061.中國碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌感染診治與防控專家共識

中國碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌感染診治與防控專家共識演講人2024-06-26CONTENTSCRE流行概況CRE的實驗室檢測CRE感染治療原則、主要治療藥物和給藥方案CRE感染和定植的危險因素CRE各系統(tǒng)感染診斷和治療CRE醫(yī)院感染防控目錄細菌耐藥已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生領域的重大挑戰(zhàn)，碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌（CRE）的出現(xiàn)及全球范圍內(nèi)快速播散，對人類健康構(gòu)成極大的威脅。CRE感染多發(fā)生于有嚴重基礎疾病、免疫缺陷和（或）長期反復使用廣譜抗菌藥物的患者，感染后病情相對較重，治療藥物有限，因此CRE感染患者有較高的病死率。如何診治和防控CRE感染已成為當前細菌感染領域最為棘手的問題，為規(guī)范我國CRE感染診治方案和防控策略，邀請了此領域的國內(nèi)知名專家進行討論，就CRE流行概況，CRE實驗室檢測，CRE感染治療原則，主要治療藥物和給藥方案，CRE感染及定植危險因素，CRE各系統(tǒng)感染的診斷和治療，醫(yī)院感染防控等方面達成了共識。細菌耐藥已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生領域的重大挑戰(zhàn)，多重耐藥（multidrugresistance，MDR）、廣泛耐藥（extensivedrugresistance，XDR）、甚至全耐藥（pandrugresistance，PDR）細菌的出現(xiàn)和流行給人類健康帶來了巨大威脅。在臨床面臨的諸多耐藥菌中，最重要的是碳青霉烯耐藥的革蘭陰性桿菌，尤其是近年迅速增加的碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌（carbapenemresistantEnterobacteriaceae，CRE）。自2001年美國首次報道碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌以來［1］，CRE在全球范圍內(nèi)快速播散，2019年美國疾病預防控制中心（CDC）將CRE列為耐藥菌威脅人類健康的“緊急威脅”級病原菌。CRE感染多發(fā)生于有嚴重基礎疾病、免疫缺陷和（或）長期反復使用廣譜抗菌藥物的患者，預后差，尤其是CRE血流感染患者，其病死率高達50%以上。面對CRE感染，雖有新的有效抗菌藥物不斷被開發(fā)，但現(xiàn)有有效治療藥物少且其臨床研究數(shù)據(jù)非常有限，尤其是缺乏大樣本隨機對照臨床研究資料?？咕幬飭嗡帲ㄓ绕涫嵌囵ぞ睾吞婕迎h(huán)素）治療的療效不能令人滿意，往往需要聯(lián)合用藥。2017年，WHO將CRE列為最需要新抗菌藥物的耐藥菌。因此如何診治和防控CRE感染已成為當前抗感染領域最為棘手的問題。為規(guī)范CRE感染診治和防控，我國抗感染相關領域的臨床專家、臨床微生物學專家、臨床藥理學專家和感控專家等，在綜合國內(nèi)外該領域的最新研究成果的基礎上，經(jīng)反復討論修改后形成本共識。希望本共識對提高我國CRE感染診治與防控水平有所幫助。本共識適用于CRE感染診治和防控的專業(yè)指導，不是醫(yī)療法律依據(jù)。CRE流行概況01CRE流行概況CRE是指對亞胺培南、美羅培南、厄他培南或多利培南任何一種碳青霉烯類抗生素耐藥［如亞胺培南、美羅培南、多利培南最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）≥4mg/L，或厄他培南MIC≥2mg/L］，或者證實產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌。需要說明的是原先所指的腸桿菌科現(xiàn)已升格為腸桿菌目，包括7個科。天然對亞胺培南非敏感的細菌（摩根摩根菌、變形桿菌屬、普羅威登菌屬）歸到摩根菌科，沙雷菌屬歸屬于耶爾森菌科。本共識仍沿用修改前的腸桿菌科的定義。CRE菌株以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌最為常見。中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）數(shù)據(jù)顯示，2005年CRE的分離率僅為2.1%，而到2019年上升至11.4%，其中肺炎克雷伯菌對亞胺培南、美羅培南的耐藥率從2005年的3.0%、2.9%上升至2019年的25.3%、26.8%。