化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化

化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化10/15/20242吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)ADME過(guò)程生物轉(zhuǎn)運(yùn)(biotransportation)－－吸收、分布、排泄生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)－－代謝消除(elimination)－－代謝和排泄10/15/20243研究ADME過(guò)程得意義1、了解毒物在體內(nèi)得過(guò)程2、為中毒機(jī)制研究提供線索,闡明單獨(dú)作用或聯(lián)合作用及物種差異3、為急救和治療措施提供參考4、提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo)10/15/20244

第一節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)得生物轉(zhuǎn)運(yùn)(一)生物膜(biomembrane):就是細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜得總稱(chēng)。●維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境得穩(wěn)定;●參與細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)得交換及生化反應(yīng)和生理過(guò)程。一、生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)10/15/20245生物膜特點(diǎn)①流動(dòng)鑲嵌模型;②由脂質(zhì)、蛋白和糖組成;③厚度約7~9nm。10/15/20246生物膜結(jié)構(gòu)

1、磷脂雙分子層:對(duì)水溶性物質(zhì)具有屏障作用,而對(duì)多數(shù)脂溶性物質(zhì)無(wú)此作用。2、鑲嵌蛋白:載體或組成特殊通道、受體、酶、結(jié)構(gòu)蛋白。3、膜孔:親水性氨基酸,4nm~70nm。10/15/20247(二)化學(xué)物通過(guò)生物膜得轉(zhuǎn)運(yùn)方式1、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2、特殊轉(zhuǎn)運(yùn)①簡(jiǎn)單擴(kuò)散②濾過(guò)①主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)②易化擴(kuò)散③其她轉(zhuǎn)運(yùn)方式:吞噬,胞飲

10/15/202481、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)

外源化學(xué)物順濃度差通過(guò)生物膜得過(guò)程。(1)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)也稱(chēng)脂溶擴(kuò)散。

特點(diǎn):不消耗能量,不需要載體,不受飽和限速與競(jìng)爭(zhēng)性抑制得影響。毒理學(xué)意義:在一般情況下,大部分外源化學(xué)物就是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)得。不需要載體無(wú)飽和性無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性簡(jiǎn)單擴(kuò)散(脂溶擴(kuò)散)順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)10/15/202411影響因素①擴(kuò)散效率②脂/水分配系數(shù)③解離狀態(tài)10/15/202412擴(kuò)散速率R=K×A(c1-c2)/dR:擴(kuò)散速率,K特定外源化學(xué)物得擴(kuò)散常數(shù),A生物膜得面積,(c1-c2)生物膜兩側(cè)得濃度梯度,d生物膜得厚度。10/15/202413脂/水分配系數(shù)(lipid/waterpartitioncoefficient)

即當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間得分配達(dá)到平衡時(shí),其在脂相和水相中溶解度得比值。脂/水分配系數(shù)過(guò)低或過(guò)高得物質(zhì)均不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。10/15/202414解離狀態(tài)

處于解離狀態(tài)得物質(zhì)極性大,脂溶性差,不易通過(guò)生物膜得脂相進(jìn)行擴(kuò)散;而處于非解離狀態(tài)得反之。10/15/202415

外源化學(xué)物透過(guò)生物膜上親水孔道得過(guò)程。

借助于生物膜兩側(cè)得滲透壓和液體靜壓得作用,大量得水可以通過(guò)膜孔流過(guò),溶解于水得分子直徑小于膜孔得物質(zhì)被轉(zhuǎn)運(yùn)。(2)濾過(guò)(filtration)10/15/202416意義:水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)得物質(zhì)可以通過(guò)濾過(guò)完成生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。影響因素:化學(xué)物得分子大小。

分子量200～60000濾過(guò)(filtration)10/15/2024172、特殊轉(zhuǎn)運(yùn)(specialtransport)

為化學(xué)毒物借助于載體或特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而發(fā)生得跨膜運(yùn)動(dòng)。(1)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)

指外源化學(xué)物在載體得參與下,逆濃度梯度通過(guò)生物膜得轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。需要載體飽和性競(jìng)爭(zhēng)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)10/15/202419需有載體參加;外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn);該系統(tǒng)需消耗能量;載體對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)得外源化學(xué)物有特異選擇性;可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制;可飽和。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(Oatp)家族;有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Oat)家族;有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Oct)家族;肽類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Pept)。

幾種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)ATP-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABC)超家族:多藥耐受(Mdr)蛋白家族;多耐受藥物蛋白(Mrp)家族;乳腺癌耐受蛋白(Bcrp)。溶質(zhì)載體(solutecarriers,SCL)超家族:10/15/202421

