TCBPIA 0007-2024 人工牛黃動物源性原料生產(chǎn)質(zhì)量管理指南

CBPIAChinaBiochemicalPharmaceuticalIndustryAssociationStandardT/CBPIA0007—2024人工牛黃動物源性原料生產(chǎn)質(zhì)量管理指南中國生化制藥工業(yè)協(xié)會發(fā)布IssuedbyChinaBiochemicalPharmaceuticalIndustryAssociationI Ⅲ 1 1 2 3 5 10 12 15 21 23 48 53 58 62 Ⅲ）：燕京、孔祥翔、況永亮、李國軍、李棟蕓、李凱、12品,例如豬（或牛、羊）膽汁、膽膏以及腦干燥物等；也包括但不限3和/或保證工藝中間體符合預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范而進(jìn)行的檢查和4.1由于人工牛黃動物源性原料供應(yīng)鏈的復(fù)雜性及其動物來源的高風(fēng)險性，人工牛黃的動物源性原料生產(chǎn)企44.3企業(yè)應(yīng)當(dāng)自覺接受MAH或下游人工牛黃生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量審核。MAH或下游人工牛黃生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品法律法規(guī)的規(guī)定，4.4并非所有人工牛黃動物源性原料生產(chǎn)步驟或生產(chǎn)場人工牛黃生產(chǎn)企業(yè)以及人工牛黃動物源性原GMP措施，確保人工牛黃動物源性原料有4.6人工牛黃動物源性原料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)綜合考量起始物料來源、55.2企業(yè)應(yīng)制定人工牛黃動物源性原料工藝規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確定其生產(chǎn)工藝鏈關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)和關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)，6險管理（QRM)應(yīng)當(dāng)通過質(zhì)量管理體系、藥品GMP規(guī)范和本指南要要的風(fēng)險控制措施對原料生產(chǎn)過程涉及的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟或生產(chǎn)場地7企業(yè)應(yīng)當(dāng)每年進(jìn)行一次人工牛黃動物源性原料質(zhì)量回顧分析并（7）所有顯著偏差、非一致性，以及執(zhí)行的預(yù)防糾正措施回顧（1）企業(yè)應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量管理體系下，參照國家藥品法律法規(guī)、規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)和GMP要求等建立變更管理系統(tǒng)，對可能影響豬（或牛、8（2）企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定變更管理規(guī)程并有完整記錄。對所有影響產(chǎn)對可能影響人工牛黃或制劑質(zhì)量的生產(chǎn)過程變更等應(yīng)當(dāng)及時通知現(xiàn)（3）鼓勵企業(yè)建立變更控制系統(tǒng)，包括變更管理計劃、風(fēng)險評（1）企業(yè)應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量管理體系下，建立偏差控制系統(tǒng)。對產(chǎn)品生產(chǎn)操作中發(fā)生的與規(guī)程及其他質(zhì)量相關(guān)要求不相符的事件進(jìn)行記（2）企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定偏差管理規(guī)程并有完整記錄。對所有影響產(chǎn)（3）企業(yè)可以對偏差或不相符的事件處理結(jié)果在適當(dāng)?shù)臅r間間9（1）制定每個原料制品的生產(chǎn)工藝規(guī)程，各關(guān)鍵工藝參數(shù)必須（3）制定起始物料、工藝中間體及原料制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相應(yīng)料的特性以及對供應(yīng)商的審核情況制定合理的物料及產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)質(zhì)量控制、質(zhì)量保證等活動可追溯。記錄應(yīng)當(dāng)及5.8.3每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄、5.8.4批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門或質(zhì)量管理人員負(fù)責(zé)管理，至7.3.1生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地、符合要求地存放7.3.2起始物料處理車間應(yīng)為專用區(qū)域，地面應(yīng)采用不滲水、防7.3.3車間內(nèi)應(yīng)設(shè)有能夠滿足工器具和設(shè)備清洗或消毒的區(qū)域，產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間)應(yīng)當(dāng)采取防止粉塵擴(kuò)散、7.3.4生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)有大小適宜的排水設(shè)施，并安裝防止倒灌的裝7.3.5人工牛黃動物源性原料的生產(chǎn)環(huán)境及廠房設(shè)施與設(shè)備不應(yīng)7.3.6宜采用密閉系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