大腸埃希菌相對穩(wěn)定，2005年對亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別為1.1%、1.4%，而2019年分別為2.0%、2.1%［2］。CRE流行概況全國耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CARSS）同樣顯示，2019年肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率全國平均為10.1%，較2017年上升了1.1個百分點；但地區(qū)間差別顯著，其中河南省最高，為32.5%，較2017年上升了6.6%，青海省最低為0.7%，總體耐藥率仍然呈緩慢上升趨勢；大腸埃希菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率全國平均為1.5%，與2017年相同，其中河南省最高為2.9%，總體耐藥率仍然處于較低水平［3］。CRE流行概況腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗生素耐藥的主要機制包括產(chǎn)碳青霉烯酶、高產(chǎn)AmpC酶或超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extendedspectrumβ-lactamases，ESBLs）合并外膜孔蛋白缺失和（或）外排泵高表達，其中又以產(chǎn)碳青霉烯酶最為重要，因其編碼基因大都位于可轉(zhuǎn)移元件如質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子上，可在不同菌種菌屬間相互傳播。常見的碳青霉烯酶包括KPC（Klebsiellapneumoniaecarbapenemases）、NDM（newdelhimetallo-β-lactamase）、IMP（imipenemasemetallo-β-lactamase）、VIM（veronaintegron-encodedmetallo-β-lactamase）和OXA-48（oxacillinase-48-typecarbapenemases）。CRE流行概況KPC屬于A類酶（絲氨酸碳青霉烯酶），是全球腸桿菌科細菌尤其肺炎克雷伯菌中流行最廣泛的碳青霉烯酶，以KPC-2、KPC-3最常見，我國碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌中產(chǎn)KPC-2比例超過70%，KPC-2、KPC-3的活性能被阿維巴坦、法硼巴坦、雷利巴坦等新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑滅活或抑制。產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌大都屬于CC258克隆復合群，包括ST258、ST11等，在我國主要是ST11。NDM是腸桿菌科細菌中最常見的金屬酶，主要見于大腸埃希菌、陰溝腸桿菌。我國碳青霉烯耐藥大腸埃希菌中產(chǎn)NDM比例超過70%，以NDM-1/5為主。金屬酶不水解氨曲南，藥敏結(jié)果氨曲南敏感，其他β-內(nèi)酰胺類抗生素大多耐藥，往往提示產(chǎn)金屬酶，其活性不能被阿維巴坦、法硼巴坦、雷利巴坦滅活或抑制。OXA-48類酶（OXA-48、OXA-232、OXA-181）屬于D類酶（絲氨酸碳青霉烯酶），常見于肺炎克雷伯菌，只水解青霉素類和碳青霉烯類，不水解超廣譜頭孢菌素類，常表現(xiàn)為對碳青霉烯類抗生素低水平耐藥，而三代、四代頭孢菌素敏感，其酶活性能被阿維巴坦抑制，但不能被法硼巴坦、雷利巴坦抑制［4］。CRE的實驗室檢測02CRE的實驗室檢測采用美國臨床和實驗室標準協(xié)會（ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute，CLSI）碳青霉烯類抗生素的折點，根據(jù)常規(guī)藥敏試驗（紙片法、MIC法）結(jié)果報告CRE。部分產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細菌（carbapenemase-producingEnterobacteriaceae，CPE）藥敏試驗顯示對碳青霉烯類敏感或中介，如IMP型、OXA-48型碳青霉烯酶等，無需根據(jù)碳青霉烯酶陽性修正藥敏結(jié)果。實驗室開展碳青霉烯酶檢測的主要目的是：（1）流行病學研究或醫(yī)院感染控制；（2）合理選擇抗菌藥物，如阿維巴坦可以抑制KPC酶和OXA-48酶活性，而不能抑制NDM酶活性；（3）制定合適的聯(lián)合治療方案，如根據(jù)金屬酶不水解氨曲南的特點，對產(chǎn)金屬酶的CRE感染可以使用氨曲南/阿維巴坦等酶抑制劑復方制劑。