng)答差的患者，需考慮耐藥和真菌性腹膜炎。唑類或棘白菌素是有效、安全的抗真菌藥物。2．膽道感染膽囊及肝外膽管結(jié)石所致的膽道梗阻或不全梗阻常伴發(fā)感染，患者常有腹痛及發(fā)熱；當(dāng)有膽總管梗阻時(shí)，出現(xiàn)梗阻性黃疸，當(dāng)感染進(jìn)一步損傷肝功能時(shí)，可出現(xiàn)肝細(xì)胞性黃疸。3．肺部、腸道及尿路感染也較常見，致病菌仍以革蘭陰性桿菌常見，同時(shí)由于大量使用廣譜抗菌藥物及其免疫功能減退，厭氧菌及真菌感染日益增多。（四）門靜脈血栓形成或海綿樣變因門靜脈血流淤滯，門靜脈主干、腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈或脾靜脈血栓形成，使原本肝內(nèi)型門靜脈高壓延伸為肝前性門靜脈高壓，當(dāng)血栓擴(kuò)展到腸系膜上靜脈，腸管因此顯著淤血，甚至小腸壞死、腹膜炎、休克及死亡。該并發(fā)癥較常見，尤其是脾切除術(shù)后，門靜脈、脾靜脈栓塞率可高達(dá)25％。門靜脈血栓形成的臨床表現(xiàn)變化較大，當(dāng)血栓緩慢形成，局限于門靜脈左、右支或肝外門靜脈，側(cè)支循環(huán)豐富，多無明顯癥狀，常被忽視，往往首先由影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。急性或亞急性發(fā)展時(shí)，表現(xiàn)為中、重度腹脹痛或突發(fā)劇烈腹痛、脾大、頑固性腹水、腸壞死、消化道出血及肝性腦病等，腹穿可抽出血性腹水。門靜脈海綿樣變是指肝門部或肝內(nèi)門靜脈分支部分或完全慢性阻塞后，在門靜脈周圍形成細(xì)小遷曲的血管，也可視為門靜脈的血管瘤（圖4-15-3）。其原因與門靜脈炎、肝門周圍纖維組織炎、血栓形成、紅細(xì)胞增多、腫瘤侵犯等有關(guān)。（五）電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂長期鈉攝入不足及利尿、大量放腹水、腹瀉和繼發(fā)性醛固酮增多均是導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂的常見原因。低鉀、低氯血癥與代謝性堿中毒，容易誘發(fā)肝性腦病。持續(xù)重度低鈉血癥（＜125mmol/L）常發(fā)生在肝功C級(jí)的患者，容易引起肝腎綜合征，預(yù)后較差。（六）肝腎綜合征患者腎臟無實(shí)質(zhì)性病變，由于嚴(yán)重門靜脈高壓，內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)使體循環(huán)血流量明顯減少；多種擴(kuò)血管物質(zhì)如前列腺素、一氧化氮、胰高血糖素、心房利鈉肽、內(nèi)毒素和降鈣素基因相關(guān)肽等不能被肝臟滅活，引起體循環(huán)血管床擴(kuò)張，腎臟血流尤其是腎皮質(zhì)灌注不足，因此出現(xiàn)腎衰竭。臨床主要表現(xiàn)為少尿、無尿及氮質(zhì)血癥。肝腎綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝硬化合并腹水；②急進(jìn)型血清肌酐濃度在2周內(nèi)升至2倍基線值，或＞226μmol/L（25mg/L），緩進(jìn)型血清肌酐＞133μmol/L（15mg/L）；③停利尿劑至少2天以上并經(jīng)白蛋白擴(kuò)容[1g/（kg·d），最大量100g/d］后，血清肌酐值沒有改善（＞133μmol/L）；④排除休克；⑤目前或近期沒有應(yīng)用腎毒性藥物或擴(kuò)血管藥物治療；⑥排除腎實(shí)質(zhì)性疾病，如尿蛋白＞500mg/d，顯微鏡下觀察血尿＞50個(gè)紅細(xì)胞或超聲探及腎實(shí)質(zhì)性病變。80％的急進(jìn)型患者于2周內(nèi)死亡。緩進(jìn)型臨床較多見，常表現(xiàn)為難治性腹水，腎衰竭病程緩慢，可在數(shù)月內(nèi)保持穩(wěn)定狀態(tài)，常在各種誘因作用下轉(zhuǎn)為急進(jìn)型而死亡，平均存活期約為1年。