無源非植入醫(yī)療器械包裝注冊監(jiān)管的思考

無源非植入醫(yī)療器械包裝注冊監(jiān)管的思考（原創(chuàng)2023-03-03CMDE中國器審）包裝是為醫(yī)療器械提供無菌屏障，保證醫(yī)療器械不被污染，減少醫(yī)療相關性感染（Healthcare-AssociatedInfectiouns，HAIs）的關鍵，是終產品安全有效的重要保障[1,2]。產品包裝一旦被破壞，如在運輸過程中的振動、擠壓、沖擊、跌落、壓力變化、溫度變化等因素影響導致包裝破損，則意味著環(huán)境微生物以各種方式侵染包裝內產品，產品不再無菌。除此之外，包裝字跡不清、漏氣、磨損、互相粘連、撕破等也屬于包裝失效，包裝失效對于醫(yī)療器械而言，直接或者間接作用于人體后會帶來感染風險，常常包裝失效表現(xiàn)極其細小但危害巨大[3]。美國FDA和中國在產品召回事件中包裝質量相關問題分別占50%和10%，我國由于醫(yī)療器械引起的感染占全部感染的2/3[1]。至今，僅《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》[4]

對包裝選擇評價提供了參考。境外包裝問題帶來的不良事件引起重視，近幾年國外相關標準均有更新，國內相應標準也隨之進行了更新。雖然目前尚未制定相應的注冊審評規(guī)范文件，但在提交的注冊資料中，包裝研究資料含模擬運輸條件下包裝驗證資料是有明確要求的，在質量管理體系核查中也占據(jù)重要部分。我國藥品和醫(yī)療器械包裝研究院針對無菌醫(yī)療器械包裝材料、設計、性能測試方法、確認過程以及標準體系進行了研討后更新，本篇對其進行簡要介紹。一、包裝標準簡介無源非植入耗材包括一次性輸液器、輸血器、麻醉呼吸管路、注射針、注射器、醫(yī)用敷料、婦科和中醫(yī)手術用器械、一次性導管（如導尿管、引流管等）、體外循環(huán)器具和管路等，其包裝形式多種多樣。按包裝形式可分為塑料袋、紙塑袋、紙質袋、鋁塑袋、吸塑盒類、泡罩類等[5]；按包裝材料可分為紙（YY/T0698.2[6]、YY/T0698.3[7]、YY/T0698.6[8]、YY/T0698.7[9]）、聚烯烴非織造布、塑料膜（YBB00132002-2015[10]）、玻璃等；按滅菌方式可分為環(huán)氧乙烷、濕熱蒸汽、輻射、等離子、甲醛等。無菌醫(yī)療器械包裝的選擇需要考慮的因素很多，如包裝系統(tǒng)與產品的適應性、包裝系統(tǒng)與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性等[11]。無菌醫(yī)療器械包裝相關標準種類繁多，主要包含通用標準（GB/T19633系列和YY/T1759）、產品標準（YY/T0698系列）和方法標準（YY/T0681系列、YY/T1432和YY/T1433），簡要介紹如下。1.無源非植入醫(yī)療器械包裝相關標準或依據(jù)與國際接軌程度不一GB/T19633.1[12]