腸桿菌科細菌碳青霉烯酶檢測主要有表型篩查、基因型檢測和免疫層析技術(shù)等［5］。CRE的實驗室檢測1.CarbaNP試驗：是腸桿菌科細菌碳青霉烯酶的表型檢測方法，簡便快速，對檢測KPC、NDM具有較好的敏感性（>90%）和特異性（>90%），但對OXA-48敏感性低，易漏檢。2.改良碳青霉烯滅活試驗（modifiedcarbapeneminactivationmethod，mCIM）和乙二胺四乙酸（EDTA）改良碳青霉烯滅活試驗（EDTA-carbapeneminactivationmethod，eCIM）：CLSI推薦mCIM用于篩選產(chǎn)CRE，對KPC、NDM、OXA-48敏感性可達99%。eCIM在mCIM結(jié)果陽性的前提條件下，用于區(qū)分絲氨酸碳青霉烯酶和金屬酶。eCIM陽性提示產(chǎn)金屬酶，陰性提示產(chǎn)絲氨酸碳青霉烯酶（不能排除產(chǎn)金屬酶，存在絲氨酸碳青霉烯酶和金屬酶并存的可能）。CRE的實驗室檢測3.硼酸協(xié)同試驗［6］：硼酸能抑制KPC酶活性，硼酸聯(lián)合美羅培南或亞胺培南藥敏紙片可以很好地檢測產(chǎn)KPC酶腸桿菌科細菌，對高產(chǎn)AmpC酶合并外膜孔蛋白丟失的細菌也會產(chǎn)生假陽性，可利用AmpC酶活性能被氯唑西林抑制的特性進行區(qū)分。4.EDTA協(xié)同試驗：金屬酶活性中心需要鋅離子，而EDTA是金屬離子的螯合劑，能結(jié)合二價鋅離子從而滅活金屬酶，主要用于篩選產(chǎn)金屬酶菌株。5.基因型檢測：設計相應的引物進行核酸擴增，已有相應的商品化試劑。GenxpertCarba-R能同時檢測KPC、NDM、VIM、IMP-1、OXA-48（包括OXA-181/OXA-232），使用CRE菌株或肛拭子1h內(nèi)能夠獲得檢測結(jié)果。CRE的實驗室檢測6.免疫層析技術(shù)（膠體金法）：目前已有商品化試劑膠體金檢測條，可同時快速檢測KPC、NDM、VIM、IMP、OXA-48，20min內(nèi)即可獲得檢測結(jié)果，靈敏度和特異度均在90%以上［7］。免疫層析技術(shù)操作簡單，結(jié)果容易判讀，但價格較高，適用于高?；颊撸庖咭种苹颊呋蚬撬枰浦不颊叩龋┓蛛x的CRE菌株碳青霉烯酶類型的快速檢測，有助于臨床盡早啟動更加精準的抗感染治療方案。CRE感染治療原則、主要治療藥物和給藥方案03CRE感染的抗菌治療原則（1）臨床無菌標本分離到CRE，多為致病菌，病死率高，應及時給予有效的抗菌治療，如為血流感染，應盡力尋找、積極處理感染源。如為非無菌體液分離到CRE需區(qū)分定植還是感染［8］。（2）抗感染治療包括單藥治療和聯(lián)合治療，由于CRE有效治療藥物有限，應盡可能根據(jù)藥敏結(jié)果結(jié)合感染部位選擇抗菌治療方案。單藥治療可根據(jù)感染部位抗菌藥物濃度、抗菌藥物特點及MIC值選擇敏感抗菌藥物。但CRE感染常需聯(lián)合使用抗菌藥物，尤其是血流感染（目前除頭孢他啶/阿維巴坦敏感的可以單藥治療）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和同時存在多部位感染的患者。（3）根據(jù)PK/PD原理設定給藥方案，如增加給藥劑量、延長某些抗菌藥物的滴注時間等。（4）肝腎功能異常者、老年人，抗菌藥物的劑量應做適當調(diào)整。（5）抗菌藥治療的療程取決感染部位、感染嚴重程度、基礎疾病、藥物對CRE的抗菌活性以及感染源控制等多方面因素，療程一般較長。CRE感染主要治療藥物體外藥敏結(jié)果顯示，CRE通常只對替加環(huán)素、多黏菌素和新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑如頭孢他啶/阿維巴坦等敏感性高，對絕大部分β-內(nèi)酰胺類抗生素包括碳青霉烯類均高度耐藥，對喹諾酮類也高度耐藥，對氨基糖苷類耐藥性不一。將常用CRE感染治療的抗菌藥物簡述如下。1.多黏菌素：多黏菌素屬陽離子多肽類抗菌藥物，臨床應用的主要是多黏菌素B硫酸鹽（polymyxinBsulfate）、多黏菌素E硫酸鹽（polymyxinEsulfate）和多黏菌素E甲磺酸鹽（colistimethatesodium，CMS）。在腎功能正常患者中多黏菌素E甲磺酸鈉給藥方案為多黏菌素E基質(zhì)（CBA）2.5~5mgkg-1d-1，分2~4次靜滴。多黏菌素B硫酸鹽給藥方案為1.5~2.5mgkg-1d-1，分2次靜脈滴注。CRE感染主要治療藥物硫酸黏菌素（多黏菌素E硫酸鹽）推薦劑量為每日100萬~150萬單位（相當于58.8~88.8mg多黏菌素E基質(zhì)），分2~3次靜脈滴注，劑量不得超過每日150萬單位。上述3個品種的多黏菌素均建議首次給予負荷劑量，部分患者可在靜脈給藥的同時腦室內(nèi)給藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)CRE感染和霧化吸入治療CRE肺炎。