淺談醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究-決策、設(shè)計(jì)和質(zhì)量

淺談醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究——決策、設(shè)計(jì)和質(zhì)量（原創(chuàng)2021-10-28CMDE中國器審）

背景

為貫徹落實(shí)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》總體要求，減少不必要的動物試驗(yàn)數(shù)量，指導(dǎo)申請人在最小負(fù)擔(dān)下更高質(zhì)量地開展動物試驗(yàn)研究，國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心成立了動物試驗(yàn)研究專項(xiàng)工作組，組織編寫了《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）?！吨笇?dǎo)原則》已于近日由國家藥監(jiān)局發(fā)布。

醫(yī)療器械動物試驗(yàn)定義及作用

醫(yī)療器械動物試驗(yàn)是根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模x用符合試驗(yàn)要求的動物，在預(yù)先設(shè)計(jì)研究方案規(guī)定下，進(jìn)行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動物的反應(yīng)過程及結(jié)果，以確認(rèn)醫(yī)療器械對生命活動的作用和影響。

醫(yī)療器械的安全性和有效性評價(jià)是根據(jù)《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》（以下簡稱《清單》），結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)分析，利用實(shí)驗(yàn)室研究、動物試驗(yàn)研究、臨床評價(jià)等證據(jù)模塊進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)的過程?！肚鍐巍分幸?guī)定，在開展風(fēng)險(xiǎn)管理時(shí)，申請人應(yīng)當(dāng)識別、消除和控制風(fēng)險(xiǎn)，確保每個(gè)危險(xiǎn)相關(guān)剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受。在實(shí)施每一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施后，應(yīng)對其有效性予以驗(yàn)證/確認(rèn)。動物試驗(yàn)是確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性的手段之一。

醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究總體原則

醫(yī)療器械動物試驗(yàn)遵循替代、減少、優(yōu)化（3R，Replacement,ReductionandRefinement）、設(shè)計(jì)和質(zhì)量（DQ，DesignandQuality）原則。申請人需注重動物的福利保護(hù)，科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，并在有效運(yùn)行質(zhì)量管理體系下實(shí)施動物試驗(yàn)。設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)3R原則的軟件和科學(xué)基礎(chǔ)；在有效運(yùn)行質(zhì)量管理體系下實(shí)施是實(shí)驗(yàn)的硬件和設(shè)施基礎(chǔ)；3R+DQ原則是為避免過度開展動物試驗(yàn)，獲取科學(xué)、合理、客觀、可信動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)和證據(jù)的原則保障。

科學(xué)決策開展醫(yī)療器械動物試驗(yàn)的必要性

醫(yī)療器械種類繁多，但并不是所有產(chǎn)品均需開展動物試驗(yàn)，申請人宜在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)階段參考《指導(dǎo)原則》中“決策開展動物試驗(yàn)的流程圖”，結(jié)合動物福利倫理原則、風(fēng)險(xiǎn)管理原則，決策是否需開展動物試驗(yàn)。

申請人宜盡可能地通過前期研究，如實(shí)驗(yàn)室研究，對風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。僅在實(shí)驗(yàn)室研究數(shù)據(jù)信息不足的情況下，才考慮通過動物試驗(yàn)開展進(jìn)一步確認(rèn)。建議優(yōu)先選擇非活體研究、計(jì)算機(jī)模擬等方法替代動物試驗(yàn)，充分利用已有的同類產(chǎn)品動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)或通過與市售同類產(chǎn)品進(jìn)行性能對比等方式獲取證據(jù)，以減少動物試驗(yàn)。

若產(chǎn)品采用新的作用機(jī)理、工作原理、設(shè)計(jì)、主要材料/配方、應(yīng)用方法（如手術(shù)操作）、增加新的適用范圍、改進(jìn)某方面性能等，申請人應(yīng)針對產(chǎn)品創(chuàng)新點(diǎn)/變化引入的相關(guān)新增風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，并考慮通過動物試驗(yàn)對風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性進(jìn)行確認(rèn)。

醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究方案設(shè)計(jì)