分期：1期：Scr升高絕對(duì)值≥26.5μmol/L(0.3mg/dl)，或Scr升高至基線值的1.5～2.0倍；2期：Scr升高至基線值的2.0～3.0倍；3期：Scr升高＞基線值3.0倍，或Scr≥353.6μmol/L基礎(chǔ)上急劇升高≥26.5μmol/L(0.3mg/dl)，或開始腎臟替代治療。（七）肝肺綜合征在排除原發(fā)心肺疾患后，具有基礎(chǔ)肝病、肺內(nèi)血管擴(kuò)張和動(dòng)脈血氧合功能障礙。臨床上主要表現(xiàn)為肝硬化伴呼吸困難、發(fā)紺和杵狀指（趾），預(yù)后較差。肺內(nèi)血管擴(kuò)張可通過胸部CT及肺血管造影顯示。慢性肝病患者具有嚴(yán)重低氧血癥（PaO2＜6.7kPa）應(yīng)疑診；PaO2＜lOkPa是診斷肝肺綜合征的必備條件。（八）原發(fā)性肝癌（九）肝性腦病五、診斷診斷內(nèi)容包括確定有無肝硬化、尋找肝硬化的原因、肝功分級(jí)及并發(fā)癥。（一）確定有無肝硬化臨床診斷肝硬化通常依據(jù)肝功能減退和門靜脈高壓同時(shí)存在的證據(jù)。影像學(xué)所見肝硬化的征象有助于診斷。當(dāng)肝功能減退和門靜脈高壓證據(jù)不充分、肝硬化的影像學(xué)征象不明確時(shí)，肝活檢若查見假小葉形成，可建立診斷。1．肝功能減退（1）臨床表現(xiàn)：包括消化吸收不良、營養(yǎng)不良、黃疸、出血和貧血、不孕不育、蜘蛛痣、肝掌、肝病面容、男性乳房發(fā)育、肝性腦病及食管胃底靜脈曲張出血等。（2）實(shí)驗(yàn)室：可從肝細(xì)胞受損、膽紅素代謝障礙、肝臟合成功能降低等方面反映肝功能減退。2．門靜脈高壓（1）臨床表現(xiàn)：包括脾大、腹水、腹壁靜脈曲張及食管胃底靜脈曲張出血等。（2）實(shí)驗(yàn)室：①血小板降低是較早出現(xiàn)的門靜脈高壓的信號(hào)，隨著脾大、脾功能亢進(jìn)的加重，紅細(xì)胞及白細(xì)胞也降低。②沒有感染的肝硬化腹水，通常為漏出液。合并自發(fā)性腹膜炎，腹水可呈典型滲出液或介于滲、漏出液之間。腹水細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)可作為抗生素選擇時(shí)參考。血性腹水應(yīng)考慮合并肝癌、門靜脈血栓形成及結(jié)核性腹膜炎等。（3）影像學(xué)：①少量腹水、脾大、肝臟形態(tài)變化均可采用超聲、CT及MRI證實(shí)，顯然較體檢更敏感而準(zhǔn)確。②門靜脈屬支形態(tài)改變：門靜脈高壓者的門靜脈主干內(nèi)徑常＞13mm，脾靜脈內(nèi)徑＞8mm，多普勒超聲可檢測門靜脈的血流速度、方向和血流量。腹部增強(qiáng)CT及門靜脈成像術(shù)可清晰、靈敏、準(zhǔn)確、全面地顯示多種門腔側(cè)支循環(huán)開放狀態(tài)、門靜脈血栓、血管海綿樣變及動(dòng)-靜脈瘺等征象，有利于對(duì)門靜脈高壓狀況進(jìn)行較全面的評(píng)估。（4）胃鏡：有助于鑒別肝硬化上消化道出血的具體原因，如食管胃底靜脈曲張、門靜脈高壓性胃病、消化性潰瘍、糜爛出血性胃炎及上消化道惡性腫瘤等。（二）尋找肝硬化原因診斷肝硬化時(shí)，應(yīng)盡可能搜尋其病因，以利對(duì)因治療。（三）肝功能評(píng)估六、鑒別診斷（一）引起腹水和腹部膨隆的疾病需與結(jié)核性腹膜炎、腹腔內(nèi)腫瘤、腎病綜合征、縮窄性心包炎和巨大卵巢囊腫等鑒別。（二）肝大應(yīng)除外原發(fā)性肝癌、慢性肝炎、血吸蟲病和血液病等。（三）肝硬化并發(fā)癥①上消化道出血應(yīng)與消化性潰瘍、糜爛出血性胃炎、胃癌等鑒別；②肝性腦病應(yīng)與低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、尿毒癥等鑒別；③肝腎綜合征應(yīng)與慢性腎小球腎炎、急性腎小管壞死等鑒別；④肝肺綜合征注意與肺部感染、哮喘等鑒別。