腎功能不全者CMS需調(diào)整劑量。來自中國CRE協(xié)作網(wǎng)研究顯示多黏菌素對CRE的體外敏感率超過90%，SENTRY監(jiān)測數(shù)據(jù)（2010—2013年）同樣表明多黏菌素對產(chǎn)KPC酶腸桿菌科細菌敏感率為87.8%［9］。多黏菌素被推薦用于CRE不同部位感染的治療，如血流感染、呼吸機相關性肺炎（ventilatorassociatedpneumonia，VAP）、腹腔感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。本類藥物不推薦單獨應用。對于老年人、腎功能受損等患者，需監(jiān)測腎功能。由于CMS在尿液中Colistin濃度較高，被推薦用于CRE尿路感染的治療。CRE感染主要治療藥物2.替加環(huán)素：替加環(huán)素屬時間依賴性、長抗菌藥物后效應的藥物。常規(guī)給藥方案為首劑100mg靜脈滴注，繼之50mg每12小時1次靜脈滴注。CRE對替加環(huán)素體外敏感率為40.2%~95.9%。鑒于替加環(huán)素藥敏存在較大的地區(qū)差異性，建議各地根據(jù)藥敏結(jié)果合理選用。近期一項隨機對照研究顯示，提高替加環(huán)素給藥劑量，即首劑給藥200mg靜脈滴注，之后100mg每12小時1次靜脈滴注，能提高該藥治療醫(yī)院獲得性肺炎（hospitalacquiredpneumonia，HAP）的臨床有效率和微生物清除率。替加環(huán)素可用于確診或高度懷疑CRE所致的HAP（包括VAP），皮膚軟組織感染和腹腔感染。一般推薦兩藥或三藥聯(lián)合，常與多黏菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷類等聯(lián)合。由于在血液和腦脊液中濃度低，該藥不常規(guī)推薦用于CRE血流感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。CRE感染主要治療藥物3.磷霉素：磷霉素可抑制細菌細菌壁的合成，與多種抗菌藥物聯(lián)合應用時呈協(xié)同作用。磷霉素對于CRE菌株具有一定抗菌活性，國外報道產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌對磷霉素敏感率高達93%［10］，國內(nèi)報道敏感率大約在45%［11］。目前臨床使用的磷霉素制劑有磷霉素氨丁三醇口服制劑及磷霉素鈉注射劑。磷霉素是一種疏水性小分子，口服劑型常規(guī)劑量下血液中濃度不高，磷霉素氨丁三醇口服3g，2h后血藥峰濃度僅為22~32mg/L，不適用于全身系統(tǒng)性感染。該藥主要以原形從腎臟排泄，尿液中濃度高，口服主要用于治療尿路感染。磷霉素鈉注射劑單用僅適用于尿路感染，聯(lián)合其他抗菌藥物（包括多黏菌素、替加環(huán)素、氨基糖苷類和碳青霉烯類抗生素等）可用于CRE所致的肺部感染、腹腔感染、血流感染等治療。腎功能正?；颊咄扑]使用較大劑量，常規(guī)推薦方案為3~4g每8小時1次或每6小時1次。國外文獻推薦用于CRE等耐藥菌感染治療時，最大劑量可用至24g/d（6g每6小時或8g每8小時1次）［12,13,14］。CRE感染主要治療藥物4.半合成四環(huán)素類：米諾環(huán)素口服吸收后，生物利用度高達95%。蛋白結(jié)合率為76%，藥物可滲透到大多數(shù)組織和體液中，且可以進入細胞內(nèi)。米諾環(huán)素脂溶性高，相比于其他四環(huán)素類藥物，易透過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時藥物在腦脊液中可達較高濃度［15,16］。體外藥敏顯示CRE對米諾環(huán)素的敏感率為41.2%，利用蒙特卡洛模擬研究結(jié)果提示增加米諾環(huán)素劑量每天至200mg能獲得更好的臨床治療反應。國內(nèi)無米諾環(huán)素注射劑，米諾環(huán)素口服首劑200mg，以后100mg每12小時1次；或在首次用量后，50mg每6小時1次。多西環(huán)素國內(nèi)有口服和靜脈制劑，口服吸收完全。72h內(nèi)約40%原形藥物經(jīng)腎排泄，尿液濃度高，適合于治療尿路感染。成人推薦劑量為首日100mg每12小時1次，以后100mg每天1次，對于較為嚴重的感染如慢性尿路感染，推薦采用100mg每12小時1次。相比于米諾環(huán)素，多西環(huán)素透過血腦屏障的能力弱，腦脊液濃度低。CRE感染主要治療藥物5.氨基糖苷類：常用氨基糖苷類主要包括阿米卡星、異帕米星、妥布霉素和慶大霉素，屬濃度依賴性抗菌藥物，對革蘭陰性桿菌的抗菌藥物后效應較長。建議每日1次給藥方案，常用劑量為慶大霉素和妥布霉素5mg/kg、阿米卡星15mg/kg和異帕米星8mg/kg（嚴重者15mg/kg）。