利用載體,順濃度梯度得轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程,也稱(chēng)載體擴(kuò)散。(2)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)需要載體飽和性競(jìng)爭(zhēng)性

易化擴(kuò)散順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量10/15/202423①由于不能逆濃度梯度,不消耗能量;②由于利用載體,有一定得選擇性、飽和性、競(jìng)爭(zhēng)抑制性。易化擴(kuò)散特點(diǎn)10/15/202424吞噬作用:固態(tài)顆粒物質(zhì)如煙、塵等于細(xì)胞膜接觸后,改變了膜得表面張力,使其外包或內(nèi)陷,將異物包裹進(jìn)入細(xì)胞。胞飲作用:液態(tài)微滴或大分子物質(zhì)經(jīng)此方式轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞。(3)其她轉(zhuǎn)運(yùn)方式10/15/202425二、吸收吸收(absorption):就是指化學(xué)毒物從機(jī)體得接觸部位透過(guò)生物膜進(jìn)入血液得過(guò)程。三條主要途徑:胃腸道呼吸道皮膚10/15/202426(一)經(jīng)胃腸道吸收化學(xué)物得吸收可在整個(gè)胃腸道進(jìn)行,但主要就是在小腸,其次就是胃。吸收方式:主要就是簡(jiǎn)單擴(kuò)散,也可以通過(guò)濾過(guò)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及胞飲、吞噬作用。弱酸性物質(zhì)主要在胃內(nèi)和十二指腸吸收弱堿性物質(zhì)主要在小腸吸收10/15/202427經(jīng)胃腸道吸收得影響因素1、胃腸道得酸堿度2、外源化學(xué)物得分子結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì);3、胃腸道得蠕動(dòng)情況;4、胃腸道中某些物質(zhì)和菌群(可以改變某些化學(xué)毒性)。10/15/202428首過(guò)消除(first-passelimination)

指經(jīng)胃腸道吸收得化學(xué)物質(zhì),經(jīng)門(mén)靜脈系統(tǒng)首先進(jìn)入肝臟,進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后,再進(jìn)入體循環(huán)得現(xiàn)象。

意義:可使經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官得毒物原型數(shù)量減少,明顯影響其所致毒效應(yīng)得強(qiáng)度和性質(zhì)。但有些物質(zhì)如苯并(a)芘,可通過(guò)淋巴管吸收,不需經(jīng)過(guò)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)分布至全身。(二)經(jīng)呼吸道吸收:吸收物質(zhì):氣態(tài)(氣體、蒸氣)和氣溶膠類(lèi)(煙、霧、粉塵);吸收方式:簡(jiǎn)單擴(kuò)散(氣態(tài)物等);吸收速度:迅速(僅次于靜脈注射);10/15/202430血－氣分配系數(shù)(blood-gaspartitioncoefficient)

就是指氣體在血液中得分壓和在肺泡中得分壓達(dá)到飽和時(shí),氣體在血液中濃度與在肺泡中濃度之比值。

血－氣分配系數(shù)越大,即溶解度越高,表示該氣體越易被吸收。對(duì)氣態(tài)物質(zhì)得吸收及影響因素主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式吸收影響因素:分壓差大吸收速度快;血/氣分配系數(shù):當(dāng)肺泡和血液中氣態(tài)物濃度達(dá)到平衡時(shí),血液與肺泡空氣中得濃度比。系數(shù)高吸收速度快;溶解度和分子量:脂溶性物質(zhì):脂/水分配系數(shù)大易吸收;非脂溶性物質(zhì):溶解度高,分子量小易吸收。肺通氣量和血流量:通氣量吸收量;血流量吸收量

對(duì)顆粒物得吸收:主要受顆粒大小得影響。進(jìn)入呼吸道顆粒物得歸宿:>10m,大部分沉積在上呼吸道;5-10m,大部分阻留在氣管和支氣管;1-5m,可到達(dá)呼吸道深部,部分到達(dá)肺泡;<1m,在肺泡內(nèi)沉積。不同直徑得粉塵粒子在呼吸道中得阻留呼吸性粉塵<15μm－可吸入性粉塵>15μm－非吸入性粉塵上呼吸道支氣管細(xì)支氣管肺泡10～15μm5～10μm<5μm氣管沉積在肺泡內(nèi)得顆粒物得歸宿:吸收進(jìn)入血液;隨粘液咳出;進(jìn)入淋巴系統(tǒng);長(zhǎng)期存留在肺泡肺泡灰塵病灶或結(jié)節(jié)。10/15/202435

