泛癌靶點(diǎn)TROP2及研究工具試劑

泛癌熱門靶點(diǎn)TROP2及研究工具試劑前

言TROP2屬于腫瘤相關(guān)抗原之一，在多種腫瘤中表達(dá)升高，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、增殖和轉(zhuǎn)移。TROP2已經(jīng)成為近年來NEJM、腫瘤學(xué)期刊、藥物研發(fā)的多重?zé)狳c(diǎn)。通過PubMed檢索到477篇相關(guān)文獻(xiàn)，自2020年文獻(xiàn)數(shù)量逐步增加，2022年達(dá)81篇，涉及抗體偶聯(lián)藥物、過表達(dá)、癌癥、干細(xì)胞、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、預(yù)后標(biāo)志物等。目前已有一款TROP2

ADC抗體藥物上市。7月3日第一三共宣布其正在進(jìn)行的TROP2-ADC臨床Ⅲ期獲得陽性結(jié)果。盡管TROP2機(jī)制研究已相對清楚，但在不同疾病中的干預(yù)效果研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，還需要進(jìn)行大量的科學(xué)研究。01TROP2靶點(diǎn)信息TROP2（TrophoblastCell-surfaceAntigen2），中文名為人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2，是一種廣泛表達(dá)的糖蛋白和上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM）家族成員。研究表明，TROP2在人體健康組織中有不同水平的表達(dá)，在乳腺、腎臟以及胰臟的上皮組織有較高表達(dá)，并在腫瘤中表達(dá)水平顯著升高，與乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、宮頸癌等疾病的發(fā)生和發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。TROP2因在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)而成為泛癌靶點(diǎn)，是抗癌藥物開發(fā)的潛力靶點(diǎn)之一。TROP2為I型跨膜蛋白，由N-端胞外域、單向跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組合而成固定于胞膜。胞內(nèi)域第303位的絲氨酸殘基，可被PKC磷酸化而激活下游信號通路。圖1TROP2蛋白結(jié)構(gòu)（源自參考文獻(xiàn)1）02TROP2作用機(jī)制TROP2是一種腫瘤相關(guān)抗原（TAA），其過表達(dá)在腫瘤生長過程中起著關(guān)鍵作用。TROP2與多種細(xì)胞信號通路有關(guān)，包括鈣離子信號通路、MAPK/ERK、PARP1、PI3K/AKT、BAX/BCL2、JAK/STAT、NF-κB等。并通過調(diào)節(jié)Bax/BCL-2、CyclinD1、CyclinE、CDK2、CDK4、p27和E-cadherin等分子的表達(dá)，而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、遷移。圖2TROP2相關(guān)信號通路（源自參考文獻(xiàn)1、5、7）TROP2通過Ca2+信號通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。TROP2胞內(nèi)域S303發(fā)生磷酸化，PIP2進(jìn)一步水解為IP3和DAG，IP3通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，刺激MAPK信號通路，促進(jìn)AP-1的活化。AP-1在癌變過程起重要作用，誘導(dǎo)血管生成、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、加速細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞侵襲，并可引起EMT促進(jìn)細(xì)胞增值。TROP2促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。TROP2可富集細(xì)胞膜上的RACK1，減少纖連蛋白與整合素β-1之間的結(jié)合。TROP2通過整合素β-1-RACK1-Src/FAK信號傳遞軸，降低腫瘤細(xì)胞粘附并促進(jìn)轉(zhuǎn)移。TROP2胞內(nèi)水解為ECD（胞外結(jié)構(gòu)域）和ICD（胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域）。ICD與β-catenin參與Wnt信號通路級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)原癌基因的轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞增殖。03TROP2靶點(diǎn)主要在研藥物靶向TROP2的在研藥物種類有單抗ADC、雙抗、Fab抗體、CAR-T及CAR-NK等，其中ADC藥物藥物進(jìn)展較快。藥物適應(yīng)癥有三陰性乳腺癌、尿路上皮癌、非小細(xì)胞癌和多種實(shí)體瘤。如下表整理出部分已上市及進(jìn)入臨床階段的藥物。臨床試驗中的CD93靶向藥物列表藥物代碼藥物類型適應(yīng)癥臨床進(jìn)展研發(fā)企業(yè)IMMU-132抗體偶聯(lián)藥物、人源化單抗實(shí)體瘤、膀胱癌、三陰性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌等批準(zhǔn)上市吉利德Dato-DXd抗體偶聯(lián)藥物、人源化單抗實(shí)體瘤、乳腺癌、非/小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌等Ⅲ期第一三共制藥SKB-264抗體偶聯(lián)藥物、人源化單抗實(shí)體瘤、膀胱癌、三陰性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌等Ⅲ期科倫藥業(yè)ESG-401抗體偶聯(lián)藥物、人源化單抗實(shí)體瘤、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性癌癥、肝細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌等Ⅱ期吉利德BIO-106抗體偶聯(lián)藥物晚期實(shí)體瘤Ⅱ期BiOneCureDB-1305抗體偶聯(lián)藥物晚期實(shí)體瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌Ⅱ期映恩生物JS-108抗體偶聯(lián)藥物、人源化單抗晚期實(shí)體瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性胰腺癌、小細(xì)胞肺癌Ⅰ期多禧生物FDA018-AD抗體偶聯(lián)藥物、人源化單抗晚期實(shí)體瘤、膀胱癌、乳腺腫瘤、胃腫瘤Ⅰ期復(fù)旦張江BL-M02D1抗體偶聯(lián)藥物晚期實(shí)體瘤、肺部腫瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胃腸道癌、非小細(xì)胞肺癌Ⅰ期百利藥業(yè)BAT-8008抗體偶聯(lián)藥物、人源化單抗晚期實(shí)體瘤Ⅰ期百奧泰來源：數(shù)據(jù)源自藥融云數(shù)據(jù)庫?義翹神州TROP2明星產(chǎn)品助力TROP2靶點(diǎn)相關(guān)研究，義翹神州提供100+