治療嚴重感染時，不論腎功能狀況均應給予首次負荷劑量以保證迅速達到有效濃度。CRE對氨基糖苷類敏感性存在差異，2018年CHINET顯示CRE對慶大霉素和阿米卡星的耐藥率差異顯著，大腸埃希菌對阿米卡星和慶大霉素的耐藥率分別約為3%和40%，克雷伯菌屬細菌差異較小分別約為18%和32%，臺灣地區(qū)報告產(chǎn)KPC-2肺炎克雷伯菌對慶大霉素、阿米卡星敏感率分別為60%和69%。氨基糖苷類常聯(lián)合其他抗菌藥物如碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑或替加環(huán)素治療CRE引起的重癥感染。CRE感染主要治療藥物6.碳青霉烯類：CRE屬于碳青霉烯類耐藥的細菌，本類藥物不推薦常規(guī)選用。近年來體外模擬及部分臨床數(shù)據(jù)表明，對碳青霉烯類抗生素MIC≤8mg/L的CRE感染可通過加大劑量（如美羅培南2g每8小時1次）并延長靜脈滴注時間至4h，可使血藥濃度高于MIC的時間（T>MIC）延長，取得一定的臨床療效［17］。我國現(xiàn)有的流行病學數(shù)據(jù)表明CRE菌株對碳青霉烯類抗生素的MIC>8mg/L的超過80%，因此不作為CRE經(jīng)驗性治療藥物選擇。7.新的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑：近年來，多個新型酶抑制劑復方制劑相繼應用于臨床，包括頭孢他啶/阿維巴坦、氨曲南/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦等［18,19,20］。（1）頭孢他啶/阿維巴坦：阿維巴坦為三乙烯二胺類（DABCOs）酶抑制劑，CRE感染主要治療藥物能夠抑制包括碳青霉烯酶在內(nèi)的A類、C類β-內(nèi)酰胺酶，同時還對某些D類酶（OXA-10，OXA-48）具有抑制作用，但是對B類β-內(nèi)酰胺酶（金屬酶）無效。頭孢他啶/阿維巴坦對于包括產(chǎn)KPC酶在內(nèi)的多重耐藥革蘭陰性桿菌均具有良好的抗菌活性，敏感率超過90%，是第一個可用于產(chǎn)KPC酶腸桿菌科細菌感染治療的新型β-內(nèi)酰胺抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑。頭孢他啶/阿維巴坦為目前國內(nèi)唯一上市的新型β-內(nèi)酰胺抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑，其配比為4∶1（頭孢他啶2g，阿維巴坦0.5g）。國家藥品監(jiān)督管理局批準的適應證包括成人復雜性腹腔感染，HAP和VAP，治療方案選擇有限的成人患者中肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌引起的感染。此外，F(xiàn)DA還批準該藥用于復雜性尿路感染。頭孢他啶/阿維巴坦常規(guī)推薦給藥方案為2.5g每8小時1次，輸注時間2h。治療腹腔感染時，應聯(lián)合硝基咪唑類藥物。CRE感染主要治療藥物（2）氨曲南/阿維巴坦：目前，氨曲南/阿維巴坦復方制劑臨床試驗已進入臨床Ⅲ期，主要適應證為產(chǎn)金屬酶腸桿菌科細菌所致的嚴重感染。氨曲南是治療革蘭陰性桿菌感染的單環(huán)類β-內(nèi)酰胺類抗生素，對金屬酶穩(wěn)定，與阿維巴坦聯(lián)合后對產(chǎn)A類、B類以及C類β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細菌均顯示一定的抗菌活性。（3）美羅培南/法硼巴坦：法硼巴坦屬于硼酸復合物的新一代酶抑制劑，能夠抑制包括碳青霉烯酶在內(nèi)的A類、C類β-內(nèi)酰胺酶，對B類和D類β-內(nèi)酰胺酶無效。美羅培南/法硼巴坦于2017年8月由FDA批準上市，其配比為1∶1（美羅培南2.0g，法硼巴坦2.0g），F(xiàn)DA已批準的適應證為成人復雜性尿路感染，推薦劑量為4.0g每8小時1次，輸注3h。目前該藥正在進行CRE感染所致HAP，VAP及血流感染等嚴重感染的Ⅲ期臨床研究。CRE感染主要治療藥物（4）亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦：雷利巴坦結(jié)構(gòu)上與阿維巴坦類似，屬于DABCOs酶抑制劑，能夠抑制包括碳青霉烯酶在內(nèi)的A類、C類β-內(nèi)酰胺酶，但不能抑制B類和D類酶的活性。亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦于2019年7月被FDA批準上市，其配比為2∶2∶1（亞胺培南0.5g，西司他丁0.5g，雷利巴坦0.25g）。主要適應證為復雜性尿路感染、復雜性腹腔感染、HAP及VAP。推薦給藥劑量為0.5g（以亞胺培南計算）每6小時1次，靜脈滴注0.5h。