子宮內(nèi)膜癌孕激素耐藥機制及對策

子宮內(nèi)膜癌孕激素耐藥機制及對策1950人工合成高效孕激素Kelly

1951年首次使用己酸孕酮治療轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌1/3得到緩解，奠定了孕激素治療EC的基礎(chǔ)90年代初左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS，曼月樂)

1987年P(guān)erino等首次應(yīng)用LNG—IUS治療子宮內(nèi)膜增生，治愈率為100％，而后LNG—IUS能逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜增生形態(tài)的作用逐漸被運用于治療I期子宮內(nèi)膜癌。孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展孕激素治療后子宮內(nèi)膜的改變一般性改變子宮內(nèi)膜松軟與水腫，腺體的擁擠與結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度明顯減輕，腺體萎縮明顯?；蚣?xì)胞分化性改變上皮細(xì)胞嗜酸性改變，鱗狀細(xì)胞改變，黏液細(xì)胞改變等。細(xì)胞學(xué)改變不典型性減輕：細(xì)胞核變小變圓，核/質(zhì)比下降，核膜光滑，核仁模糊，核分裂少見。孕激素治療后子宮內(nèi)膜改變完全反應(yīng)無反應(yīng)部分反應(yīng)孕激素治療后40×腺體增生間質(zhì)蛻膜化到化生400×柱狀上皮，無分裂活性的靜止胞核，非典型增生少見GresselGM,ParkashV,PalL.Managementoptionsand

fertility-preservingtherapyforpremenopausalendometrialhyperplasiaandearly-stageendometrialcancer.IntJGynaecolObstet.2015

Dec;131(3):234-9.?$D????,????EC?$?@???,? M?№??????%?@D。,???$???@????$??。?$$???№??D????(??,PCOS,‰??,??????),???????。孕激素治療的安全性孕激素治療失敗的原因及其相關(guān)因素分析大劑量孕激素治療：孕激素劑量過大可使孕激素受體表達(dá)下降。

持續(xù)高水平雄激素：持續(xù)高水平雄激素環(huán)境造成的子宮內(nèi)膜局部胰島素抵抗（IR）持續(xù)存在。高水平胰島素：高水平胰島素可放大雌激素對子宮內(nèi)膜腺細(xì)胞的促癌生物學(xué)活性。

合并卵巢惡性腫瘤：同時合并卵巢惡性腫瘤的EEC患者，孕激素逆轉(zhuǎn)治療無效。MMR（錯配修復(fù)基因）功能缺陷，孕激素治療無反應(yīng)。Lynch

syndrome:

2%-5%EC是由于LS，對孕激素反應(yīng)不敏感。孕激素耐藥機制磷脂酰肌醇3激酶，蛋白激酶B(P13K/Akt)調(diào)節(jié)異常乙二醛酶(glyoxalaseI,GloI)調(diào)節(jié)異常

轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子（Nrf2）和醛酮還原酶C1(AKR1C1)通路表達(dá)上調(diào)EGF/EGFR表達(dá)上調(diào)KRas和PTEN的同時突變可降低PR的表達(dá)，導(dǎo)致孕激素抵抗。EGFR、PRB在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)EGFR、PRB在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)AiZ,WangJ,TengY,etal.Cancer.(IF

5.131)脂類代謝相關(guān)基因在子宮內(nèi)膜癌組織中異常表達(dá)的熱圖分析（38.4%，73/190）基因在子宮內(nèi)膜癌中異常表達(dá)具有統(tǒng)計學(xué)意義，部分基因在子宮內(nèi)膜癌中異常高表達(dá)，部分基因在子宮內(nèi)膜癌中異常低表達(dá)。醚脂代謝、鞘磷脂代謝和脂酸代謝通路中差異基因的比例較大，分別為61.5%，54.2%，51.9%。EC差異基因所分布的脂類代謝通路DHCR24與PGR的表達(dá)負(fù)相關(guān)pLeptinInsulinE2JAKpSTAT3Pro-tumorAnti-tumorObesityACLYACLYACLYppSTAT3STAT3DHCR24DHCR24ACLYDHCR24DHCR24增強對孕激素治療的敏感性pLeptinInsulinE2JAKpSTAT3Pro-tumorAnti-tumorObesityACLYACLYACLYACLY二甲雙胍、減肥等STAT3抑制劑

