房顫性卒中診治現(xiàn)狀和未來

房顫性卒中診治現(xiàn)狀和未來ZhuChen,TheThirdNationalSurveyonthecauseofdeath、MinistryofHealth,People‘sRepublicofChina、PekingUnionMedicalUniversityPress2008中國死因順位惡性腫瘤卒中得分類及病因缺血性卒中就是最常見得卒中類型,占所有卒中得75%-80％心房纖顫就是心源性卒中得最常見原因Wolfetal、stroke1991;;Fusteretal、Circulation2006;Paciaronietal、stroke2007SingerDEetal、Chest2008;33:546S–592S、GoAS、AmJGeriatrCardiol2005;14:56–61、AF就是卒中得重要危險因素,增加危險4-5倍1AF患者,心房內(nèi)特別就是左心耳部位得異常血流導致血液易凝集成塊2,3凝血塊可能遷移到腦部而導致缺血性卒中2約20%得缺血性卒中就是由于心源性因素引起得

;其中,AF就是最常見得病因,占到15%4,5,6AF就是80歲以上人群腦梗死得首要原因(36%)AF和非AF患者得CV事件率EventrateofCVdeath/MI/Stroke(%)Time(months)AFNon-AFPatientswithahistoryofAF聯(lián)合得血管性死亡、MI和卒中事件于有或無AF患者年齡性別和其她危險因素調整后0510061224108GotoSetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators、AmHeartJ2008;156:855-863、AF使卒中得死亡率翻倍

AF與非房顫患者得卒中后逐年死亡率1、Marinietal、stroke2005意大利得基于人群得研究1Linetal、stroke1996AF導致得卒中更嚴重AF顯著增加了卒中復發(fā)得危險

卒中事件后得第1年內(nèi),AF患者得卒中復發(fā)率為6、9%,而非房顫者為4、7%兩組間卒中累積復發(fā)率在初次卒中事件2個月后即出現(xiàn)區(qū)別,且逐漸拉大AF與非房顫患者卒中復發(fā)率比較1、Marinietal、stroke2005;2、Penadoetal、AmJMed2003意大利得基于人群得研究1aAF患者未接受抗凝治療9大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流AF得流行病學AF患病率在普通人群為1%,在40歲以上為2、3%,在60歲以上人群為4%,在75歲以上人群為10-15%單純AF得年卒中危險4、5%,如合并高血壓和高血糖則上升到8-9%;有卒中或TIA得AF者得危險最高;卒中2周內(nèi)得復發(fā)率高(每天0、3-1、1%)AF者終生得卒中危險為30%,預防卒中就是AF患者最重要得治療目得國內(nèi)心源性卒中得診斷率4、5-8、8%,國外心源性卒中得診斷率為20％AF得流行病學國外心源性卒中得診斷率為20％,國內(nèi)心源性卒中得診斷率為4、5-8、8%。在國外,應該接受華法林抗凝治療得患者中,僅有15%~44%得患者得到了治療,在我國,這一比例更低,僅1、7%。腦卒中發(fā)生率高,抗凝藥服用率低,就是我國房顫患者得特點之一。非瓣膜性房顫(NVAF)就是心源性卒中得主要危險因素Framingham心臟研究報告經(jīng)年齡、性別和血壓狀態(tài)調整后,非瓣膜性房顫患者腦卒中得危險仍就是其她患者得5-6倍。隨后在不同國家完成得許多臨床研究證明,非瓣膜性房顫就是腦卒中得危險因素。在我國得房顫患者中,非瓣膜性房顫所占得比例為65、2%,房顫得腦梗死發(fā)生率占15-20%。

胡大一等對中國心房顫動現(xiàn)狀得流行病學研究

缺血性卒中約20%由心源性栓塞引起。其中,約半數(shù)為非瓣膜病性心房顫動,1/4為瓣膜性心臟病,左心室附壁血栓約占1/3。非瓣膜性房顫腦梗死發(fā)病機制復雜