是對材料、醫(yī)療器械、包裝系統(tǒng)設計以及滅菌方法的通用要求，可供材料供應商、預成形無菌屏障系統(tǒng)供應商、器械制造商和醫(yī)療機構使用?！懊芊狻辟|量對無菌屏障系統(tǒng)的完整性至關重要（GB/T19633.2）[13]，YY/T0698《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料》系列標準的對象是在市場上流通的包裝材料和預成形無菌屏障系統(tǒng)。YY/T0681無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法系列標準適用對象涵蓋包裝材料、無菌屏障系統(tǒng)、包裝系統(tǒng)。這些試驗方法有些適用于包裝的設計開發(fā)階段，有些可作為生產監(jiān)控手段。特定試驗方法的選擇應基于其被包裝器械的特征及其測試目的。產品特征包括質量或重量、外形尺寸和產品組成等；測試目的包括包裝設計、常規(guī)質量控制等。有些試驗方法并沒有給出接受準則，這需要包裝生產商和醫(yī)療器械制造商視情況聯(lián)合確定。除此之外，直接接觸醫(yī)療器械的包裝也應符合《中國藥典》（2020年版）中規(guī)定：“應無毒、潔凈，應不發(fā)生化學反應，并不得影響內容藥品的質量?！盰Y/T16886系列標準對預期直接接觸人體、進入人體液體的產品適用，必要時按標準要求進行了生物學評價。無源非植入耗材包裝的選擇應視產品情況而定，結合有效期、滅菌方式、運輸方式綜合評價[14-16]。包裝材料的微生物屏障特性對保持包裝的完整性和產品的安全性至關重要。包裝材料分為不透氣性材料和透氣性材料兩大類。GB/T19633.1附錄C給出了不透氣型材料的不透過性測試方法。無菌醫(yī)療器械包裝評價建議參考YY/T1759-2020[17]中表1來進行，常用的特衛(wèi)強與托盤組合的包裝參考YY/T1759-2020《醫(yī)療器械軟性初包裝設計與評價指南》[17]。2.審評尺度和注冊申報資料的要求審評尺度和注冊申報資料要求需要細化，如模擬運輸條件下包裝研究資料準備建議參考YY/T0681.15-2019[18]、YY/T0681.16-2019[19]、ASTMD4169-16[20]。根據(jù)上述標準進行項目對應的試驗進行驗證，一般需至少包含人工搬運、堆碼、振動、耐壓、跌落、沖擊驗證項目[14,21]。內部因素和外部因素均可不同程度地影響無源非植入耗材包裝強度，當進行模擬運輸試驗驗證時可能導致無菌屏障系統(tǒng)被破壞。注冊申請人宜盡可能將各因素進行有效控制，使其對無源非植入耗材包裝無菌屏障系統(tǒng)造成的影響降至最低。注冊申請人宜根據(jù)產品的實際情況查表確定相應參數(shù)，如產品重量、形狀不同采用的驗證方法也不同，特定尺寸的包裝類型對應的橋沖擊試驗。運載堆碼應根據(jù)產品實際情況選擇計算公式，給出推導過程和結果。3.包裝進貨依據(jù)和選擇不清包裝進貨依據(jù)和選擇不清，如透析紙的孔徑、暴破強度選擇參考（EN868-4）等[23]。透析紙不同孔徑對應的透過時=間、內撕裂抗力、爆破強度不同[24]。4.包裝審評項目不全申報資料中常見問題包括包裝審評項目不全，需要根據(jù)相應標準中的方法和公式進行計算和測試。包裝驗證試驗測試項目僅需評估包裝的相關性能，需至少包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能，即無菌狀態(tài)/微生物限度要求的保持[33]。測試包裝完整性方法參考YY/T0681.4[25]、YY/T0681.5[26]、YY/T0681.11[27]

等；包裝強度測試參考YY/T0681.2[28]、無約束包裝抗內壓破壞參考YY/T0681.3[29]，微生物屏障測試參考YY/T0681.10[30]、濕性和干性微生物屏障試驗參考YY/T0681.14[31]、氣溶膠過濾法微生物屏障試驗參考YY/T0681.17[32]