良好的動物試驗(yàn)設(shè)計(jì)既能保證采用盡可能少的動物進(jìn)行科學(xué)數(shù)據(jù)分析，又能夠科學(xué)、合理地評價(jià)醫(yī)療器械產(chǎn)品的可行性、安全性和有效性。申請人宜結(jié)合產(chǎn)品的作用機(jī)理、工作原理、設(shè)計(jì)特征等方面進(jìn)行研究方案設(shè)計(jì)。但目前試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在試驗(yàn)?zāi)康牟幻鞔_、方案缺失或模式化的問題。

試驗(yàn)?zāi)康牟幻鞔_將導(dǎo)致動物試驗(yàn)研究的濫用，或不能充分利用最少的實(shí)驗(yàn)動物獲得最多的研究數(shù)據(jù)信息。醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究應(yīng)以試驗(yàn)?zāi)康臑閷?dǎo)向，在無明確試驗(yàn)?zāi)康臅r(shí)，應(yīng)避免開展動物試驗(yàn)研究。試驗(yàn)?zāi)康囊话憧煞譃榇_認(rèn)產(chǎn)品的可行性、安全性和有效性。例如對于創(chuàng)新醫(yī)療器械，初期動物試驗(yàn)研究可能是為了確認(rèn)產(chǎn)品的作用原理、工作機(jī)理是否可行，或是為了識別新的非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)，從而進(jìn)一步改進(jìn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)。但由于產(chǎn)品性能難于直接在人體中評估，如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能，組織修復(fù)材料引導(dǎo)組織再生和重塑，多孔涂層關(guān)節(jié)類產(chǎn)品或3D打印多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品的骨結(jié)合效果，動物試驗(yàn)研究可對這些性能進(jìn)行評估。

試驗(yàn)方案的合理設(shè)計(jì)是動物試驗(yàn)研究過程可追溯、結(jié)果可信的重要保障。方案缺失的研究可能導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)難以重復(fù)和再現(xiàn)。采用模式化方案可能導(dǎo)致不能恰當(dāng)評估產(chǎn)品可行性、安全性和有效性的情況出現(xiàn)。雖然同類產(chǎn)品的動物試驗(yàn)研究具有重要的參考價(jià)值，但由于不同產(chǎn)品在設(shè)計(jì)上并不相同，在識別同類產(chǎn)品共性危害的基礎(chǔ)上，更需根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和風(fēng)險(xiǎn)識別過程，進(jìn)一步合理設(shè)計(jì)研究方案。如不同的生物可吸收產(chǎn)品，不同產(chǎn)品間降解特征的差異會導(dǎo)致觀察時(shí)間點(diǎn)、評價(jià)指標(biāo)的不同。

在動物試驗(yàn)研究方案設(shè)計(jì)中需考慮多種因素，如試驗(yàn)?zāi)康摹⑹茉嚻餍岛蛯φ铡游锛皠游飻?shù)量、觀察時(shí)間、評價(jià)指標(biāo)等，具體設(shè)計(jì)要素的建議可參考下表。在有效運(yùn)行質(zhì)量管理體系下實(shí)施動物試驗(yàn)

在醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)開發(fā)中，需特別注意建立質(zhì)量管理體系意識。質(zhì)量管理體系是將前期的研究數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為醫(yī)療器械注冊證據(jù)的重要保障。動物試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)作為醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開發(fā)中的重要證據(jù)之一，試驗(yàn)中所用的樣品應(yīng)是在研制體系下生產(chǎn)的樣品，動物試驗(yàn)也需在相應(yīng)受控的質(zhì)量管理體系下進(jìn)行。只有在有效運(yùn)行的質(zhì)量管理體系下獲得的動物試驗(yàn)研究的科學(xué)證據(jù)，才可作為醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性和有效性評價(jià)的證據(jù)。

動物試驗(yàn)實(shí)施過程中，應(yīng)嚴(yán)格按照研究方案和相應(yīng)的操作規(guī)范文件，記錄試驗(yàn)產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)，并保證數(shù)據(jù)記錄及時(shí)、直接、準(zhǔn)確、清晰和不易消除。申請人作為第一責(zé)任人，應(yīng)保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整、真實(shí)