聯(lián)合用藥對CRE有較好抗菌活性的藥物單藥使用時各自存在局限性，如多黏菌素易發(fā)生異質(zhì)性耐藥，且有明顯的腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，肺組織滲透性低；替加環(huán)素血液濃度較低且為抑菌劑；氨基糖苷類治療效果欠佳且耳腎毒性較大；頭孢他啶/阿維巴坦對產(chǎn)金屬酶菌株感染無效等。此外，隨著臨床廣泛應用，CRE對多黏菌素、替加環(huán)素等藥物的耐藥率也呈上升趨勢。研究表明多種體外有協(xié)同或相加作用的抗菌藥物聯(lián)合可能會更快速控制感染和遏制耐藥發(fā)生，并且聯(lián)合用藥也可適當降低毒性較高的藥物的劑量，以減少其不良反應?，F(xiàn)有臨床研究表明CRE感染聯(lián)合治療可能有更多的獲益，尤其是對于嚴重感染患者聯(lián)合治療病死率明顯低于單藥治療。但目前評估聯(lián)合用藥對CRE感染有效性的研究多為體外協(xié)同試驗和回顧性臨床研究結(jié)果，尚缺乏大規(guī)模臨床前瞻隨機對照研究結(jié)果?，F(xiàn)將CRE感染常應用的抗菌藥物聯(lián)合方案簡介如下。聯(lián)合用藥1.多黏菌素為基礎的聯(lián)合［21］：體外協(xié)同試驗的結(jié)果表明多黏菌素與碳青霉烯類、替加環(huán)素、磷霉素、利福平、氨基糖苷類聯(lián)合均有一定的協(xié)同抗菌作用。臨床研究報道多黏菌素聯(lián)合其他抗菌藥物治療CRE感染（如肺炎、血流感染、腹腔感染）的臨床有效率為40%~100%，微生物清除率為25%~64%。多黏菌素霧化吸入聯(lián)合靜脈使用治療多重耐藥革蘭陰性桿菌所致肺炎的臨床有效率要顯著高于單獨靜脈使用治療的患者。多黏菌素聯(lián)合碳青霉烯類治療產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌血流感染的病死率為20%~67%，低于多黏菌素單藥治療。目前對于CRE引起的嚴重感染常推薦多黏菌素與替加環(huán)素、碳青霉烯類、磷霉素或氨基糖苷類聯(lián)合方案，但應注意多黏菌素與氨基糖苷類聯(lián)合會增加腎毒性和神經(jīng)系統(tǒng)毒性。聯(lián)合用藥2.替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合［22］：替加環(huán)素與多黏菌素有較好的協(xié)同抗菌作用，即使對多黏菌素耐藥的菌株，兩者間也可有協(xié)同作用。一般可推薦替加環(huán)素與多黏菌素、碳青霉烯類、磷霉素或氨基糖苷類聯(lián)合治療CRE感染。一項薈萃分析表明，替加環(huán)素聯(lián)合治療CRE感染病死率要低于其單藥治療。3.以碳青霉烯類為基礎的聯(lián)合［23］：CRE對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥程度不一，當對碳青霉烯類抗生素的MIC≤8mg/L時，以碳青霉烯類為基礎的聯(lián)合方案對CRE有較好的協(xié)同作用，含碳青霉烯類的兩藥或三藥聯(lián)合方案要優(yōu)于替加環(huán)素、多黏菌素或磷霉素的單藥應用；當菌株對碳青霉烯類的MIC>8mg/L時，不再建議選用含碳青霉烯類的聯(lián)合用藥方案。體外研究表明雙碳青霉烯類（多利培南或美羅培南聯(lián)合厄他培南）聯(lián)合可增強抗菌作用，臨床亦有雙碳青霉烯類成功治療CRE感染的案例報道［24］。聯(lián)合用藥4.其他聯(lián)合［25,26］：氨曲南對金屬酶穩(wěn)定，以氨曲南為基礎的聯(lián)合用藥常用于產(chǎn)金屬酶的CRE感染。體外研究表明氨曲南與頭孢他啶/阿維巴坦對產(chǎn)金屬酶菌株有協(xié)同作用，臨床研究提示兩者聯(lián)合治療產(chǎn)金屬酶CRE血流感染的病死率要顯著低于其他治療方案。此外，磷霉素聯(lián)合氨基糖苷類對CRE也有效。綜上所述，現(xiàn)有臨床研究表明，除頭孢他啶/阿維巴坦單藥治療敏感菌株引起的感染與聯(lián)合用藥療效類似外，有效的抗菌藥物聯(lián)合是治療CRE感染的重要手段，具體聯(lián)合方案參考表1?？筛鶕?jù)藥敏結(jié)果、感染部位、感染嚴重程度、基礎疾病、抗菌藥物的PK/PD與藥物不良反應等選擇最佳治療方案。點擊查看表格表1CRE感染聯(lián)合抗菌方案推薦CRE感染和定植的危險因素04CRE感染和定植的危險因素CRE主要定植部位包括下消化道、口咽、皮膚和泌尿道，許多研究均證實積極監(jiān)測耐藥菌定植在控制其暴發(fā)流行中的重要性［27］。目前，美國CDC及歐洲臨床微生物協(xié)會推薦首選的篩查部位是腸道來源樣本（包括糞便與直腸拭子）［28］。對CRE腸道定植患者進行早期快速識別，是監(jiān)測并預防CRE在院內(nèi)流行和播散的重要措施［29］。