非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI的耐藥機(jī)制 及其防治策略

非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI的耐藥機(jī)制及其防治策略內(nèi)

容EGFR-TKI耐藥機(jī)制一代EGFR-TKI獲得性耐藥治療？如何預(yù)防或延緩EGFR-TKI耐藥？面臨問題與挑戰(zhàn)含鉑雙藥化療:8–10月3BSC:2–5月1單鉑化療:6–8月20 2 4 6 8 10 12 14中位生存期(月)2000s1990s1980s1970s順鉑/培美曲塞:11月41.Ganz,etal.Cancer1989;2.Bunn,etal.ClinCancerRes19983.Schiller,etal.NEJM2002;4.Scagliotti,etal.Oncologist

20092000年之前：一線化療進(jìn)入“天花板效應(yīng)”NSCLC驅(qū)動基因的發(fā)展日新月異2012年腺癌驅(qū)動基因（全球）1.Pao.william,et,al.NatMed.2012Mar6;18(3):349-51.2.SeoJS,etal.GenomeRes.2012

Nov;22(11):2109-192012年腺癌驅(qū)動基因（東亞）八項研究驗證了TKI對于EGFR基因突變陽性患者的卓越的療效研究N(EGFR

m+)EGFR突變類型ORR

(%)PFS

(月)HR

PFSIPASS26119Del/L858R+other

(8%)71.2vs

47.39.8vs

6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs

37.58.4vs

6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs

32.29.6vs

6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other

(6%)73.7vs

30.710.8vs

5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs

3613.1vs

4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs

159.7vs

5.20.37LUX-LUNG

330819Del/L858R+other

(11%)61vs

2211.1vs

6.90.58LUX-LUNG

6364 19Del/L858R

+

other 66.9vs

23.0 11.0

vs

5.6 0.28現(xiàn)有的一代、二代TKI一線治療EGFR敏感突變的NSCLCPFS約為9-11個月，大部分患者不可避免的產(chǎn)生耐藥MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010.MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol

2012.YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO

2013EGFR-TKI的原發(fā)性耐藥提問：為什么突變患者使用EGFR-TKI的有效率約70%，而30%是無效的？對TKI原發(fā)性耐藥的EGFR突變患者中，除了EGFR敏感突變，還可能存在其他的通路異常，包括：同時存在T790M突變1；抑癌基因PTEN的缺失或PIK3CA突變導(dǎo)致PI3K/AKT通路的異常激活2，3與IGF1R通路的crosstalk4NF?B通路的激活5促凋亡蛋白BIM基因多態(tài)性的缺失6其他……1,InukaiM,etal.CancerRes2006;66:7854-82,SosML,etal.CancerRes

2009;69:3256-613,EngelmanJA,etal.JClinInvest2006;116:2695-7064,SharmaSV,LeeDY,LiB,etal.Cell2010;141:69-805,BivonaTG,etal.Nature

2001;471:523-66,GongY,etal.PlosMed

2007,4:e294回答：上述與EGFR敏感突變同時存在的突變或通路異常導(dǎo)致腫瘤對TKI的敏感性下降。這些異常時腫瘤細(xì)胞進(jìn)化過程中的早期基因改變即“樹干”的遺傳學(xué)信息。EGFR-TKI獲得性耐藥的分子機(jī)制繼發(fā)耐藥機(jī)制目前認(rèn)為主要分為3大類：EGFR第二位點(diǎn)T790M突變

旁路激活

表型轉(zhuǎn)化

其他CheungHWetalCancerDiscovery2011.EtcanetalCancerDiscovery

2012.TakezawaetalCancerDiscovery2012.ZhangetalNatureGenetics

2012.第二位點(diǎn)T790M突變旁路激活表型轉(zhuǎn)化內(nèi) 容EGFR-TKI耐藥機(jī)制一代EGFR-TKI獲得性耐藥治療？如何預(yù)防或延緩EGFR-TKI耐藥？面臨問題與挑戰(zhàn)一代EGFR-TKI獲得性耐藥后診療思路影像學(xué)耐藥分子耐藥臨床耐藥組織戒液體活檢明確耐藥機(jī)制，根據(jù)分子檢測結(jié)果制定治療方案分子檢測陰性戒者無法檢測的患者結(jié)合臨床表現(xiàn)制定治療方案一代EGFR-TKI獲得性耐藥的分子機(jī)制CheungHWetalCancerDiscovery2011.EtcanetalCancerDiscovery

2012.TakezawaetalCancerDiscovery2012.ZhangetalNatureGenetics

2012.T790M導(dǎo)致EGFR

TKI耐藥存在兩種可能的機(jī)制厄洛替尼與EGFR結(jié)合厄洛替尼與T790MEGFR結(jié)合吉非替尼與T790MEGFR結(jié)合CL-387,785與T790M