七、治療現(xiàn)有的治療方法尚不能逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的肝硬化，對(duì)于代償期患者，治療旨在延緩肝功能失代償、預(yù)防肝細(xì)胞肝癌；對(duì)于失代償期患者，則以改善肝功能、治療并發(fā)癥、延緩或減少對(duì)肝移植需求為目標(biāo)。肝硬化患者往往因消化道出血、腹水及肝性腦病等不同并發(fā)癥入院，以患者存在的主要并發(fā)癥為依據(jù)所需治療方法如下：一般治療雙環(huán)醇片25mg日三次口服（肝功能損害患者）；還原型谷胱甘肽1.8溶于5%葡萄糖100ml每日靜點(diǎn)1次（肝功能損害患者）；除外肝外膽道梗阻所致的黃疸可予熊去氧膽酸250mg-500mg每日3次口服；乙肝肝硬化患者有病毒復(fù)制予恩替卡韋0.5每日口服1次或阿德福韋等其它抗病毒藥物；有腹脹、腹瀉等消化不良癥狀可予雙歧桿菌三聯(lián)活菌（0.63每日3次口服）等腸道活菌制劑。便秘或肝性腦病先兆口服乳果糖30ml/d。并發(fā)癥治療（一）腹水1．限制鈉攝入：攝入鈉鹽4-6g/d。絕大多數(shù)肝硬化腹水患者不必要限水，但如果血鈉<125mmol/L時(shí)應(yīng)該適當(dāng)?shù)叵拗扑當(dāng)z入。如有重度低鈉血癥(血鈉<110mmol/L)或出現(xiàn)低鈉性腦病，可緊急適當(dāng)靜脈補(bǔ)充3%～5%高張氯化鈉溶液50～100ml，2～3d，一般不超過5d，以免腹水加重。托伐普坦治療肝硬化腹水伴低鈉血癥，具有較好的療效及安全性。在使用托伐普坦過程中，24h血鈉上升不超過12mmol/L，以免循環(huán)負(fù)荷增加或?qū)е律窠?jīng)系統(tǒng)脫髓鞘損害。2.利尿：常聯(lián)合使用保鉀及排鉀利尿劑，即螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米，劑量比例約為100mg:40mg。一般開始用螺內(nèi)酯40mg/d+呋塞米20mg/d，每3-5天調(diào)整劑量，逐漸增加至螺內(nèi)酯不超過100mg/d，呋塞米不超過80mg/d。利尿效果不滿意時(shí)，應(yīng)酌情配合靜脈輸注白蛋白。利尿速度不宜過快，以免誘發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征等。也可將呋塞米調(diào)整為托拉塞米10mg/d，依據(jù)尿量調(diào)整用量，最大劑量為40mg/d。我國頑固型腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①利尿藥物(螺內(nèi)酯160mg/d、呋塞米80mg/d)治療>1周或治療性間斷放腹水(4000～5000ml/次)聯(lián)合人血白蛋白(20～40g·次-1·d-1)治療2周，腹水無治療應(yīng)答反應(yīng)；②出現(xiàn)難以控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)；③排除惡性腹水及竇前性門靜脈高壓癥引起的腹水。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔分流術(shù)（transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS）：是在肝內(nèi)門靜脈屬支與肝靜脈間置入特殊覆膜的金屬支架，建立肝內(nèi)門-體分流，降低門靜脈壓力，減少或消除由于門靜脈高壓所致的腹水和食管胃底靜脈曲張出血。TIPS是治療肝硬化頑固性或復(fù)發(fā)性腹水的有效方法之一，適合肝靜脈壓力梯度超過20mmHg的患者，可增加無肝移植生存率，為需要頻繁腹腔穿刺放腹水或頻繁住院患者(≥3次/月)或肝移植的過渡治療。研究顯示，TIPS可降低門靜脈壓力，緩解或消除腹水，改善尿鈉排泄和腎臟功能。但伴有HRS-AKI的頑固性腹水患者TIPS的效果及安全性仍無證據(jù)。