(三)經(jīng)皮膚吸收1、穿透階段:外源化學(xué)物穿透皮膚表皮(角質(zhì)層)得階段。2、吸收階段:由角質(zhì)層進(jìn)入乳頭層和真皮,并被吸收入血。吸收方式:主要就是簡(jiǎn)單擴(kuò)散。10/15/2024361、化學(xué)物得理化性質(zhì)。脂水分配系數(shù)接近于1得化學(xué)物易于通過(guò)皮膚吸收。2、皮膚血流速度和出汗情況。3、皮膚完整性:皮膚得角質(zhì)層就是其限速屏障。4、人體不同部位:由于人體不同得不部位其角質(zhì)層厚度不同,因此其吸收速度不同。不同部位皮膚對(duì)毒物得通透性不同:陰囊＞腹部＞額部＞手掌＞足底經(jīng)皮吸收得影響因素10/15/202437

(四)其她途徑吸收

腹腔、皮下、肌肉和靜脈注射

10/15/202438三、分布(distribution)

分布就是化學(xué)毒物通過(guò)吸收進(jìn)入血液或其她體液后,隨著血液或淋巴液得流動(dòng)分散到全身各組織細(xì)胞得過(guò)程。

組織或器官得血流量和對(duì)化學(xué)毒物得親和力就是影響化學(xué)物分布得最關(guān)鍵因素。10/15/2024391、不易通過(guò)細(xì)胞膜得,分布受限,僅存在

血液中;2、能迅速通過(guò)細(xì)胞膜得,分布全身;3、某些能與蛋白結(jié)合、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或高脂溶

性,在機(jī)體某部位蓄積?；瘜W(xué)物分布后得結(jié)局10/15/202440(一)化學(xué)物在組織中得貯存蓄積(accumulation):化學(xué)毒物得吸收速度超過(guò)代謝與排泄得速度,以相對(duì)較高得濃度富集于某些組織器官得現(xiàn)象。10/15/202441

貯存庫(kù)(storagedepot)凡就是化學(xué)毒物蓄積得部位。非靶器官貯存可減輕急性毒性,但形成或增加慢性毒性。多個(gè)組織器官可成為貯存庫(kù):血漿蛋白貯存庫(kù)最重要。10/15/202442體內(nèi)貯存庫(kù)1、血漿蛋白2、肝和腎3、脂肪組織4、骨骼組織10/15/202443

1、血漿蛋白作為貯存庫(kù)

結(jié)合后得化學(xué)毒物由于分子量增大,不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),暫無(wú)生物效應(yīng),不被代謝排泄,可延緩消除過(guò)程和延長(zhǎng)化學(xué)毒物得毒作用。10/15/202444

化學(xué)毒物與血漿蛋白結(jié)合可降低血游離型化學(xué)毒物濃度,此可能增加胃腸道或腎小管與血液得濃度梯度,增加從胃腸道或腎小管向血液得擴(kuò)散。

化學(xué)毒物與血漿蛋白結(jié)合就是可逆得,與血漿中游離型化學(xué)毒物形成動(dòng)態(tài)平衡。游離型化學(xué)毒物轉(zhuǎn)運(yùn)到靶部位產(chǎn)生毒作用,游離型化學(xué)毒物濃度與毒作用強(qiáng)度相關(guān)。10/15/202445

不同得化學(xué)毒物與血漿蛋白得結(jié)合就是有競(jìng)爭(zhēng)性得,結(jié)合力更強(qiáng)得化學(xué)毒物可取代已被結(jié)合得化學(xué)毒物,使之成為游離態(tài)而顯示毒性。例如:DDE(DDT得代謝產(chǎn)物)能競(jìng)爭(zhēng)性置換已與清蛋白結(jié)合得膽紅素,使其在血中游離出現(xiàn)黃疸。10/15/2024462、肝和腎作為貯存庫(kù)

如肝細(xì)胞中有一種配體蛋白能和許多有機(jī)酸結(jié)合,而且還能與一些有機(jī)陰離子、偶氮染料致癌物和皮質(zhì)類(lèi)固醇結(jié)合,使這些物質(zhì)進(jìn)入肝臟。

這些組織細(xì)胞中含有一些特殊得結(jié)合蛋白10/15/202447

肝、腎還有一種可誘導(dǎo)蛋白即金屬硫蛋白能與鎘、汞、鋅及鉛結(jié)合。

肝、腎既就是一些外來(lái)外源化學(xué)物貯存得場(chǎng)所,又就是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄得重要器官。

如鉛單次染毒后僅30min,肝臟中鉛得濃度就比血漿中濃度高出50倍。10/15/202448

3、脂肪組織作為貯存庫(kù)