Stattic抑制ACLY,

DHCR24ppSTAT3STAT3DHCR24DHCR24DHCR24DHCR24增強對孕激素治療的敏感性孕激素治療失敗患者治療方案的選擇1.

孕激素聯(lián)合二甲雙胍[1]MPA組 (160

mg)二甲雙胍+MPA組（160mg）共治療12周完全逆轉(zhuǎn)率為2/8.完全逆轉(zhuǎn)率為6/8.但服用二甲雙胍不能降低女性罹患EEC

的風(fēng)險。[ShanW,WangC,ZhangZ,Conservativetherapywithmetforminplusmegestrolacetateforendometrialatypicalhyperplasia.JGynecolOncol.2014

Jul;25(3):214-20.試驗對象給藥NCT01686126臨床二期165例復(fù)雜性不典型增生左炔諾孕酮

+

二甲雙胍病理完全緩解（具體數(shù)據(jù)未公布）NCT01968317臨床二期165例不典型增生醋酸甲地孕酮

+

二甲雙胍病理有緩解（具體數(shù)據(jù)未公布）NCT0203578730例復(fù)雜性不典型增生和EC二甲雙胍+

LNGIUD部分有完全緩解（具體數(shù)據(jù)未公布）胰島素增敏劑——二甲雙胍CAH或EC的高危因素包括肥胖、代謝綜合癥、PCOS、胰島素抵抗、2型糖尿病等長期高胰島素血癥對子宮內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂有直接促進(jìn)作用，且抑制孕激素對內(nèi)膜的轉(zhuǎn)化效應(yīng)二甲雙胍能降低胰島素水平，并有減重、降雄激素轉(zhuǎn)化的作用可作為有孕激素抵抗或有代謝異常的CAH患者的替代治療方案，單獨或聯(lián)合孕激素使用KimMK,etal.JGynecolOncol

2014,25(3):164-165二甲雙胍作用可能機制化）Metformin對細(xì)胞外環(huán)境的影響Metformin對EC上皮細(xì)胞的影響1.對腫瘤細(xì)胞內(nèi)的影響①子宮內(nèi)膜癌上皮細(xì)胞激活LKB1、AMPK信號通路；抑制AKT活性，失活mTOR通路；下調(diào)IGF-IR的表達(dá)；抑制腫瘤細(xì)胞的生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。②子宮內(nèi)膜癌間質(zhì)細(xì)胞（來源于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)激活A(yù)MPK通路，抑制mTOR,抑制腫瘤的進(jìn)展。2.對細(xì)胞外環(huán)境的影響降低外周Insulin的水平，激活免疫系統(tǒng)等Metformin對EC間質(zhì)細(xì)胞的影響病例1：患者34歲，體重110kg，體重指數(shù)38.97kg/m2。月經(jīng)周期延長、月經(jīng)稀發(fā)5年。陰超示“子宮內(nèi)膜厚21mm，內(nèi)部回聲不均勻，內(nèi)見稍豐富血流信號”，診刮病理示“子宮內(nèi)膜息肉樣組織，腺體呈復(fù)雜不典型增生過長，伴多量鱗化，局部癌變”?？诜姿峒椎卦型稚⑵ㄒ死危?60mg