排放腹水加輸注白蛋白：腹腔穿刺大量放腹水(>5L/d)仍是頑固性腹水或復(fù)發(fā)性腹水的有效治療方法，常見并發(fā)癥是低血容量、AKI及大量放腹水后PICD。研究證實(shí)，大量放腹水同時(shí)補(bǔ)充人血白蛋白(1000ml腹水，4～8g白蛋白)較單用利尿藥物更有效，并發(fā)癥更少。肝硬化頑固性腹水患者早期大量放腹水可顯著降低30d再住院率及90d病死率。對(duì)于終末期肝病患者合并頑固性腹水時(shí)，無肝移植或TIPS條件，留置腹腔引流管比反復(fù)穿刺大量放腹水相對(duì)節(jié)省費(fèi)用，但SBP、蜂窩組織炎和腹水滲漏發(fā)生率更高。有關(guān)長期留置腹腔引流管放腹水的報(bào)道，大多數(shù)為癌癥相關(guān)腹水。長期放置引流管姑息性治療頑固性腹水主要適用人群為無TIPS或肝移植條件的居家患者；頻繁放腹水2～3次/周、每次引流腹水2000～5000ml者，否則不可留置腹腔引流管。血液凈化治療床旁血液透析或持續(xù)靜脈血液濾過的腎臟替代治療可改善肝硬化頑固性腹水及HRS-AKI腎功能。無細(xì)胞腹水濃縮回輸治療無感染性頑固性腹水有一定療效。也有報(bào)道腹腔α-引流泵治療頑固性腹水，減少了反復(fù)穿刺，改善了患者的生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況。6.肝移植對(duì)于Child-PughC級(jí)或肝衰竭的肝硬化腹水患者，應(yīng)優(yōu)先考慮肝移植。肝移植前盡可能控制急慢性腎損傷及感染，在等待肝移植的患者中，對(duì)血管活性藥物治療有反應(yīng)者，有可能延緩進(jìn)行肝移植的時(shí)間。7.特殊類型腹水的管理（1）腹水伴食管胃靜脈曲張出血：對(duì)于1～2級(jí)腹水伴食管胃靜脈曲張出血患者，可采用相關(guān)指南的推薦意見。一般認(rèn)為頑固性或復(fù)發(fā)性腹水患者，無論是一級(jí)還是二級(jí)預(yù)防靜脈曲張出血，非選擇性β受體阻滯劑（nonselectivebeta-blockers，NSBBs）似乎弊多利少。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)對(duì)血壓、脈搏正常的腹水患者，在一級(jí)或二級(jí)預(yù)防食管胃靜脈曲張出血時(shí)，NSBBs對(duì)部分患者具有一定的療效，臨床可謹(jǐn)慎應(yīng)用。優(yōu)先TIPS是選擇的方法之一。（2）乳糜性腹水：與門靜脈高壓內(nèi)臟淋巴回流障礙有關(guān)，有條件應(yīng)做淋巴管造影檢查，以排除淋巴管阻塞。傳統(tǒng)利尿藥物對(duì)乳糜性腹水作用有限。主要治療方法為采用中鏈脂肪酸、高蛋白低脂肪飲食；降低門靜脈壓力藥物，特立加壓素、生長抑素等有一定效果；如藥物治療無效，可采用TIPS、大量放腹水等。（3）胸水：肝硬化胸水治療原則與腹水治療相同，包括利尿藥物、限鹽、TIPS及抗感染。有明顯呼吸困難的大量胸水患者，胸腔穿刺引流胸水可緩解癥狀。長期反復(fù)發(fā)作的大量胸水患者可考慮TIPS，胸水合并感染，應(yīng)按病原學(xué)指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用。（4）血性腹水：血性腹水多發(fā)生在原發(fā)性肝癌患者，也可發(fā)生在SBP、結(jié)核性腹膜炎及少見腹膜靜脈曲張出血患者，腹腔穿刺術(shù)發(fā)生血性腹水罕見。血性腹水伴生命體征不穩(wěn)定的患者常需加強(qiáng)監(jiān)護(hù)[18]，可應(yīng)用去甲腎上腺素、特利加壓素及生長抑素等。8.自發(fā)性腹膜炎：選用肝毒性小、主要針對(duì)革蘭陰性桿菌并兼顧革蘭陽性球菌的抗生素，首選三代頭孢（如頭孢哌酮）或喹諾酮類藥物等，療效不滿意時(shí)，根據(jù)治療反應(yīng)和藥敏結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。