但當(dāng)脂肪迅速動(dòng)用時(shí),可使血中濃度突然增高而引起中毒。

具有高脂溶性得有機(jī)毒物,易于分布和蓄積在脂肪中,她們對(duì)脂肪組織無(wú)生物活性,可降低靶器官中得毒物濃度,對(duì)機(jī)體有一定得保護(hù)作用。10/15/202449

由于骨骼組織中某些成分與某些化學(xué)毒物有特殊親和力,因此這些物質(zhì)在骨骼中得濃度很高。4、骨骼組織作為貯存庫(kù)10/15/202450

化學(xué)毒物在骨中得沉積和貯存就是否有損害作用,取決于化學(xué)毒物得性質(zhì)。

如鉛對(duì)骨并無(wú)毒性,但骨氟增加可引起氟骨癥,放射性銀可致骨肉瘤及其她腫瘤,故骨骼也就是氟和銀得靶組織。10/15/202451屏障:具有可以阻止或延緩某些化學(xué)毒物質(zhì)進(jìn)入得特殊形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)和生理學(xué)功能得生物膜得器官或組織。1、血-腦屏障2、血—腦脊液屏障3、胎盤(pán)屏障(二)特殊得屏障10/15/2024521、血-腦屏障、血—腦脊液屏障屏障作用較強(qiáng),脂溶性高者易透過(guò)。10/15/202453①中樞神經(jīng)系統(tǒng)得血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合緊密,細(xì)胞間沒(méi)有或僅有很小得孔隙。②腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有一種ATP依賴(lài)得轉(zhuǎn)運(yùn)體即多藥耐受蛋白(mdr蛋白),她可將某些化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)回血液。③中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織間液得蛋白質(zhì)濃度較機(jī)體其她部位要低。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)得毛細(xì)血管很大程度上被膠質(zhì)細(xì)胞包圍。解剖和生理原因10/15/2024542、胎盤(pán)屏障(placentalbarrier)屏障作用較弱,多種毒物可因此損傷胎兒化學(xué)毒物通過(guò)胎盤(pán)屏障得主要方式:簡(jiǎn)單擴(kuò)散體內(nèi)生物膜屏障(membranebarriers)血腦屏障Blood-BrainBarrier胎盤(pán)屏障Placentalbarrier10/15/202456

就是指外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物由不同途徑排出機(jī)體得過(guò)程。四、排泄(excretion)10/15/2024571、經(jīng)腎臟隨尿排出(就是最重要得途徑)。2、經(jīng)糞便排出。3、經(jīng)肺排泄。4、其她。隨各種分泌物,如汗液、指甲、月經(jīng)、唾液、淚水和乳汁?；瘜W(xué)物排泄途徑10/15/202458腎臟就是排泄外來(lái)外源化學(xué)物最重要得器官。

①腎小球?yàn)V過(guò)(主要)②腎小管分泌(一)經(jīng)腎臟隨尿排泄10/15/2024591、腎小球?yàn)V過(guò)

分子量小于清蛋白(60000)得物質(zhì),未與血漿蛋白結(jié)合,都可以在腎小球?yàn)V過(guò)。去路:①隨尿液排出:水溶性高②腎小管重收:脂/水分配系數(shù)高弱酸弱堿性物質(zhì)得命運(yùn)取決于尿液PH10/15/2024602、腎小管分泌主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程-----轉(zhuǎn)運(yùn)體家族10/15/202461經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)得小分子血漿蛋白可被腎小管重吸收,如果毒物與這些血漿蛋白結(jié)合,就可造成近曲小管細(xì)胞得損傷。

鎘—金屬硫蛋白——腎損傷三甲基戊烷—α2u-球蛋白——腎病和腎腫瘤10/15/202462(二)經(jīng)糞便排出1、混入食物中得毒物2、隨膽汁排出得毒物3、腸道排泄得毒物4、腸道菌群10/15/2024631)外源性化學(xué)物經(jīng)肝臟直接進(jìn)入膽汁排泄2)外源化學(xué)物從膽汁進(jìn)入小腸后有兩條出路①直接排出體外②腸肝循環(huán)隨膽汁排出得毒物10/15/202464腸肝循環(huán)(enterohepaticirculation),

指部分化學(xué)毒物在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中形成結(jié)合物,并以結(jié)合物得形式排出到膽汁,腸內(nèi)存在某些菌群和葡萄糖苷酸酶,可將部分結(jié)合物水解,就使化學(xué)毒物物又重新被小腸重吸收。毒理學(xué)意義:排泄速度減慢;半減期延長(zhǎng);毒作用時(shí)間延長(zhǎng)。10/15/202465體溫下氣態(tài)物及揮發(fā)性液體,血液溶解度低者排泄更快,主要受肺血流量影響。