行人工牛黃動物源性原料的生產(chǎn)7.4.1倉儲區(qū)的設(shè)計和建造應(yīng)當(dāng)確保良好的倉儲條件，配備有冷倉儲區(qū)內(nèi)不同質(zhì)量狀態(tài)物料或產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)隔離存放，并如果采用其他方法替代物理隔離，則該方法應(yīng)7.4.3接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)物料、產(chǎn)品免受外界7.6.2設(shè)備應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)使用7.6.3生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識，標(biāo)明設(shè)備編號、內(nèi)容物7.6.4應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記8.2.1動物應(yīng)符合檢疫要求并具有相關(guān)證明。牛、羊源臟器應(yīng)來8.2.2應(yīng)當(dāng)建立起始物料采集管理規(guī)程。內(nèi)容至少包括采集方法8.2.4起始物料為膽汁、膽膏及腦干燥物的，應(yīng)確認(rèn)上述物料來干燥物的驗收管理規(guī)程及驗收標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗收，驗收內(nèi)8.4.2原材料、中間品貯存和運輸期間的包裝材料或容器不應(yīng)對9.1由于人工牛黃動物源性原料生產(chǎn)的起始物料來源于不同供9.2.1起始物料的動物來源應(yīng)明確動物種屬，相對固定。根據(jù)起9.2.2對比不同生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的、不同來源的工藝中間體質(zhì)量。9.2.3對于不同供應(yīng)商來源的工藝中間體質(zhì)量差別，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對9.2.4通過不同生產(chǎn)工藝得到的中間體質(zhì)量是否可以接受，企業(yè)應(yīng)當(dāng)通過下游生產(chǎn)企業(yè)對用于生產(chǎn)的人工牛黃進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗證和應(yīng)滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》生化藥品附錄中9.5應(yīng)當(dāng)根據(jù)穩(wěn)定性試驗或驗證數(shù)據(jù)規(guī)定工藝中間體進(jìn)行下一9.7應(yīng)當(dāng)制定清潔操作規(guī)程確保在生產(chǎn)的每一階段產(chǎn)品和物料9.8.1牛膽粉、膽紅素、膽酸、豬去氧膽酸、膽固醇等動物源性9.8.2應(yīng)當(dāng)制定動物源性原料生產(chǎn)批次管理規(guī)程。生產(chǎn)批次劃分9.8.3每批動物源性原料的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保9.8.4生產(chǎn)期間使用的所有物料的容器及主要設(shè)備、必要的操作9.12不得將不合格批次產(chǎn)品與其他合格批次相混合，以使混合驗方法不足以說明重新加工批次特性的，還9.14生產(chǎn)所用的溶劑等需回收使用的，應(yīng)制定回收操作規(guī)程及10.1企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)人工牛黃原料關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以及對動物源10.2質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)涵蓋各種動物源性原料的工藝鏈，從起始物牛膽汁、豬膽、粗豬膽汁酸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，豬（牛）腦干、牛（羊）10.3企業(yè)應(yīng)配備必要的檢驗儀器，并有相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和使10.4人工牛黃動物源性起始物料來源應(yīng)相對穩(wěn)定，應(yīng)明確動物），10.5起始物料和人工牛黃動物源性原料應(yīng)按制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢10.6起始物料的放行應(yīng)包括完整的起始物料追溯記錄，納入檢10.8必要時，起始物料、工藝中間體、原料應(yīng)留樣，以滿足檢11.1企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定產(chǎn)品發(fā)運管理規(guī)程，采取適宜措施保證產(chǎn)品11.2應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品追溯管理制度，管理記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯至每11.4企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立顧客投訴規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調(diào)查11.5應(yīng)當(dāng)建立顧客滿意度評價系統(tǒng)，收集和分析來自顧客的有11.6建立與顧客的變更管理溝通規(guī)程。對經(jīng)營資質(zhì)變更、關(guān)鍵牛膽汁采集操作規(guī)范及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（示例）本標(biāo)準(zhǔn)適用于供人工牛黃動物源性原料牛膽粉或膽酸生產(chǎn)用?；钆Ｔ讱ⅰ⒓庸?