TROP2蛋白、抗體、試劑盒等生物試劑產(chǎn)品?？贵w適用于IHC-P、FCM、ICC/IF、WB、ELISA等多種檢測，可用于交叉檢測人、小鼠、大鼠、猴。更有信號通路磷酸化抗體以及TROP2研究相關(guān)分子的各類產(chǎn)品現(xiàn)貨供應(yīng)。同時提供免疫學(xué)、親和力與活性檢測、以及抗體定制開發(fā)等服務(wù)項目，全方位滿足TROP2科研與藥物開發(fā)需要。TROP2抗體產(chǎn)品1、【免疫組化】檢測TROP2在腫瘤和正常組織中的表達(dá)，信噪比高2、【免疫熒光】檢測TROP2在癌細(xì)胞中的表達(dá)，定位準(zhǔn)確3、【流式細(xì)胞】檢測TROP2在癌細(xì)胞中的表達(dá)4、【W(wǎng)B】檢測TROP2在癌細(xì)胞中的表達(dá)【參考文獻(xiàn)】[1]

LiaoS,etal.,

Recentadvancesintrophoblastcell-surfaceantigen2targetedtherapyforsolidtumors.DrugDevRes.2021.doi:10.1002/ddr.21870.[2]

LipinskiM,etal.,Humantrophoblastcell-surfaceantigensdefinedbymonoclonalantibodies.ProcNatlAcadSciUSA.1981.doi:10.1073/pnas.78.8.5147.[3]

GoldenbergDM,SteinR,SharkeyRM.Theemergenceoftrophoblastcell-surfaceantigen2(TROP-2)asanovelcancertarget.Oncotarget.2018.doi:10.18632/oncotarget.25615.[4]

StepanLP,etal.,

ExpressionofTrop2cellsurfaceglycoproteininnormalandtumortissues:potentialimplicationsasacancertherapeutictarget.JHistochemCytochem.2011.doi:10.1369/0022155411410430.[5]

TrerotolaM,etal.,

Trop-2inhibitsprostatecancercelladhesiontofibronectinthroughtheβ1integrin-RACK1axis.JCellPhysiol.2012.doi:10.1002/jcp.24074.[6]

LenártS,etal.,

Trop2:JackofAllTrades,MasterofNone.Cancers(Basel).2020.doi:10.3390/cancers12113328.[7]

MichelleShen,

etal.,

TheroleofTrop2inprostatecancer:anoncogene,biomarker,andtherapeutictarget.AmJClinExpUrol.2021[8]

NishimuraT,

etal.,Photoimmunotherapytargetingbiliary-pancreaticcancerwithhumanizedanti-TROP2antibody.CancerMed.2019.doi:10.1002/cam4.2658.[9]

CaiJ,

etal.,TheroleofthePTEN/PI3K/Aktpathwayonprognosisinepithelialovariancancer:ameta-analysis.Oncologist.2014.doi:10.1634/theoncologist.2013-0333.[10]

LinH,etal.,

AnovelhumanFabantibodyforTrop2inhibitsbreastcancergrowthinvitroandinvivo.IntJCancer.2014.doi:10.1002/ijc.28451.[11]

YuanM,etal.,

Thetumor-inhibitoryeffectivenessofanovelanti-Trop2Fabconjugateinpancreaticcancer.Oncotarget,2016.

doi:10.18632/oncotarget.8529.[12]

HongjiaZhu,etal.,CARTcellsequippedwithafullyhumanscFvtargetingTrop2canbeusedtotreatpancreaticcancer.JournalofCancerResearchandClinicalOncologyvolume2022.doi:10.1007/s00432-022-04017-x.[13]

PoorebrahimM,etal.,Acostimulatorychimericantigenreceptortarge