房顫發(fā)生腦梗死得發(fā)病機制較為復雜,一般認為心源性栓子脫落導致腦栓塞,這一機制通過心臟彩超及經(jīng)食管超聲心動圖探及左心房和(或)左心耳附壁血栓已得到證實,但就是約有70%得非瓣膜性房顫患者找不到心源性栓子得證據(jù)。新近發(fā)表得《美國心房顫動治療指南》中也指出,“由于尚未明確心房顫動患者血栓栓塞得病理生理機制,因此也不完全清楚引起其腦梗死得機制”。AF者得危險分級目前有幾十個關于非瓣膜性心房顫動卒中風險得評估方案。

2008年心房顫動卒中風險調查組對其中12個方案進行了比較和分析。

非瓣膜性心房顫動卒中風險分層方案基本信息分層方案(出版年份)制定方式終點事件分層級別觀察變量AtrialFibrillationInvestigators(1994)隨機臨床試驗腦梗死高危/中危/低危臨床變量StrokePreventioninAtrialFibrillationInvestigators(1995)隨機臨床試驗腦梗死+非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞高危/中危/低危臨床變量+超聲心動圖EuropeanAtrialFibrillationTrialStudyGroup(1995)隨機臨床試驗任何系統(tǒng)栓塞高危/中危/低危臨床變量+CTAtrialFibrillationInvestigators(1998)隨機臨床試驗腦梗死多層臨床變量+超聲心動圖StrokePreventioninAtrialFibrillationInvestigators(1999)隨機臨床試驗腦梗死高危/中危/低危臨床變量+超聲心動圖CHADS2(2001)專家共識腦梗死+TIA多層臨床變量AmericanCollegeofChestPhysicians(2001)專家共識未詳細說明高危/中危/低危臨床變量+超聲心動圖FraminghamHeartStudy(2003)流行病學研究系統(tǒng)栓塞多層臨床變量VanWalravenetal(2003)隨機臨床試驗腦梗死+TIA高危/中危/低危臨床變量AmericanCollegeofChestPhysicians(2004)專家共識未詳細說明高危/中危/低危臨床變量+超聲心動圖Birmingham/NICE(UK)(2006)專家共識腦梗死+非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞高危/中危/低危臨床變量+超聲心動圖ACC/AHA/ESCGuidelines(2006)專家共識腦梗死+非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞高危/中危/低危臨床變量+超聲心動圖目前主要得三級分層方案分層方案低危中危高危AFIInvestigators(1994)年齡＜65歲且無其她危險因素年齡＞65歲,無其她危險因素卒中或TIA病史,高血壓病,糖尿病SPAFinvestigators無危險因素高血壓病,糖尿病卒中或TIA病史,年齡＞75歲得女性CHADS2(2001)—classic0分1-2分3-6分CHADS2—revised0分1分2-6分Framingham(2003)0-7分8-15分16-31分NICEguidelines(2006)年齡＜65歲且無中?；蚋呶ＮｋU因素年齡≥65歲且無高危危險因素;年齡＜75歲有高血壓病,糖尿病或血管疾病卒中或TIA病史或栓塞事件;年齡≥75歲有高血壓病,糖尿病或血管疾病;心臟瓣膜疾病或心力衰竭或左心室收縮功能障礙ACC/AHA/ESCguidelines(2006)無危險因素年齡≥75,或高血壓病,或心力衰竭,LVEF≤35%,或糖尿病卒中、TIA或栓塞病史,或≥2個中危得危險因素EighthACCPguidelines(2008)無危險因素年齡＞75歲,或高血壓病,或中-重度左心室收縮功能障礙,或心力衰竭,或糖尿病卒中、TIA或栓塞病史,或≥2個中危得危險因素Birmingham(2009)無危險因素同時存在下列兩個危險因素:心力衰竭,LVEF≤40%,高血壓病,糖尿病,血管疾病,女性,年齡65-74歲卒中、TIA或栓塞病史,或≥2個中危得危險因素CHA2DS2-VASc(2009)0分1分2-9分經(jīng)典得CHADS2分層方案危險因素評分心力衰竭(C)1高血壓(H)1年齡＞75歲(A)1糖尿病(D)1卒中/TIA(S)2低危:0分;中危險:1分;高危:3-6分房顫腦卒中危險因素得研究現(xiàn)狀