(三)經(jīng)肺呼排泄10/15/202466腦脊液、汗液、指甲、月經(jīng)、唾液、淚水和乳汁經(jīng)乳汁排泄具有特殊得毒理學(xué)意義。(四)其她排泄途徑10/15/202467外源化學(xué)物①接觸皮膚肺②吸收血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型③分布靶器官(損害)器官組織(貯存)腎肺分泌腺尿呼氣乳汁汗⑤排泄肝④代謝消化道②吸收再吸收膽汁糞便⑤排泄外源化學(xué)物在體內(nèi)得動(dòng)態(tài)過(guò)程生物膜性屏障

1、毒物排泄得主要途徑就是()

A、唾液

B、母乳

C、胃腸道

D、腎臟

E、汗液

2、分子量小得親水性化學(xué)物通過(guò)生物膜得方式()

A、簡(jiǎn)單擴(kuò)散

B、易化擴(kuò)散

C、濾過(guò)

D、膜動(dòng)運(yùn)動(dòng)

E、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

3、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)得主要特點(diǎn)不包括()

A、逆濃度梯度

B、有飽和性

C、有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象

D、有選擇性

E、無(wú)須載體參加4、化學(xué)毒物經(jīng)皮膚吸收主要通過(guò)()

A、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

B、簡(jiǎn)單擴(kuò)散

C、濾過(guò)

D、載體擴(kuò)散

E、其她5、外來(lái)化學(xué)物在血液中主要與下列哪種蛋白結(jié)合A、銅藍(lán)蛋白B、血紅蛋白C、白蛋白D、球蛋白E、脂蛋白6、使外來(lái)化學(xué)物易于經(jīng)生物膜簡(jiǎn)單擴(kuò)散得因素為A、濃度梯度大,脂水分配系數(shù)高,非解離狀態(tài)B、濃度梯度大,脂水分配系數(shù)低,解離狀態(tài)C、濃度梯度小,脂水分配系數(shù)高,分子小D、濃度梯度小,脂水分配系數(shù)高,分子大E、濃度梯度大,脂水分配系數(shù)低,非解離狀態(tài)7、氣態(tài)和蒸氣態(tài)化學(xué)物質(zhì)經(jīng)呼吸道吸收,最主要得影響因素就是A、肺泡得通氣量與血流量之比B、化學(xué)物質(zhì)得分子量C、溶解度D、血?dú)夥峙湎禂?shù)E、化學(xué)物質(zhì)得沸點(diǎn)8、一般外源性化學(xué)物在胃腸道吸收通過(guò)生物膜得主要方式為

A、簡(jiǎn)單擴(kuò)散

B、膜孔濾過(guò)

C、易化擴(kuò)散D、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

E、胞飲和吞噬9、脂溶性外來(lái)化合物通過(guò)生物膜得主要方式就是

A、簡(jiǎn)單擴(kuò)散B、濾過(guò)C、易化擴(kuò)散D、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)E、胞飲和吞噬10/15/202472第二節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)得生物轉(zhuǎn)化10/15/202473一、生物轉(zhuǎn)化得意義生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)

就是指化學(xué)毒物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物得過(guò)程。生物轉(zhuǎn)化就是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物處置得重要得環(huán)節(jié),就是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)得主要機(jī)制。10/15/202474(一)代謝解毒和代謝活化代謝解毒(metabolicdetoxication):化學(xué)毒物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化以后成為低毒或無(wú)毒得代謝物得過(guò)程。代謝活化(metabolicactivation):外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性非但沒(méi)有減弱,反而明顯增強(qiáng),甚至產(chǎn)生至畸、致癌和致突變作用得現(xiàn)象?；钚灾虚g產(chǎn)物類(lèi)型1、親電子劑:指含有一個(gè)缺電子原子(帶部分或全部正電荷)得分子,可與親核物中得富電子原子共享電子而發(fā)生反應(yīng)。如醛、酮、苯醌、環(huán)氧化物、芳烴氧化物、亞砜類(lèi)、亞硝基化合物、磷酸鹽等。其中得一個(gè)氧原子可使其附著得原子失去一個(gè)電子而具有親電性。2、自由基(freeradicals):指由化合物共價(jià)鍵均裂產(chǎn)生得獨(dú)立游離存在得帶有不成對(duì)電子得分子、原子或離子。3、親核物:較少見(jiàn);4、氧化還原反應(yīng)物:少見(jiàn)。10/15/202477(二)化學(xué)毒物溶解度得變化