而在血液腫瘤患者、器官移植患者及危重癥患者等高危人群中，腸道CRE定植比例顯著增加。研究顯示，血液腫瘤患者腸道CRE定植率為8.8%［30］，骨髓移植患者的直腸拭子CRE分離率高達11.4%~41.8%［31,32］，而危重癥患者的CRE腸道定植率為6.8%~45.4%［33］。CRE腸道定植最重要的危險因素是碳青霉烯類抗生素的暴露［34］和入住ICU，病房之間的轉(zhuǎn)運，住院時間延長，以及與CRE定植患者同一病房［35］。CRE感染和定植的危險因素CRE感染通常是醫(yī)院獲得性感染，但也有極少數(shù)病例發(fā)生于社區(qū)［36］。CRE感染的危險因素主要包括：（1）既往多次或長期住院；（2）入住ICU；（3）接受過侵入性檢查或治療；（4）近期接受過手術(shù)治療；（5）血液腫瘤等免疫力低下患者；（6）嚴重的基礎疾??；（7）應用過多種抗菌藥物（喹諾酮類、第三代或第四代頭孢菌素以及碳青霉烯類）；（8）CRE的定植等［37］。值得注意的是，人群腸道CRE定植與感染的關系尤為密切，其中危重癥患者定植繼發(fā)感染比例可高達29%［38］。因此，腸道CRE定植是危重癥及血液腫瘤等患者繼發(fā)感染的重要高危因素。CRE各系統(tǒng)感染診斷和治療05中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染由CRE引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染主要見于神經(jīng)外科手術(shù)后，由于治療藥物有限，有較高的病死率?；仡櫺圆±治鲲@示歸因病死率超過50%［39］。常見的危險因素包括開顱手術(shù)，腦室內(nèi)或者腰大池置管，開放的腦外傷顱內(nèi)人工材料留置等。CRE所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療包括全身靜脈給藥和腦室內(nèi)給藥，可根據(jù)體外藥敏結(jié)果選擇敏感和易透過血腦屏障的藥物，如美羅培南（MIC≤8mg/L）、磷霉素等藥物，同時需根據(jù)藥物血腦屏障通透能力增加劑量。有研究認為聯(lián)合治療療效可能優(yōu)于單藥治療。新的酶抑制劑復方制劑頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床研究非常有限。但從兔子腦膜炎的實驗模型顯示阿維巴坦在兔子腦脊液的曲線下面積（AUC）為血清AUC的38%［40,41］。目前亦有使用頭孢他啶/阿維巴坦治療肺炎克雷伯桿菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的成功病例。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染因此頭孢他啶/阿維巴坦治療CRE導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染值得期待。腦室內(nèi)給藥包括多CMS、多黏菌素B硫酸鹽，氨基糖苷類稀釋后進行腦室內(nèi)注射（表2）［42,43］，但需注意腦室內(nèi)局部給藥導致的化學性炎癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染療程常需要3~4周甚至更長的時間。在積極抗感染的同時需盡早拔除腦室內(nèi)或者腰大池置管。血流感染CRE引起血流感染主要是醫(yī)院獲得，常為重癥感染，具有較高的病死率。治療宜選用血濃度較高的藥物，包括多黏菌素、頭孢他啶/阿維巴坦、氨基糖苷類（阿米卡星、異帕米星）及磷霉素等，其中頭孢他啶/阿維巴坦在療效與安全性上顯示出優(yōu)勢［44］。多黏菌素治療CRE引起血流感染面臨最大困難是如何給予合適的劑量和防止異質(zhì)性耐藥的發(fā)生，因此迫切需要開展精準化的多黏菌素TDM檢測。替加環(huán)素限用于治療方案有限時，應加大劑量，并與其他藥物聯(lián)合。此外，選擇藥物還需考慮血流感染原發(fā)和播散病灶的藥物濃度。CRE引起血流感染除頭孢他啶/阿維巴坦外，單藥治療失敗率較高，常需聯(lián)合應用。常用抗菌藥物聯(lián)合治療方案主要包括以多黏菌素為基礎的聯(lián)合、以頭孢他啶/阿維巴坦為基礎的聯(lián)合（針對產(chǎn)金屬酶CRE聯(lián)合氨曲南）和以替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合（替加環(huán)素MIC<1mg/L），對于重癥患者必要時可予三藥聯(lián)合治療。血流感染回顧性病例配對研究發(fā)現(xiàn)，使用頭孢他啶/阿維巴坦治療產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌血流感染患者病死率明顯低于其他治療組，并且證實使用頭孢他啶/阿維巴坦治療是改善患者預后的唯一獨立因素［45］。