【靶點(diǎn)Talk】為什么聯(lián)合用藥喜歡用VEGF+VEGFR

【靶點(diǎn)Talk】為什么聯(lián)合用藥喜歡用VEGF+VEGFR？血管生成對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要影響的發(fā)現(xiàn)，使腫管生成變?yōu)槟[瘤研究的熱點(diǎn)之一。今天給大家?guī)鞻EGF、VEGFR相關(guān)介紹，更多靶點(diǎn)科普視頻請(qǐng)關(guān)注義翹神州B站和知乎官方賬號(hào)。1、VEGFR的“簡(jiǎn)歷”VEGFR包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGFR-2可與多種VEGF（VEGF-A,C,D,E）結(jié)合，形成同源二聚體，改變蛋白構(gòu)象，自磷酸化，進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。信號(hào)通路主要涉及MAPK和PI3K通路。MAPK調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、分化。PI3K促進(jìn)細(xì)胞代謝、血管生成，兩通路都能促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展。腫瘤細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下激活HIF-1α，誘導(dǎo)VEGF-A表達(dá)，與VEGFR-2結(jié)合，刺激血管生成，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤通過血管生成獲得氧氣和營(yíng)養(yǎng)，快速生長(zhǎng)。抑制VEGF或VEGFR可抑制血管生成，因此VEGF及其受體成為調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活和血管生成的藥物靶點(diǎn)。VEGF-A與VEGFR2的結(jié)合比其他受體結(jié)合更能促進(jìn)血管生成，因此相關(guān)藥物研發(fā)圍繞這兩個(gè)靶點(diǎn)展開?？贵w結(jié)合VEGF-A或VEGFR-2，或小分子抑制劑抑制VEGFR-2激酶活性，抑制VEGFR-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，獲得治療效果。研究進(jìn)展VEGF和VEGFR都包含多種類型，兩者結(jié)合關(guān)系如圖所示。VEGF-A和VEGFR-2是影響血管生成最大的因素。因此大部分抗血管生成藥物以VEGF-A和VEGFR-2為主要靶點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)研發(fā)，一類是單克隆抗體，另一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑。單克隆抗體貝伐珠單抗靶向VEGF，抑制VEGF與VEGFR的結(jié)合，減少腫瘤的血管生成。雷莫盧單抗可特異性與VEGFR-2結(jié)合，阻斷其與配體VEGF(A/C/D)的結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷徙。小分子抗血管生成藥物小分子抗血管生成藥物（TKI）進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與VEGFR受體胞內(nèi)末端結(jié)合后，阻斷受體末端的磷酸化，抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)，阻止血管生成。腫瘤微環(huán)境中存在大量免疫抑制細(xì)胞和功能失常的效應(yīng)T細(xì)胞，聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管生成藥物，可顯著延長(zhǎng)腫瘤血管正?；闹委煷埃瑴p弱腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制過程，增加T細(xì)胞的浸潤(rùn)，最終促進(jìn)腫瘤消退。雷莫盧單抗在實(shí)際治療中會(huì)聯(lián)合其它藥物發(fā)揮作用。比如聯(lián)合紫杉醇用于治療晚期胃癌。單藥療法及與其他抗癌藥物的聯(lián)用，目前