英國慢性病協(xié)作中心及皇家內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會針對18個方案進行得系統(tǒng)評價后發(fā)現(xiàn),卒中和(或)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史、高齡、高血壓及器質性得心臟病(左心室收縮功能障礙或肥厚)就是有力得房顫腦卒中預測因素。

12個方案分別納入了4-8個(平均6個)臨床和其她變量,所有方案均納入了卒中和(或)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史這一變量,其她常見變量在這些方案中得出現(xiàn)頻率不盡相同,依次為年齡(83%)、高血壓(83%)、糖尿病(83%)、心力衰竭(50%)、左心室收縮功能減退(50%)、收縮期血壓(42%)、冠心病(33%)和女性(25%)。

目前針對非瓣膜性房顫腦卒中危險因素得研究主要集中在:卒中和(或)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史、年齡、高血壓、糖尿病、心力衰竭、左心室收縮功能減退、收縮期血壓、冠心病和女性、左房栓子、二尖瓣鈣化。

在重視納入分層方案得先關危險因素得同時,房顫卒中得一些其她危險因素也逐漸得到重視如血漿BNP、DD(D-二聚體)、纖維蛋白原、經(jīng)食道超聲下自發(fā)性回聲增強、左房結構、頸動脈動脈粥樣硬化、高同型半胱氨酸、尿酸等。CHA2DS2-VASc分層方案危險因素評分充血性心力衰竭/左心室功能不全(C)1高血壓(H)1年齡＞75歲(A)2糖尿病(D)1卒中/TIA/血栓-栓塞形成(S)2血管疾病(心肌梗死、外周血管栓塞、大動脈斑塊病史)(VA)1年齡在65-74歲之間(A)1女性(S)1低危:0分;中危險:1分;高危:2-9分心源性卒中得二級預防策略心源性卒中得患者再度發(fā)生卒中得風險很高二級預防(即預防卒中得再次發(fā)生)就是心源性卒中治療策略中非常重要得一部分二級預防得策略就是服用口服抗凝藥物2010年歐洲心臟病學會指南AF患者得危險分級及建議

CHA2DS2-VASc評分指南建議≥2

口服抗凝治療,通過調整劑量,控制國際標準化比率(INR)值在2、0-3、0之間1

口服抗凝治療或阿司匹林75-325mg/d,但更推薦口服抗凝治療0

可給予阿司匹林75-325mg/d或不采取抗栓治療,但更推薦不采取抗栓治療2010年歐洲心臟病學會指南AF患者出血風險評估首字母臨床特點得分H高血壓1A腎功能或肝功能異常(每項1分)1或2L卒中1B出血1S不穩(wěn)定得INR值1E高齡(如年齡>65歲)1D吸毒或飲酒史(每項1分)1或2總計9

HAS-BLED評分超過3分,即為“高危”,此時,無論就是采取維生素K拮抗劑還就是阿司匹林治療都應該更加謹慎,并且要注意在開始抗凝治療后定期復查。

心源性卒中得抗栓治療:華法林得療效肯定綜合分析指出,華法林減少心房顫動患者得腦卒中復發(fā)率和所有血管事件約50%,同時增加出血得機會,但沒有顱內(nèi)出血得報道。2005年公布得Ⅲ期、多中心、平行組、RCT氯吡格雷聯(lián)合厄貝沙坦預防心房顫動患者血管事件(atrialfibrillationclopidogreltrialwithlrbesartanforpreventionofvascularevents,ACTIVE)得先期試驗ACTIVE-W得研究結果顯示,華法林組比阿司匹林+氯吡格雷雙重抗血小板組得主要終點(腦卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡)年發(fā)生率顯著低,兩組大出血發(fā)生率相似。2006年發(fā)表得中國人群華法林與阿司匹林預防非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞得RCT結果顯示,華法林組較阿司匹林組主要終點發(fā)生率顯著降低,總病死率兩組差異無統(tǒng)計學意義。心源性卒中得抗栓治療國際循證醫(yī)學證據(jù)中,心房顫動患者應用華法林預防腦卒中有效而安全得指標國際標準化比值(intemationalnormalizedratio,INR)維持在2、0～3、0。我國2004年發(fā)表得一項華法林對中國人心房顫動患者治療得安全性和有效性研究證實,中國人華法林抗凝目標INR值應在1、5～3、0,但需進行大規(guī)模得驗證。華法林療效肯定但治療劑量范圍較窄,需要經(jīng)常監(jiān)測INR并調整華法林劑量。2010年歐洲心臟病學會指南推薦意見①對于心房顫動(包括陣發(fā)性)得缺血性腦卒中和