由于被機(jī)體吸收得大多數(shù)化學(xué)毒物均具有較好得脂溶性。如果沒(méi)有生物轉(zhuǎn)化過(guò)程,她們得排泄將會(huì)極其緩慢,可能在體內(nèi)蓄積到引起中毒得水平,甚至造成機(jī)體死亡。10/15/202478Ⅰ相反應(yīng)

Ⅱ相反應(yīng)(結(jié)合反應(yīng))生物轉(zhuǎn)化類(lèi)型水解反應(yīng)還原反應(yīng)氧化反應(yīng)葡萄糖醛酸化硫酸化乙?；谆c谷胱甘肽結(jié)合與氨基酸結(jié)合增加或暴露化學(xué)物得功能基團(tuán)如-OH、-COOH、-NH2、-SH等;使之易于進(jìn)行II相反應(yīng),水溶性也有所增加水溶性顯著增加,加速排泄。但乙酰化和甲基化常使水溶性降低10/15/202479底物廣泛性:一類(lèi)/種酶可代謝多種化學(xué)物可誘導(dǎo)性:化學(xué)毒物可誘導(dǎo)其合成及活性?；蚨鄳B(tài)性:即基因結(jié)構(gòu)得不同,導(dǎo)致生物轉(zhuǎn)化速度得個(gè)體差異。立體選擇性:某些具有立體異構(gòu)體得外源化學(xué)物得生物轉(zhuǎn)化速度不同。二、生物轉(zhuǎn)化酶(一)生物轉(zhuǎn)化酶得基本特性10/15/202480(二)生物轉(zhuǎn)化酶得命名建立基于氨基酸一級(jí)序列得專(zhuān)一命名系統(tǒng)10/15/202481

毒物代謝過(guò)程主要在肝臟進(jìn)行,但肝外組織也有一定代謝能力,如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等。

(三)生物轉(zhuǎn)化酶得分布10/15/202482轉(zhuǎn)化能力器官細(xì)胞強(qiáng)肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞(肝細(xì)胞)肺臟Clara細(xì)胞、Ⅱ型上皮細(xì)胞中等腎臟進(jìn)曲小管細(xì)胞小腸粘膜內(nèi)層細(xì)胞皮膚上皮細(xì)胞弱睪丸輸精管與支持細(xì)胞表3-1生物轉(zhuǎn)化得主要器官和細(xì)胞10/15/202483

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(微粒體)

細(xì)胞質(zhì)

線粒體

細(xì)胞核

溶酶體細(xì)胞中得生物轉(zhuǎn)化酶分布10/15/202484三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類(lèi)型(一)I相反應(yīng):氧化、還原、水解(二)II相反應(yīng):結(jié)合反應(yīng)10/15/202485(一)Ⅰ相反應(yīng)1、氧化反應(yīng)(oxidation)

為化學(xué)毒物代謝得第一步,反應(yīng)部位以微粒體內(nèi)為主,也可發(fā)生在微粒體外。微粒體(microsome):就是組織經(jīng)細(xì)胞勻漿和差速離心后,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成得囊泡和碎片。10/15/202486(1)細(xì)胞色素P－450酶系(2)黃素單加氧酶(3)微粒體外得氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)酶系10/15/202487(1)細(xì)胞色素P－450酶系

因細(xì)胞色素P450含有得血紅素鐵在還原態(tài)時(shí)與CO結(jié)合形成得復(fù)合體在光譜450nm處有最大得吸收峰而得名,又稱(chēng)為混合功能氧化酶(MFO)或單加氧酶(monoxygenase)。10/15/202488血紅素蛋白類(lèi)(細(xì)胞色素P－450和細(xì)胞色素b5)黃素蛋白類(lèi)(NADPH－細(xì)胞色素450還原酶和NADH－細(xì)胞色素b5還原酶)傳遞電子磷脂類(lèi)(磷脂酰膽堿)固定組成10/15/202489細(xì)胞色素P450超家族命名原則①相同氨基酸序列低于40%得,劃分為不同得基因家族;②40%以上得,劃分為不同得亞族;③高于55%得則屬于同一亞族成員。10/15/202490細(xì)胞色素P450超家族命名方法①用斜體字CYP代表除小鼠和果蠅(Cyp)外所有物種得細(xì)胞色素P450基因;②其后得阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因族;③再后得大寫(xiě)英文字母代表基因亞族(小鼠和果蠅用小寫(xiě)英文字母表示);④字母后得阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因亞族得一個(gè)基因。10/15/202491CYP1A1細(xì)胞色素P450得第1基因族A亞族第1基因細(xì)胞色素P450超家族命名方法10/15/202492細(xì)胞色素P450基因表達(dá)產(chǎn)物命名方法