、摘膽、破膽后獲取的并在不高于-18℃冷凍貯呈綠褐色或暗褐色的取適量試樣（凍牛膽），呈微透明、具有一定粘稠度的液體。無膽皮、破碎肝臟、肝油等生物組織，無正常視力可見外來異物（蚊蠅、玻璃、金屬于潔凈的白色瓷盤中，在自然光下觀察外觀和狀態(tài)，嗅其氣薄層色譜應(yīng)具牛膽粉對照藥材的特征斑?；侨パ跄懰幔–26H45NO6S）、甘薄層色譜應(yīng)不得顯與豬膽粉對照藥材照藥材溶液。照薄層色譜法（中國藥典2020年版四部通則0502）試硫酸乙醇溶液，105℃加熱至斑點顯色清晰，在紫外光（365nm）下冷卻30分鐘，迅速稱定重量，計算膽汁總固體含量。同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法（中國藥典2020年版四部通則0502）試驗，吸取4.1項下的供試品溶液及上述對照藥材溶液各2μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，同4.1項豬（牛）腦干加工操作規(guī)范及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（示例）取適量試樣，置于潔凈的白色瓷盤中，在不規(guī)則的塊狀或顆粒，觸手有油感。無正常視力可見外來異物（如蚊蠅、玻璃、薄層色譜應(yīng)具膽固醇中國藥典四部通則2201法（中國藥典2020年版四部通則0502）試驗，吸取上述兩種溶液各4μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以牛（羊）膽膏加工操作規(guī)范及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（示例）減壓的濃縮或干燥方式，不建議高溫及常壓取適量試樣，置于潔凈的白色瓷盤中，在膏狀半固體或固體。無正常視力可見外來薄層色譜應(yīng)具牛以干燥品計，總膽酸含量同牛膽粉含量測（?；悄懰帷⑴；侨パ跄懚椣拢ㄒ姼戒浰?、膽酸的總量），g/100g≥中國藥典四部通中國藥典四部通薄層色譜應(yīng)不得顯與豬膽粉對照藥材相同顏色的法（中國藥典2020年版四部通則0502）試驗，吸取上述兩種溶液各同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法（中國藥典2020年版四部通則0502）試驗，吸取4.1項下的供試品溶液及上述對照藥材溶液各2μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，同4.1項豬膽采集操作規(guī)范及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（示例）本標(biāo)準(zhǔn)適用于供人工牛黃動物源性原料膽紅素及豬去氧膽酸生面下呈墨綠色。膽蒂略顯側(cè)取適量試樣（凍豬膽需先經(jīng)解凍），置于潔凈的白色瓷盤中，在自然光下觀察外觀薄層色譜應(yīng)具豬去氧膽酸對照品的特征斑≥mg/100g≤豬膽汁適量，按薄層色譜應(yīng)不得顯與牛膽粉及羊膽粉對照乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰，分別置日光和紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，冷卻30分鐘，迅速稱定重量，計算膽汁總固體含量。照薄層色譜法（中國藥典2020年版四部通則0502）試驗，吸取4.1粗豬膽汁酸加工操作規(guī)范及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（示例）本標(biāo)準(zhǔn)適用于供人工牛黃動物源性原料豬去氧膽酸生產(chǎn)用的粗取適量試樣，置于潔凈的白色瓷盤中，在塊狀固體。無正常視力可見外來異物（如蚊蠅、玻璃、金屬物薄層色譜應(yīng)具豬去氧膽酸對照品g/100g中國藥典四部通則溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（中國藥典2020年版四部通在105℃加熱至斑點顯色清晰，分別置日光和入分液漏斗中，容器及濾渣用熱水20ml洗滌，洗液與濾液合并，用），牛膽粉加工操作規(guī)范及質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（示例）），），），不得過4.5中國藥典2020年版四部通則0832第二法）。照含量測定項下的方法測定，本品以干燥品計算，含膽酸照高效液相色譜法（中國藥典2020年版四部通則0512）測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（ACCHROMXaquaC18柱，柱長為25cm，柱內(nèi)徑為4.6mm，粒以0.2%三氟乙酸溶液為流動相B，按下表中的規(guī)定進(jìn)行梯度洗脫；膽酸的分離度不得小于2.0，鵝去氧膽酸與去氧膽酸的?；侨パ跄懰幔–26H45NO6S）、甘氨膽酸（C26H 按JJF1070規(guī)定的方法測定，單件定量包裝商品的凈含量允許膽固醇加工操作規(guī)范及質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（示例）取本品，在105℃干燥3小時，減失重量不得過1.0中國藥不得過0.2中國藥典2020年版四部通則0841）照高效液相色譜法（中國藥典2020年版四部通則0512）測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充供試品溶液的制備取本品約25mg，精密稱定，置具塞錐形瓶按JJF1070規(guī)定的方法測定，單件定量包裝商品的凈含量允許豬去氧膽酸加工操作規(guī)范及質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（示例）本品的主要成分為豬去氧膽酸（分子式C24H40O4，CAS號：本品的初熔溫度（中國藥典2020年版四部通則0612）不得低于取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過1.0中國藥不得過0.2中國藥典2020年版四部通則0841）限度乙酸乙酯的殘留量應(yīng)符合中國藥典2020年版四部通則照高效液相色譜法（中國藥典2020年版四部通則0512）測定。按JJF1070