由于自發(fā)性腹膜炎容易復(fù)發(fā)，用藥時(shí)間不得少于2周。SBP的抗感染治療不同病原菌SBP臨床特征、早期病原學(xué)診斷及早期經(jīng)驗(yàn)性的抗感染治療仍是臨床醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)，鑒別社區(qū)獲得SBP與院內(nèi)感染SBP對(duì)于指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物非常重要。肝硬化腹水患者住院48h后，出現(xiàn)SBP的癥狀與體征或符合SBP實(shí)驗(yàn)室診斷條件，可診斷為是院內(nèi)獲得SBP。臨床實(shí)踐中，腹水PMN計(jì)數(shù)≥0.25×109/L的患者，應(yīng)立即進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。一般來說，在抗菌藥物治療48h后，腹水中的PMN數(shù)量減少>25%或腹部癥狀體征明顯改善，認(rèn)為治療有效。否則，應(yīng)該及時(shí)調(diào)整抗菌藥物。（1）經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療單一廣譜抗菌藥物也可使腹水細(xì)菌培養(yǎng)陰性率達(dá)86%。由于肝硬化SBP患者病死率高，12h內(nèi)腹腔穿刺腹水檢查，可指導(dǎo)早期經(jīng)驗(yàn)性合理使用抗菌藥物，對(duì)于降低病死率有意義。對(duì)于社區(qū)獲得性SBP，其經(jīng)驗(yàn)治療主要針對(duì)革蘭陰性腸桿菌。初始治療獲得滿意臨床療效時(shí)不需要改變治療方案。針對(duì)醫(yī)院獲得性SBP的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療，應(yīng)參考當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)調(diào)查結(jié)果，覆蓋革蘭陰性腸桿菌，陽性球菌或耐藥細(xì)菌。治療嚴(yán)重社區(qū)獲得性感染和醫(yī)院獲得性感染的藥物，不推薦用于治療輕度社區(qū)獲得的SBP?？梢缮鐓^(qū)SBP，選用頭孢噻肟或類似三代頭孢類抗菌藥物，可以覆蓋95%的革蘭陰性腸桿菌。院內(nèi)獲得性SBP，經(jīng)驗(yàn)抗感染治療應(yīng)首選碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。（2）三代頭孢類抗菌藥物聯(lián)合人血白蛋白抗菌治療的效果取決于感染部位抗菌藥物的濃度。低白蛋白血癥增加了藥物清除率，降低與抗菌藥物的結(jié)合，因而感染部位抗菌藥物濃度可能低于最低抑菌濃度(MIC)，從而導(dǎo)致抗感染治療無效。為了將游離藥物水平維持在MIC以上，可通過提高白蛋白水平、藥物連續(xù)或延長輸注時(shí)間，提高肝硬化患者的30d生存率。研究發(fā)現(xiàn)，SBP患者使用頭孢噻肟6h內(nèi)加用人血白蛋白1.5g/kg、第3天1.0g/kg和單用頭孢噻肟進(jìn)行比較：病死率明顯下降，可有效控制肝硬化并發(fā)癥。白蛋白聯(lián)合抗感染治療可將腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。此外，特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白、三代頭孢類抗菌藥物可顯著提高住院生存率。（3）耐藥細(xì)菌的目標(biāo)治療由于氟喹諾酮類抗菌藥物的廣泛使用、患者頻繁住院以及廣譜抗菌藥物的使用，導(dǎo)致腹水感染菌株發(fā)生變化，革蘭陽性菌和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrumbeta-lactamase，ESBL)大腸埃希菌等多重耐藥菌株增加，嚴(yán)重影響抗感染治療的效果和患者的預(yù)后。