基因表達(dá)產(chǎn)物(酶、mRNA、cDNA、蛋白)得命名與基因相同,只就是將全部斜體字改為正體字,全部小寫(xiě)改為大寫(xiě)。10/15/202493P450催化得基本反應(yīng)—單加氧反應(yīng)底物(RH)+O2+NADPH+H+→產(chǎn)物(ROH)+H2O+NADP+10/15/202494P450催化得反應(yīng)機(jī)制P450(Fe3＋)-RH復(fù)合物→(Fe2＋)-RH復(fù)合物→(Fe2＋)-O2-RH復(fù)合物→(Fe2＋)-OOH-RH復(fù)合物→裂解→歧化→ROH(7步循環(huán)反應(yīng),加單氧,形成羥化物)10/15/202495P450催化得主要反應(yīng)類(lèi)型①脂肪族與芳香族羥化②環(huán)氧化③雜原子(S-、N-、I-)氧化和N-羥化④雜原子(S-、N-、O-)脫烷基⑤氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移⑥酯裂解⑦脫氫10/15/202496(2)黃素單加氧酶(flavin-containingmonooxygenase,FMO)位于肝、腎、小腸、腦和肺組織得微粒體,以FAD為輔酶,催化反應(yīng)就是需要NADPH和O2催化S、N、P雜原子得氧化,但不能在碳位上催化氧化反應(yīng)。有5種亞型,具有物種或組織特異性。所以,FMO催化得反應(yīng)與P450有交叉和重疊,但作用機(jī)制不同。10/15/2024971)醇脫氫酶(ADH)2)醛脫氫酶(ALDH)3)二氫二醇脫氫酶4)鉬羥化酶5)單胺氧化酶(MAO)、二胺氧化酶(DAO)6)過(guò)氧化物酶依賴(lài)性得共氧化反應(yīng)毒理學(xué)意義:這些酶均可催化某些致癌物得代謝活化。(3)微粒體外得氧化反應(yīng)10/15/2024982、還原反應(yīng)(reduction)

參與反應(yīng)得酶為細(xì)胞色素P450和黃素蛋白酶;此外,腸道菌群還原酶得活性較高。10/15/202499還原反應(yīng)(1)硝基和偶氮還原:經(jīng)腸道菌群及P-450催化,使某些硝基芳香毒物毒性增加。(2)羰基還原:位于肝、腎、腦等得胞漿中,催化酮類(lèi)還原為仲醇。(3)醌還原:單電子還原產(chǎn)生半醌自由基等,引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化。(4)脫鹵反應(yīng):有些可損害機(jī)體。10/15/2024100

3、水解反應(yīng)(hydrolysis)

√酯酶和酰胺酶

√肽酶

√環(huán)氧化物水解酶10/15/2024101

哺乳動(dòng)物含有許多種水解酶,包括各種酯酶和酰胺酶,可水解含有羧酸酯(普魯卡因)、酰胺(普魯卡因酰胺)、硫酯(螺甾內(nèi)酯)及磷酸酯(對(duì)氧磷)等功能基團(tuán)得外源化學(xué)物。

酯類(lèi)毒物被酯酶催化水解生成醇和酸;

酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺;

硫酯被分解為羧酸和硫醇。(1)酯酶和酰胺酶10/15/2024102

在血液和組織中有許多肽酶可水解肽類(lèi)。

(2)肽酶(3)環(huán)氧化物水解酶

催化由環(huán)氧化物與水得反式加成物,其產(chǎn)物就是具有反式構(gòu)型得鄰位二醇。10/15/2024103

Ⅱ相反應(yīng)中,指化學(xué)毒物原有得或經(jīng)Ι相反應(yīng)后引入或暴露出來(lái)得羥基、氨基、羧基、巰基和環(huán)氧基等基團(tuán)與內(nèi)源性輔因子之間發(fā)生得生物合成反應(yīng)。結(jié)果:水溶性增加(甲基化和乙酰化除外),排泄增加,但也可引起代謝活化。結(jié)合反應(yīng)主要在肝臟進(jìn)行。(二)Ⅱ相反應(yīng)(結(jié)合反應(yīng))根據(jù)與外源化學(xué)物結(jié)合得結(jié)合劑不同,可將結(jié)合反應(yīng)分為以下幾種類(lèi)型:結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合甲基結(jié)合氨基酸結(jié)合乙酰結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合與硫酸結(jié)合10/15/2024105就是Ⅱ相反應(yīng)中最主要得一種,由UDP—葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化對(duì)毒物得代謝(解毒和活化)具有重要得作用。輔因子就是尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)凡就是本身含有或經(jīng)代謝生成-OH、-COOH、-NH2、-SH等功能基團(tuán)都可發(fā)生該反應(yīng)。1、葡糖醛酸結(jié)合10/15/2024106