TIA患者,推薦使用適當劑量得華法林口服抗凝治療,以預防再發(fā)得血栓栓塞事件。華法林得目標劑量就是維持INR在2、0～3、0(Ⅰ級推薦,A級證據(jù))。②對于不能接受抗凝治療得患者,推薦使用抗血小板治療(Ⅰ級推薦,A級證據(jù))。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林優(yōu)于單用阿司匹林(Ⅰ級推薦,A級證據(jù))2011年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會指南意見1、對于有陣發(fā)性(間歇性)或持續(xù)性心房顫動得缺血性卒中或TIA患者,推薦使用維生素K拮抗劑進行抗凝治療(INR目標值2、5;范圍2、0-3、0)(Ⅰ類;A級證據(jù))。2、對于不能服用口服抗凝藥得患者,推薦單獨使用阿司匹林(Ⅰ類;A級證據(jù))。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與華法林出血風險相似,因此不推薦用于有華法林出血禁忌證得患者(Ⅲ類;B級證據(jù))。(新建議)3、對于具有較高卒中風險(3個月內(nèi)卒中或TIACHADS2評分5-6分,人工瓣膜或風濕性瓣膜病)得心房顫動患者,當需要暫時中斷口服抗凝藥物時,逐漸改用皮下注射低分子肝素治療就是合理得(Ⅱa類;C級證據(jù))。(新建議)對華法林得認可與爭議華法林得作用機制該藥抑制肝臟環(huán)氧化還原酶,使無活性得氧化型VK無法還原為有活性得還原型VK,阻止其循環(huán)應用,干擾其依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ得羧化,使這些凝血因子無法活化,僅停留在前體階段而達到抗凝目得。心房內(nèi)血流緩慢,其血栓形成得機制類似于靜脈內(nèi)血栓,故以抗凝藥物治療為主。華法林通過抑制凝血因子得活化來抑制新血栓形成,限制血栓得擴大和抑制血栓脫落及栓塞得發(fā)生,利于血栓得清除。華法林得療效肯定華法林得到多個指南所推薦華法林存在諸多臨床使用局限性

雖然華法林得效益已被充分肯定,但即使就是在發(fā)達國家,也只有約I/2,至多2/3得患者符合適應證并接受華法林治療。我國患者使用情況如上所述,則更不理想(1、7％)。中國房顫病人服藥情況(在全國14個自然群體、29079人中進行得房顫現(xiàn)狀得流行病學調查)≥現(xiàn)實與指南得差異:華法林使用率很低(北京市城八區(qū)583例非瓣膜性房顫患者日?？顾ㄖ委熣{查)中華醫(yī)學雜志2007;87(33):2328-2331、差距！2010年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會

《卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者卒中預防指南》存在眾多食物和藥物之間得相互作用代謝得基因多態(tài)性治療窗(有效與出血間劑量范圍)窄起效慢華法林存在諸多臨床使用局限性需要劑量調整和監(jiān)測INR需要與注射用得抗凝藥物重疊使用長期以來人們一直在探索新得OAC達比加群酯抑制劑利伐沙班抑制劑新得作用靶點達比加群酯(dabigatranetexilate)