對碳青霉烯和多黏菌素均耐藥腸桿菌科細菌使用頭孢他啶/阿維巴坦進行挽救治療，總體臨床治療成功率可達82.7%，其中血流感染治療成功率可達75%［46］。目前亦有使用頭孢他啶/阿維巴坦治療產(chǎn)OXA-48腸桿菌科細菌引起的血流感染的報道，臨床有效率超過80%［47］。血流感染患者需盡早拔除深靜脈置管，有明確感染源的應在診斷后12h內(nèi)處理感染源。療程：根據(jù)血流感染類型和治療反應，血流感染療程通常為2周。如存在心內(nèi)膜炎或血栓性靜脈炎，血管內(nèi)存在人工植入物，初始治療后2~4d血培養(yǎng)仍陽性，存在血源性遷移灶等復雜血流感染，則療程相應延長［48,49］。肺部感染肺部感染是CRE感染的最常見部位之一，常見于HAP/VAP患者。頭孢他啶/阿維巴坦在肺泡襯液的濃度可以達到血濃度的30%以上［50］，可作為敏感CRE所致肺炎的首選治療。替加環(huán)素常規(guī)劑量靜脈給藥后，在肺泡上皮細胞襯液中的AUC0~12h（2.28mgh/L）比血清AUC0~12h約高32%［51］。CMS150mg每8小時1次靜脈給藥達穩(wěn)態(tài)濃度情況下肺泡襯液濃度為1.48~28.90mg/L［52］。多黏菌素和替加環(huán)素一般不建議單獨用于CRE肺炎的治療，需要聯(lián)合治療或加大給藥劑量，多黏菌素需聯(lián)合局部霧化治療。對于CRE所致的VAP，在全身抗菌藥物治療效果欠佳的情況下，可以嘗試抗菌藥物的霧化治療［53］。氨基糖苷類、多黏菌素靜脈途徑給藥肺內(nèi)組織濃度低，提高藥物劑量則副作用大，而經(jīng)氣道給藥局部藥物濃度高、全身吸收少，可選擇進行霧化吸入。肺部感染聯(lián)合多黏菌素或氨基糖苷類霧化吸入可改善多重耐藥革蘭陰性菌VAP患者的臨床預后，但仍需要更高質(zhì)量的臨床研究進行確認。霧化吸入的氨基糖苷類抗生素有妥布霉素、阿米卡星和慶大霉素，霧化吸入阿米卡星400mg每日2次，肺泡襯液藥物濃度中位數(shù)為976.07mg/L［54］。CMS用于霧化吸入的研究數(shù)據(jù)較多黏菌素B硫酸鹽多，吸入多黏菌素B硫酸鹽也能在肺泡襯液達到較高濃度，并取得良好臨床療效及微生物清除效果。每次霧化吸入CMS30~60mg活性單位或多黏菌素B硫酸鹽25~50mg，溶于2~4ml生理鹽水，每日2次。霧化吸入時需注意患者氣道痙攣的發(fā)生［55］。肺部感染在呼吸道標本分離出CRE時，必須區(qū)分污染、定植和感染。防污染的支氣管毛刷、防污染的支氣管肺泡灌洗液較痰標本更具參考價值。痰涂片是對痰培養(yǎng)極重要的補充。考慮定植菌的患者，一般不需要給予抗菌藥物治療，但應該持續(xù)監(jiān)測，并可考慮作為下一次出現(xiàn)感染時臨床起始治療的依據(jù)。腹腔感染CRE引起的腹腔感染往往跟手術(shù)或者侵入性操作密切相關，因此極大部分是醫(yī)院獲得性感染，但亦有社區(qū)發(fā)生的病例報道，需要引起關注。CRE引起腹腔感染的治療包括感染源控制和全身抗菌藥物的應用。外科感染源控制措施包括清創(chuàng)、引流、轉(zhuǎn)流和去除感染源等方法，是控制感染的基石；抗菌治療多推薦聯(lián)合方案，可降低病死率。既往多推薦以替加環(huán)素或多黏菌素為基礎的聯(lián)合治療方案，聯(lián)合的藥物可根據(jù)藥敏選擇磷霉素、氨基糖苷類、復方磺胺甲噁唑（SMZco）、四環(huán)素類。近年來，新的酶抑制劑復方制劑（頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦）逐步投入臨床應用，治療CRE引起的腹內(nèi)感染（cIAI）均有很好療效，且與傳統(tǒng)方案相比，不良反應更小［56,57］。其中頭孢他啶/阿維巴坦需與硝基咪唑類聯(lián)合使用［58］，而美羅培南/法硼巴坦［59］、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦［60］可單藥使用。尿路感染大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是尿路感染最常見病原菌，根據(jù)CARSS網(wǎng)2019年研究結(jié)果顯示，我國尿標本中大腸埃希菌對碳青霉烯類耐藥率女性和男性患者分別為1.0%和2.2%，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率女性和男性分別為9.6%和16.4%。急性單純性尿路感染的治療宜選用口服抗菌藥物治療，可根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果選擇如磷霉素氨丁三醇，米諾環(huán)素/多西環(huán)素或SMZco。急性腎盂腎炎可選擇頭孢他啶/阿維巴坦