QD+二甲雙胍片（格華止）500mg

TID治療3個月后分段診刮病理（2016-27519）：（宮頸）宮頸組織慢性炎；（宮腔）子宮內(nèi)膜部分區(qū)域復(fù)雜不典型增生伴大片鱗狀分化，局灶癌變，部分區(qū)域腺體呈用藥以后反應(yīng)（腺體呈分泌衰竭，間質(zhì)蛻膜樣變）6個月宮腔鏡檢查：宮腔深9cm，形態(tài)正常；子宮內(nèi)膜增厚，宮底及后壁遍布成片息肉樣凸起，質(zhì)脆，表面血管豐富，血管分叉怒張；輸卵管開口雙側(cè)可見（視頻）病理（2016-40167）：（宮頸）：凝血塊及少量破碎頸管內(nèi)膜。（宮腔）：息肉樣子宮內(nèi)膜組織，腺體在增生過長基礎(chǔ)上有分泌反應(yīng)伴多灶鱗化，間質(zhì)蛻膜樣變，考慮與藥物治療有關(guān)。孕激素治療失敗患者其他藥物治療方案的選擇2.口服避孕藥聯(lián)合二甲雙胍達(dá)英-35+二甲雙胍--治療（PCOS）合并IR

型EAH

及EEC

患者（22例）其中12例采用高劑量孕激素未能逆轉(zhuǎn)于治療3-6個月后均獲得完全逆轉(zhuǎn)（100%）。在子宮內(nèi)膜病變逆轉(zhuǎn)后繼續(xù)二甲雙胍治療及孕激素后半周期療法保護(hù)子宮內(nèi)膜隨訪8個月至6年無一例復(fù)發(fā)。LiX1,GuoYR,LinJF,FengY.CombinationofDiane-35andMetformintoTreatEarlyEndometrialCarcinomainPCOSWomenwithInsulinResistance.JCancer.2014Jan

28;5(3):173-81[1]ShanW,WangC,ZhangZ,Conservativetherapywithmetforminplusmegestrolacetateforendometrialatypicalhyperplasia.JGynecolOncol.2014

Jul;25(3):214-20.二甲雙胍+達(dá)英-35的聯(lián)合運用???????φ???$$PRDQ??J??,???№????$?????‰???,???φ??g?IR,№?g?IGF-1??3.孕激素+GnRHa病例2：李某，29歲，生育史0-0-0-0，月經(jīng)不規(guī)則3個月，B超檢查發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜厚10mm，低回聲15

×10

×8mm，內(nèi)部及周邊探及血流信號。2013年3月住院宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜厚，多個息肉樣突起，位于子宮的前、后壁及宮底部。行電切術(shù)+診刮術(shù)。病理報告：子宮內(nèi)膜復(fù)雜型增生伴有不典型性，局部癌變。3個月后+GnRHa×3---

6個月后復(fù)雜增生伴非典型性，局部癌變，間質(zhì)蛻膜化凝血塊內(nèi)見少量增生反應(yīng)宮內(nèi)膜，個別腺體呈嗜酸性變性1年后增生反應(yīng)子宮內(nèi)膜藥物逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜病變成功后，未繼續(xù)采用孕激素保護(hù)子宮內(nèi)膜.------ 復(fù)發(fā)率較高子宮內(nèi)膜病變完全逆轉(zhuǎn)后:采用二甲雙胍，周期性孕激素后半周期療法保護(hù)子宮內(nèi)膜，可大大降低EAH及EEC逆轉(zhuǎn)后的高復(fù)發(fā)率。提示：子宮內(nèi)膜病變逆轉(zhuǎn)后周期性孕激素治療是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。預(yù)防復(fù)發(fā)研究目的：二甲雙胍對經(jīng)MPA治療保留生育功能的子宮內(nèi)膜不典型增生（AEH）和早期內(nèi)膜癌（EC）患者預(yù)防復(fù)發(fā)的作用研究對象：AEH17例，EC19例，年齡20-40歲治療方案：MPA

400mg/日+二甲雙胍750-2250mg/日，24-36周直至完全緩解(CR)→

MPA停藥，繼續(xù)服用二甲雙胍，直至受孕隨訪至

12周末：2例CR；36周末：29例CR，5例部分緩解繼續(xù)隨訪38月（9-66月）：