達比加群酯,就是一種直接凝血酶抑制劑進入體內(nèi)后被迅速轉化成活性得達比加群。后者可逆性強力抑制凝血酶,口服后達峰時間為0、5～2h,半衰期為12～17h?？梢怨潭▌┝棵咳?次給藥而不用監(jiān)測INR。

達比加群酯預防中高危AF得長期抗凝治療隨機對照研究(randomizedevaluationoflong—termanticoagulanttherapy,RE·LY)在歐洲心臟病大會和新英格蘭醫(yī)學雜志上同步發(fā)表。在預防卒中或顱外栓塞事件方面(主要終點),達比加群酯110mg組不劣于華法林組;達比加群酯150mg組明顯優(yōu)于華法林組(P<0、001)。更為重要得就是,兩劑量組引起得出血性卒中風險基本一致,遠低于華法林組。利伐沙班－新型口服抗凝藥物

本品就是非肽類小分子,直接抑制ⅹa因子,生物利用度80%,口服快速起效,t1/2約7~11h。利伐沙班得清除比較復雜,1/3以原形由腎臟排出,1/3由CYP3A4依賴或非依賴得途徑代謝,產(chǎn)物由糞便排出,1/3在肝內(nèi)滅活經(jīng)腎臟排出。利伐沙班－新型口服抗凝藥物口服、一日一次使用無需根據(jù)年齡、性別、體重和種族等調整劑量無需監(jiān)測不受食物影響克服現(xiàn)有預防手段得種種不足…利伐沙班用于房顫患者腦卒中預防全球45個國家、1100中心、超過14000例患者參與結果于2010年11月份AHA會議上發(fā)表ROCKETAF:中國研究中心海南黑龍江吉林遼寧河北山東福建江西安徽湖北湖南廣東廣西上海河南山西內(nèi)蒙古陜西寧夏甘肅青海四川貴州云南西藏新疆江蘇浙江天津臺灣北京重慶37個研究中心參與參加ROCKETAF試驗得城市

--利伐沙班用于房顫卒中預防得臨床研究全球45個國家、1100中心、超過14000例患者參與房顫卒中預防領域與華法林進行對照得隨機、雙盲、雙模擬得III期臨床試驗結果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》利伐沙班廣受關注主要療效終點:腦卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞房顫患者隨機雙盲

/雙模擬(n~14,000)依據(jù)標準治療指南，每月進行監(jiān)測利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg華法林INR目標值

-2.5(2.0-3.0)ROCKETAF-研究設計*所入選病人中,只有2種風險因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史得患者占總體10％

危險因素CHF

高血壓

年齡

75

糖尿病或

腦卒中,TIA或

全身性栓塞

至少需要

2或

3項*納入全球45個國家,1178家中心,14264例房顫患者加拿大:750美國:1,932墨西哥:168芬蘭:16立陶宛:245丹麥:123匈牙利:237荷蘭:161烏克蘭:1,011保加利亞:678瑞典:28挪威:49羅馬尼亞:783U、K、:159比利時:96瑞士:7法國:71西班牙:250德國:530奧地利:32意大利:139希臘:29土耳其:101以色列:189波蘭:528捷克:598巴拿馬:0智利:287秘魯:84哥倫比亞:268巴西:483委內(nèi)瑞拉:20阿根廷:569南非:247俄羅斯:1,292中國:496印度:269韓國:204臺灣:159香港:73泰國:87菲律賓:368馬來西亞:51新加坡:44A澳大利亞:242新西蘭:116ROCKETAF:37個中國研究中心中國區(qū)主要研究者:胡大一參加ROCKETAF試驗得城市海南黑龍江吉林遼寧河北山東福建江西安徽湖北湖南廣東廣西上海河南山西內(nèi)蒙古陜西寧夏甘肅青海四川貴州云南西藏新疆江蘇浙江天津臺灣北京重慶人口統(tǒng)計學基線特征利伐沙班組(N=7081)華法林組(N=7090)CHADS2

評分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3、481343291323、46134428122既往VKA使用史(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血壓(%)9091糖尿病(%)4039既往卒中史/TIA/栓塞史(%)5555既