不可逆電穿孔技術(shù)的發(fā)展及臨床應(yīng)用

不可逆電穿孔技術(shù)的發(fā)展及臨床應(yīng)用（原創(chuàng)2021-12-09CMDE中國器審）

不可逆電穿孔技術(shù)（Irreversibleelectroporation,IRE）是一種電能產(chǎn)生的生物效應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞暴露于短脈沖的高壓電場下時，胞膜對于離子和大分子的通透性增加，形成納米級孔隙，使得細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換程度加大，該效應(yīng)即稱為“電穿孔”。電穿孔可以是可逆的，也可以不可逆的。在特定條件下（如極大的電場強(qiáng)度），可使得這種通透性的增加成為永久性改變，孔隙會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境失衡，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡壞死，被稱為“不可逆電穿孔”。

圖1不可逆電穿孔技術(shù)的作用原理不可逆電穿孔技術(shù)最早被發(fā)現(xiàn)于18-19世紀(jì)，有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在“萊頓瓶”中放置的紅細(xì)胞會發(fā)生形態(tài)改變。20世紀(jì)前半葉，陸續(xù)有研究者發(fā)現(xiàn)在高壓電場下可使得生物組織的膜結(jié)構(gòu)發(fā)生可逆或不可逆的穿孔效應(yīng)。20世紀(jì)中期，可逆電穿孔技術(shù)被用于體外DNA電轉(zhuǎn)移研究和體內(nèi)電化學(xué)療法。20世紀(jì)60年代,不可逆電穿孔技術(shù)被應(yīng)用于食品加工領(lǐng)域，利用該技術(shù)對細(xì)胞的破壞效果進(jìn)行液體和食物的殺菌。隨著在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)υ摷夹g(shù)的深入研究，不可逆電穿孔技術(shù)開始逐步應(yīng)用于臨床。

一、技術(shù)特點和臨床應(yīng)用

該技術(shù)在臨床領(lǐng)域的應(yīng)用通常表現(xiàn)為“陡脈沖”，即采用適當(dāng)?shù)碾姎庠碗娐吩O(shè)計產(chǎn)生脈寬很短、電壓很高的陡脈沖輸出，通過特定的導(dǎo)體附件將高壓脈沖能量施加在預(yù)期治療部位，以實現(xiàn)殺滅目標(biāo)區(qū)域細(xì)胞組織的目的。目前不可逆電穿孔技術(shù)在臨床上的主要應(yīng)用方向有兩個，一是惡性實體腫瘤，二是心律失常。二者的本質(zhì)相同，都是利用不可逆電穿孔技術(shù)導(dǎo)致治療區(qū)域細(xì)胞的凋亡壞死，主要區(qū)別在于傳遞能量的電極不同，腫瘤治療采用針式電極，通過穿刺介入方式作用于靶區(qū)，電極布置采用平行結(jié)構(gòu)，空間電場分布較規(guī)則；心律失常治療采用導(dǎo)管電極形式，通過血管內(nèi)介入方式作用于心臟區(qū)域，電極在環(huán)形導(dǎo)管頭端間隔分布，空間電場取決于導(dǎo)管的結(jié)構(gòu)和形狀。

不可逆電穿孔技術(shù)與常規(guī)治療方式相比最主要優(yōu)勢在于兩個方面：一是該技術(shù)利用電能的生物效應(yīng)，而非溫度效應(yīng)，這樣就有效的避免了因溫度傳遞而導(dǎo)致的周邊非預(yù)期治療部位的意外損傷，能夠減少某些特定的并發(fā)癥和不良事件；二是該技術(shù)僅作用于細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層，對血管神經(jīng)等纖維蛋白組織結(jié)構(gòu)的損傷程度較小，針對某些特定關(guān)鍵性部位的病變，當(dāng)無法采用溫度消融方式進(jìn)行治療時，提供了一種治療的可能性。

最早實現(xiàn)不可逆電穿孔技術(shù)的產(chǎn)品“陡脈沖治療儀”于2011年在境外上市，應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域。目前我國已批準(zhǔn)相關(guān)產(chǎn)品包括1個進(jìn)口產(chǎn)品和2個國產(chǎn)產(chǎn)品，適應(yīng)證涵蓋肝臟腫瘤、胰腺腫瘤、前列腺癌等。目前還有部分生產(chǎn)企業(yè)正在著手研發(fā)生產(chǎn)其他領(lǐng)域的產(chǎn)品。

圖2陡脈沖治療設(shè)備（用于腫瘤治療）產(chǎn)品圖示不可逆電穿孔技術(shù)應(yīng)用于心律失常治療領(lǐng)域是近幾年的最新發(fā)展方向，目前國外已有個別產(chǎn)品在歐洲上市，國內(nèi)也有多個正在進(jìn)行研發(fā)和開展臨床研究的生產(chǎn)企業(yè)，產(chǎn)品的發(fā)展速度快，預(yù)期應(yīng)用前景廣闊，但仍有待更進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)以支持該領(lǐng)域應(yīng)用的安全有效性。

圖3陡脈沖治療導(dǎo)管（用于心律失常治療）產(chǎn)品圖示二、技術(shù)審評關(guān)注點

從技術(shù)審評角度來看，該類產(chǎn)品的關(guān)注重點主要是組織壞死的量效關(guān)系?；谠擃惍a(chǎn)品的工作原理，治療效果取決于所輸出能量對于治療區(qū)域不同組織細(xì)胞的致死效果，具體的影響因素體現(xiàn)為電場強(qiáng)度和作用時間。其中，電場強(qiáng)度取決于輸出電壓和電極間距，與輸出電壓成正比，與電極間距成反比；而影響作用時間的因素包括脈沖寬度、脈沖個數(shù)、脈沖組數(shù)、占空比等。對治療效果的評價，需要綜合上述各項因素，分別對不同治療參數(shù)下相應(yīng)目標(biāo)組織的細(xì)胞致死情況進(jìn)行試驗，以確認(rèn)有效性和安全性的界限。

此外，產(chǎn)品輸出的高壓陡脈沖具有一定的電氣風(fēng)險，要求脈沖發(fā)生器和治療附件的結(jié)構(gòu)設(shè)計對瞬間高壓輸出具有相應(yīng)的絕緣性和耐受性。

三、展望

不可逆電穿孔技術(shù)目前仍是一門相對較新的應(yīng)用，當(dāng)前仍處于臨床應(yīng)用初期和探索階段。該技術(shù)未來的發(fā)展方向主要是治療參數(shù)和流程的優(yōu)化，通過引入治療計劃軟件，基于前期影像學(xué)檢查的結(jié)果，由軟件自動計算并規(guī)