為減少細(xì)菌耐藥性，應(yīng)限制預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。一旦獲得感染證據(jù)，應(yīng)縮短抗菌藥物用藥時(shí)間，根據(jù)藥敏試驗(yàn)等，選擇窄譜抗菌藥物。對(duì)于高度疑似耐藥菌感染的SBP患者，可選擇哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦或碳青酶烯類抗菌藥物聯(lián)合達(dá)托霉素、萬古霉素或利奈唑胺經(jīng)驗(yàn)性治療策略。對(duì)抗菌藥物治療療效欠佳的肝硬化腹水患者應(yīng)監(jiān)測真菌性腹膜炎。有學(xué)者嘗試采用高通量測序等方法提高腹水病原微生物的檢測敏感度、特異度，縮短檢出時(shí)間。（4）腸道非吸收抗菌藥物利福昔明(rifaximin)可廣譜、強(qiáng)效抑制腸道內(nèi)細(xì)菌生長，具有殺菌/抑菌，免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性，對(duì)肝硬化SBP及頑固性腹水的防治有較好的效果。（二）上消化道出血見相應(yīng)診療規(guī)范。（三）其他并發(fā)癥治療1．膽石癥應(yīng)以內(nèi)科保守治療為主。由于肝硬化并發(fā)膽結(jié)石手術(shù)死亡率約10％，尤其是肝功能C級(jí)者，應(yīng)盡量避免手術(shù)。2．感染對(duì)肝硬化并發(fā)的感染，一旦疑診，應(yīng)立即經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、膽道及腸道感染的抗生素選擇，應(yīng)遵循廣譜、足量、肝腎毒性小的原則，首選第三代頭孢菌素，如頭孢哌酮＋舒巴坦。其他如氟喹諾酮類、哌拉西林＋他唑巴坦及碳青霉烯類抗生素，均可根據(jù)患者情況使用。一旦培養(yǎng)出致病菌，則應(yīng)根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)選擇窄譜抗生素。3．門靜脈血栓形成（1）抗凝治療：對(duì)新近發(fā)生的血栓應(yīng)做早期靜脈肝素抗凝治療，可使80％以上患者出現(xiàn)完全或廣泛性再通，口服抗凝藥物治療至少維持半年。（2）溶栓治療：對(duì)早期的門靜脈血栓也可采用經(jīng)皮、經(jīng)股動(dòng)脈插管至腸系膜上動(dòng)脈后置管，用微量泵持續(xù)泵入尿激酶進(jìn)行早期溶栓，可使門靜脈再通。（3）TIPS：適用于血栓形成時(shí)間較長、出現(xiàn)機(jī)化的患者；腸切除的適應(yīng)證是腸系膜血栓致腸壞死。兩種術(shù)后均應(yīng)持續(xù)抗凝，預(yù)防血栓再形成。4.肝腎綜合征TIPS有助于減少緩進(jìn)型轉(zhuǎn)為急進(jìn)型。肝移植可以同時(shí)緩解這兩型肝腎綜合征，是該并發(fā)癥有效的治療方法。在等待肝移植術(shù)的過程中，可以采取如下措施保護(hù)腎功能：（1）盡早給予高熱量易消化飲食，密切監(jiān)測血壓、尿量、肝腎功能。保持液體平衡，防止液體超負(fù)荷和稀釋性低鈉血癥發(fā)生。積極控制感染。（2）藥物治療通過應(yīng)用血管收縮藥物，收縮明顯擴(kuò)張的內(nèi)臟血管床和升高動(dòng)脈壓，改善循環(huán)功能，增加腎血流量和GFR。主要有特利加壓素、去甲腎上腺素、米多君和生長抑素類似物等。A.特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白：特利加壓素聯(lián)合白蛋白在逆轉(zhuǎn)HRS-AKI和HRS-NAKI、改善腎功能方面，優(yōu)于安慰劑、單用白蛋白、奧曲肽或米多君+奧曲肽+白蛋白。特利加壓素(每4～6h1mg)聯(lián)合白蛋白（20～40g/d）治療3d，Scr下降<25%，可逐步增加至每4h2mg。若有效(Scr下降至<133μmol/