硫酸結(jié)合反應(yīng)得輔因子就是3’—磷酸腺苷—5’—磷酸硫酸(PAPS)在磺基轉(zhuǎn)移酶作用下,生成硫酸酯。底物主要就是含有-OH得毒物,含有-NH2、-SH基團(tuán)都也發(fā)生該反應(yīng)2、硫酸結(jié)合10/15/2024107谷胱苷肽S—轉(zhuǎn)移酶(GST)催化還原性GSH與含有親電子C、N、S、O得毒物反應(yīng),生成結(jié)合物。在親電子劑解毒和消除自由基中具有重要作用谷胱苷肽S—轉(zhuǎn)移酶主要在細(xì)胞得細(xì)胞質(zhì)(細(xì)胞液)中3、谷胱苷肽結(jié)合10/15/2024108

不就是毒物結(jié)合得主要方式。

甲基化反應(yīng)得輔因子S—腺苷甲硫氨酸(SAM)供給甲基。甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化反應(yīng)可分為N—、O—、S—甲基化。這種結(jié)合形成得產(chǎn)物雖然可能比母體毒物水溶性降低,但一般都能使毒物解毒。4、甲基化反應(yīng)10/15/2024109

從乙酰輔酶A將乙酰基轉(zhuǎn)移到含伯胺、羥基或巰基得毒物。

催化反應(yīng)得酶就是N—乙酰轉(zhuǎn)移酶,肝就是N—乙?；饔玫弥饕鞴佟＞褪蔷哂蟹枷惆坊螂禄鶊F(tuán)得化學(xué)毒物得代謝途徑。水溶性降低5、乙?；饔?0/15/2024110

就是含有羧酸基團(tuán)和芳香羥胺結(jié)構(gòu)得化學(xué)毒物得代謝途徑。

需要ATP、乙酸輔酶A及氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、?；撬岬脜⑴c。6、氨基酸結(jié)合10/15/2024111結(jié)合物底物類(lèi)型結(jié)合基團(tuán)得來(lái)源酶定位葡萄糖醛酸酚、醇、羧酸、胺、硫基尿苷二硫酸葡萄糖醛酸微粒體硫酸酚、醇、芳香胺3’-磷酸腺苷-5‘-磷酰硫酸胞液乙酰基芳香胺、胺等乙酰輔酶A線粒體、胞液甲基酚、胺S-腺苷蛋氨酸胞液甘氨酸酰基輔酶A甘氨酸線粒體、微粒體谷胱甘肽環(huán)氧化物、鹵化物、硝基毒物等谷胱甘肽胞液、微粒體表3-4結(jié)合作用得主要類(lèi)型及結(jié)合酶定位10/15/2024112四、影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化得某些因素1、遺傳因素:物種、性別、年齡、生理、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)—代謝酶得種類(lèi)、分布、數(shù)量、活性差別。2、環(huán)境因素:干擾代謝酶得合成與催化過(guò)程—代謝酶得誘導(dǎo)和抑制。10/15/2024113(一)毒物代謝酶得遺傳多態(tài)性遺傳多態(tài)性(geneticpolymorphism):指在群體中出現(xiàn)了頻率大于1%得多種等位基因形式。

很大程度上決定了個(gè)體對(duì)毒物所致毒效應(yīng)得易感性,目前已成為毒理學(xué)研究得熱點(diǎn)。10/15/2024114代謝酶得基因多態(tài)性①CYP1A1(芳烴羥化酶)存在Msp1多態(tài)與第7外顯子多態(tài),與肺癌、膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌②谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)可分為T(mén)1、M1、P1多態(tài),肺癌、膀胱癌、睪丸癌③N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)得等位基因變異—結(jié)腸癌、膀胱癌10/15/2024115

(二)毒物代謝酶得誘導(dǎo)和阻遏1、酶得誘導(dǎo)(enzymeinduction)一些外源化學(xué)物引起某些毒物代謝酶得合成增加并伴活力增強(qiáng)得現(xiàn)象。誘導(dǎo)劑(inducer)凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)得毒物。10/15/20241161