等。二、審評關注點及常見問題舉例審評中常關注包裝的原材料是否符合醫(yī)用級標準，包裝與滅菌方式的適應性（滅菌后出現(xiàn)變形、粘連、有毒物質遷移等）、包裝在效期末的穩(wěn)定性（開裂、標識不清、無菌屏障破壞），模擬運輸條件下包裝驗證是否缺項或者計算公式有誤[33,34]。1.包裝確認報告常見問題舉例常見問題為報告內容不全，如：①初包裝材質和封口方式不清；②無初包裝性能測試，如包裝完整性等；③無過程確認資料；④初包裝有效期驗證（YY/T0681.1-2018或ASTMF1980）報告不全；⑤模擬運輸條件下包裝評價項目不全，如有特殊情況應說明原因和參照的標準或者依據(jù)[33]。2.包裝確認常見問題舉例調研發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療器械生產企業(yè)對于包裝的選擇和包裝驗證項目不清楚，表示很迷茫[2]。包裝確認常見問題如：①全密封包裝采用EO滅菌；②包裝加速老化環(huán)境溫度選擇存在問題；③包裝確認檢測方法錯誤[35]。3.注冊核查常見問題舉例[36]無源非植入醫(yī)療器械包裝材料生產加工環(huán)境需要符合《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》，一般情況下環(huán)境潔凈度級別應當在不低于三十萬級潔凈室（區(qū)）內生產。4.其他常見問題舉例如遇到藥械組合、進口包裝改進須有相應方案以符合國內標準。對于藥械組合包裝，如血液透析粉的藥包材應符合YYB00092002-2015[10]和YY/T1494[37]，對包材的化學性能和機械性能、苯及苯溶出物均有限定。進口包裝須符合國內包裝標準要求，確實不能夠進行拆分的建議仍可放在一個初包裝內注冊上市。對于微粒要求不一致的醫(yī)療器械在同一組合包內的產品需進行分隔包裝，如麻醉包內的消毒刷和導管等。三、監(jiān)管對策的思考對于無菌非植入醫(yī)療器械包裝的注冊監(jiān)管中應堅持統(tǒng)一審評尺度、細化相關要求、制定審評要點和相應指導原則。在對現(xiàn)有法規(guī)和標準充分了解的情況下，結合審評經驗總結常見問題和不足之處，征求行業(yè)內各界專家意見，統(tǒng)一認識，促進產品包裝質量提升、提高申報注冊資料的專業(yè)水平，趨利避害、共同做好注冊審評審批工作，降低包裝質量問題引起的臨床不良事件發(fā)生率，推動無源非植入耗材包裝注冊審評審批工作穩(wěn)步前進。。參考文獻：[1]秦蕾.無菌醫(yī)療包裝是無菌醫(yī)療器械安全的基本保證[J],中國醫(yī)療器械信息，2015,4,13-16.[2]劉毅，王會如，王崢崎等.最終滅菌醫(yī)療器械包裝的發(fā)展現(xiàn)狀及監(jiān)督管理調研[J],中國醫(yī)療設備，2014,29(11):75-77,78.[3]沈玉宇，高芳，夏琴等.宜興市二級醫(yī)院手術室一次性使用無菌醫(yī)療器械包裝物現(xiàn)狀研究[J],護理管理雜志，2020,20(01):53-56.[4]桑永剛.如何設計醫(yī)療器械滅菌包裝[J],科技創(chuàng)新導報，2019,16(01):93-94.[5]李婧，王會如，戰(zhàn)玢.無菌醫(yī)療器械包裝驗證主要物理性能的檢測要點及不合格樣品實例[J],醫(yī)療裝備，2020,4(33):39-41.[6]國家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0698.2-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第2部分：滅菌包裹材料要求和試驗方法.[S/OL].[2009-06-16].[7]國家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0698.3-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第3部分：紙袋(YY/T0698.4所規(guī)定)、組合袋和卷材(YY/T0698.5所規(guī)定)生產用紙要求和試驗方法[S/OL].[2009-06-16].[8]國家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0698.6-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第6部分：用于低溫滅菌過程或輻射滅菌的無菌屏障系統(tǒng)生產用紙要求和試驗方法.[S/OL].[2009-06-16].[9]國家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0698.7-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第7部分：環(huán)氧乙烷或輻射滅菌無菌屏障系統(tǒng)生產用可密封涂膠紙要求和試驗方法.[S/OL].[2009-06-16].[10]YYB00092002-2015《國家藥包材標準》口服液體密度聚乙烯瓶[11]李夢媛，沈以凌，張悅等.無菌醫(yī)療器械包裝生物負載對產品的影響[J],塑料包裝，2019,29(2):27-28,9.[12]中華人民共和國國家質量監(jiān)督檢驗檢疫總局，中國國家標準化管理委員會.GB/T19633.1-2015最終滅菌醫(yī)療器械包裝第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求[S/OL].[2015-12-10].[13]中華人民共和國國家質量監(jiān)督檢驗檢疫總局，中國國家標準化管理委員會.GB/T19633.2最終滅菌醫(yī)療器械包裝第2部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求[S/OL].[2015-12-10].[14]王冬偉，張博，張磊等。無菌醫(yī)療器械包裝評價標準及要求淺析，塑料包裝，2020,30(6):42-45,56.[15]iSO11607-1:2019,Packagingforterminallysterilizedmedicaldevices-Part1:Requirementsformaterials,sterilebarriersystemsandpackagingsystems[S].InternationalOrganizationforStandardization,2019.[16]ISO11607-2:2019,Packagingforterminallysterilizedmedicaldevices-Part2:Validationrequirementsforforming,sealingandassemblyprocesses[S].InternationalOrganizationforStandardization,2019.[17]國家藥品監(jiān)督管理局.YY/T1759-2020《醫(yī)療器械軟性初包裝設計與評價指南》[S/OL].[2020-09-27].[18]國家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0681.15-2019無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第15部分：運輸容器和系統(tǒng)的性能試驗[S/OL].[2019-10-23].[19]國家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0681.16-2019無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第16部分：包裝系統(tǒng)氣候應變能力試驗[S/OL].[2019-05-31].[20]ASTMD4169-16運輸集裝箱和設備性能試驗StandardPracticeforPerformanceTestingofShippingContainersandSystems[S].AmericanSocietyforTestingandMaterials,2016.[21]張鵬，吳平，錢承玉.無菌醫(yī)療器械包裝運輸性能的試驗研究[J],中國醫(yī)療器械信息，2018,24(09):50-52.[22]ASTMD5265橋梁沖擊測試StandardTestMethodforBridgeImpactTesting[S].AmericanSocietyforTestingandMaterials,2016.[23]EN868-4Packagingforterminallysterilizedmedicaldevices-Part4:Paperbags-Requirementsandtestmethods[S].EuropeanCommitteeForStandardization,2016.[24]張富強.淺論一次性使用無菌醫(yī)療器械的包裝[J],中國包裝工業(yè)，2014,14:9-12.[25]國家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0681.4-2021無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏[S/OL].[2021-03-09].[26]國家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0681.5-2010無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第5部分：內壓法檢測粗大泄漏[S/OL].[2010-12-27].[27]國家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0681.11-2014無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第11部分：目力檢測醫(yī)用包裝密封完整性[S/OL].[2014-06-17].[28]國家藥品監(jiān)督管理局.YY/T0681.2-2010無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第2部分：軟性屏障材料的密封強度[S/OL].[2010-12-27].[29]國家藥