淺談醫(yī)療器械動物試驗研究-決策、設計和質量

淺談醫(yī)療器械動物試驗研究——決策、設計和質量（原創(chuàng)2021-10-28CMDE中國器審）

背景

為貫徹落實《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》總體要求，減少不必要的動物試驗數(shù)量，指導申請人在最小負擔下更高質量地開展動物試驗研究，國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術審評中心成立了動物試驗研究專項工作組，組織編寫了《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》（以下簡稱《指導原則》）。《指導原則》已于近日由國家藥監(jiān)局發(fā)布。

醫(yī)療器械動物試驗定義及作用

醫(yī)療器械動物試驗是根據(jù)試驗目的，選用符合試驗要求的動物，在預先設計研究方案規(guī)定下，進行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動物的反應過程及結果，以確認醫(yī)療器械對生命活動的作用和影響。

醫(yī)療器械的安全性和有效性評價是根據(jù)《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》（以下簡稱《清單》），結合風險分析，利用實驗室研究、動物試驗研究、臨床評價等證據(jù)模塊進行系統(tǒng)評價的過程?！肚鍐巍分幸?guī)定，在開展風險管理時，申請人應當識別、消除和控制風險，確保每個危險相關剩余風險可接受。在實施每一項風險控制措施后，應對其有效性予以驗證/確認。動物試驗是確認風險控制措施有效性的手段之一。

醫(yī)療器械動物試驗研究總體原則

醫(yī)療器械動物試驗遵循替代、減少、優(yōu)化（3R，Replacement,ReductionandRefinement）、設計和質量（DQ，DesignandQuality）原則。申請人需注重動物的福利保護，科學設計試驗方案，并在有效運行質量管理體系下實施動物試驗。設計是實現(xiàn)3R原則的軟件和科學基礎；在有效運行質量管理體系下實施是實驗的硬件和設施基礎；3R+DQ原則是為避免過度開展動物試驗，獲取科學、合理、客觀、可信動物試驗數(shù)據(jù)和證據(jù)的原則保障。

科學決策開展醫(yī)療器械動物試驗的必要性

醫(yī)療器械種類繁多，但并不是所有產(chǎn)品均需開展動物試驗，申請人宜在產(chǎn)品設計開發(fā)階段參考《指導原則》中“決策開展動物試驗的流程圖”，結合動物福利倫理原則、風險管理原則，決策是否需開展動物試驗。

申請人宜盡可能地通過前期研究，如實驗室研究，對風險控制措施的有效性進行驗證。僅在實驗室研究數(shù)據(jù)信息不足的情況下，才考慮通過動物試驗開展進一步確認。建議優(yōu)先選擇非活體研究、計算機模擬等方法替代動物試驗，充分利用已有的同類產(chǎn)品動物試驗數(shù)據(jù)或通過與市售同類產(chǎn)品進行性能對比等方式獲取證據(jù)，以減少動物試驗。

若產(chǎn)品采用新的作用機理、工作原理、設計、主要材料/配方、應用方法（如手術操作）、增加新的適用范圍、改進某方面性能等，申請人應針對產(chǎn)品創(chuàng)新點/變化引入的相關新增風險進行評估，并考慮通過動物試驗對風險控制措施有效性進行確認。

醫(yī)療器械動物試驗研究方案設計

良好的動物試驗設計既能保證采用盡可能少的動物進行科學數(shù)據(jù)分析，又能夠科學、合理地評價醫(yī)療器械產(chǎn)品的可行性、安全性和有效性。申請人宜結合產(chǎn)品的作用機理、工作原理、設計特征等方面進行研究方案設計。但目前試驗設計存在試驗目的不明確、方案缺失或模式化的問題。

試驗目的不明確將導致動物試驗研究的濫用，或不能充分利用最少的實驗動物獲得最多的研究數(shù)據(jù)信息。醫(yī)療器械動物試驗研究應以試驗目的為導向，在無明確試驗目的時，應避免開展動物試驗研究。試驗目的一般可分為確認產(chǎn)品的可行性、安全性和有效性。例如對于創(chuàng)新醫(yī)療器械，初期動物試驗研究可能是為了確認產(chǎn)品的作用原理、工作機理是否可行，或是為了識別新的非預期風險，從而進一步改進產(chǎn)品設計。但由于產(chǎn)品性能難于直接在人體中評估，如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能，組織修復材料引導組織再生和重塑，多孔涂層關節(jié)類產(chǎn)品或3D打印多孔結構產(chǎn)品的骨結合效果，動物試驗研究可對這些性能進行評估。

試驗方案的合理設計是動物試驗研究過程可追溯、結果可信的重要保障。方案缺失的研究可能導致研究數(shù)據(jù)難以重復和再現(xiàn)。采用模式化方案可能導致不能恰當評估產(chǎn)品可行性、安全性和有效性的情況出現(xiàn)。雖然同類產(chǎn)品的動物試驗研究具有重要的參考價值，但由于不同產(chǎn)品在設計上并不相同，在識別同類產(chǎn)品共性危害的基礎上，更需根據(jù)產(chǎn)品的設計特征和風險識別過程，進一步合理設計研究方案。如不同的生物可吸收產(chǎn)品，不同產(chǎn)品間降解特征的差異會導致觀察時間點、評價指標的不同。

在動物試驗研究方案設計中需考慮多種因素，如試驗目的、受試器械和對照、動物及動物數(shù)量、觀察時間、評價指標等，具體設計要素的建議可參考下表。在有效運行質量管理體系下實施動物試驗

在醫(yī)療器械的設計開發(fā)中，需特別注意建立質量管理體系意識。質量管理體系是將前期的研究數(shù)據(jù)轉化為醫(yī)療器械注冊證據(jù)的重要保障。動物試驗研究數(shù)據(jù)作為醫(yī)療器械設計開發(fā)中的重要證據(jù)之一，試驗中所用的樣品應是在研制體系下生產(chǎn)的樣品，動物試驗也需在相應受控的質量管理體系下進行。只有在有效運行的質量管理體系下獲得的動物試驗研究的科學證據(jù)，才可作為醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性和有效性評價的證據(jù)。

動物試驗實施過程中，應嚴格按照研究方案和相應的操作規(guī)范文件，記錄試驗產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)，并保證數(shù)據(jù)記錄及時、直接、準確、清晰和不易消除。申請人作為第一責任人，應保證試驗數(shù)據(jù)完整、真實