EGFR結(jié)合機(jī)制1：空間結(jié)構(gòu)上阻止了EGFR

TKI的結(jié)合EGFR

TKI耐藥突變T790M，第790個“門衛(wèi)”氨基酸由蘇氨酸(T)替換為甲硫氨酸(M)，導(dǎo)致側(cè)鏈空間結(jié)構(gòu)增大，出現(xiàn)位阻現(xiàn)象(steric

hindrance)，阻礙了EGFR

TKI與EGFR的結(jié)合T790MKobayashiS,etal.NEnglJMed2005;352:786–792;CrossDA,etal.CancerDiscov

2014;4:1046–1061.T790M導(dǎo)致EGFR

TKI耐藥存在兩種可能的機(jī)制[Gefitinib]

μMEGFR敏感突變L858R:在細(xì)胞內(nèi)ATP濃度(約1mM)，EGFR-TKI仍保持了對EGFR的顯著抑制作用[Gefitinib]

μML858R伴有T790M突變:在細(xì)胞內(nèi)ATP濃度(約1mM)下，EGFR-TKI與EGFR的結(jié)合顯著降低1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10–0.1Fractional

velocity*–0.5

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5L858R0.01mM

ATP1.00mM

ATPFractional

velocity*1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10–0.1–0.5

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5L858R/T790M0.01mM

ATP1.00mM

ATP機(jī)制2：增加了EGFR酪氨酸激酶與ATP的親和力厄洛替尼和吉非替尼均為可逆EGFRTKI，與ATP競爭性結(jié)合EGFR激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)，T790M突變導(dǎo)致EGFR與ATP親和力的增加顯著降低了這些EGFR

TKI的作用YunC-H,etal.ProcNatlAcadSciUSA

2008;105:2070–2075.*反應(yīng)速率的生化指標(biāo)現(xiàn)有的EGFR-TKI分類201120162019在中國上市及預(yù)計上市時間2005 2007易瑞沙厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺酇ZD9291第一代TKI第二代TKI第三代TKIDacomtinibCo1686HM61713中國上市時間未知IC50

相關(guān)性100x10x1x吉非替尼阿法替尼AZD9291EGFRmEGFRmEGFRmWTWTWTT790MT790MT790M第三代TKI特異性抑制EGFR19Del,L858R,T790M,同時避免EGFR野生型相關(guān)副反應(yīng)第一代TKI第二代TKI第三代TKI第三代EGFR-TKI選擇性針對EGFR敏感突變及T790M的不可逆制劑AURA2

研究設(shè)計——單臂、開放標(biāo)簽、II期研究2015

WCLC更新主要研究終點(diǎn)：通過ORR評估AZD9291療效關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲(日本≥20歲)確認(rèn)EGFR敏感突變陽性至少有一個可重復(fù)評估病灶PS：0/1臟器功能可接受允許有穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移不符合入組條件既往接受過EGFR-TKI治療出現(xiàn)進(jìn)展戒轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)中心確認(rèn)EGFRm+疾病進(jìn)展時再次活檢經(jīng)中心檢測確認(rèn)T790M+T790M+(n=210)T790M-AZD929180mg,QDTetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLC

MINI16.08AURA2

研究結(jié)果——腫瘤緩解2015

WCLC更新所有病人相比最大病灶基線水平的的最大變化確認(rèn)的客觀緩解率TetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLC

MINI16.08注：截止到2015年5月1日，73.8%的患者仍在接受治療，檢測方法為組織cobas

檢測AURA2

研究結(jié)果——安全性2015

WCLC更新發(fā)生率≥15%的不良事件1級n(%)2級n(%)3級n(%)總計n(%)腹瀉71(34)8(4)2(1)81(39)皮膚干燥48(23)4(2)052(25)皮疹44(21)5(2)049(23)惡心31(15)3(1)034(16)甲溝炎24(11)8(4)032(15)便秘30(14)2(1)032(15)瘙癢29(14)3(1)032(15)疲乏22(11)10(5)032(15)特別關(guān)注不良事件間質(zhì)性肺病2(1)02(1)4(2)高血糖2(1)1(1)03(1)QT延長4(2)2(1)5(2)11(5)TetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLC

MINI16.08Rociletinib(CO-1686)治療T790M陽性NSCLC主要終點(diǎn)：I期研究：安全性,

PKII期研究：ORRDOR(RECIST

v1.1)階段1(劑量遞增階段)階段2

(RP2D評估)TIGER研究

X

擴(kuò)大隊列2線患者既往1種TKI進(jìn)展后立即治療>2線患者≥2種TKI或化療后進(jìn)展CO-1686

治療21d

/

周期:

增加至

MTD

500mg

BID625mg

BID750mg

BIDJ.W.Goldman,etal.2015WCLC

MINI16.03AZD9291與Rociletinib研究數(shù)據(jù)總結(jié)對比AZD9291與Rociletinib初步研究結(jié)果，在T790M+

EGFR-TKI耐藥NSCLC中均表現(xiàn)出顯著的療效安全性AZD9291較Rociletinib不良事件更少N劑量組ORR(選定劑量組)中位PFSPFS成熟度AURA一線6080mg,

160mg67%12個月PFS率75%40%AURA劑量爬升與劑量擴(kuò)展28320mg-240mg66%13.5m38%AURA

II期劑量擴(kuò)展20180mg61%6個月PFS率72%40%AURA2

II期21080mg71%8.6m38%TIGER-X456500mg-750mg60%8.0m35%AE(≥3級)腹瀉皮疹I(lǐng)LD高血糖QT間期延長CO-168633%-NR35%(17%)13%AZD

929136%(1%)38%(0)3%4%4%克服EGFR-TKI耐藥進(jìn)行中的研究機(jī)制策略臨床研究

(例)T790MEGFR抑制劑的聯(lián)合T-790M特異性TKIMET+PI3K抑制劑Hsp90抑制劑AZD9291阿法替尼+西妥昔單抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET擴(kuò)增EGFR+c-MET抑制劑厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼INC280+吉非替尼SCLC轉(zhuǎn)化鉑類/依托泊苷+/-EGFR

TKI無PIK3CAEGFR+PI3K抑制劑吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制劑聯(lián)合Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗厄洛替尼+AUY922一代EGFR-TKI獲得性耐藥后診療思路影像學(xué)耐藥分子耐藥臨床耐藥組織戒液體活檢明確耐藥機(jī)制，根據(jù)分子檢測結(jié)果制定治療方案分子檢測陰性戒者無法檢測的患者結(jié)合臨床表現(xiàn)制定治療方案非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展疾病控制

3個月與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(>2分)癥狀評分=2緩慢進(jìn)展疾病控制

6個月與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(

2分)癥狀評分

1局部進(jìn)展疾病控制

3個月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評分

1化療持續(xù)TKI

化療持續(xù)TKI治療+局部治療YangJJ,etal.LungCancer2013;

79:33-39.耐藥后繼續(xù)TKI治療的臨床研究匯總TanCS1,GilliganD2,PaceyS3.LancetOncol.2015

Sep;16(9):e447-59厄洛替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者至進(jìn)展幵在RECIST進(jìn)展后繼持續(xù)治療的研究：ASPIRATION

18歲IV期EGFR

M+NSCLCPD(醫(yī)師評估)PD(RECIST

1.1)厄洛替尼

厄洛替尼PFS1：11.0月PFS2：14.1月入組標(biāo)準(zhǔn)：

18歲，確認(rèn)為IV期或復(fù)發(fā)NSCLC，外顯子18-21突變(除外T790M)，有可測量病灶，ECOG

PS

0-2排除標(biāo)準(zhǔn)：T790M突變，既往接受過化療，既往接受過抗HER治療，未得到控制的全身性疾病，之前已經(jīng)存在的肺部疾病，使用華法林主要終點(diǎn)：PFS1(至RECIST

PD或死亜的時間)次要終點(diǎn)：PFS2(如RECIST

PD后繼續(xù)使用厄洛替尼，則為至終止厄洛替尼治療的PD的時間)，OS，ORR/DCR/最佳總體療效(BOR)，安全性ParkK,etal.2014ESMOAbstract

1223OASPIRATION：進(jìn)展后繼續(xù)厄洛替尼可延長PFS接受進(jìn)展后厄洛替尼治療的患者(n=93)---

PFS1為11.0月---

PFS2較PFS1延長3.1個月1.00.80.60.40.20.0生存PFS1中位：11.0個月PFS2中位：14.1個月結(jié)論：ASPIRATION研10究證明RECIST20PD后持續(xù)厄洛30替尼治療可將PFS延長3.1個月(從11.0至14.1個月)，沒有出現(xiàn)新的不良事件ParkK,etal.2014ESMO

Abstract1223O 數(shù)據(jù)截止：2014-02-14

18歲(日本

20歲)WHOPS

0-1組織學(xué)確認(rèn)IIIB/IV期EGFR突變陽性晚期NSCLC既往未化療一線吉非替尼治療后獲得CR/PR

4個月或SD

6個月研究隨機(jī)前疾病進(jìn)展(RECIST)<4周順鉑75mg/m2+培美曲塞500mg/m2(

6個周期)+吉非替尼250mg/d順鉑75mg/m2+培美曲塞500mg/m2(

6個周期)+安慰劑250mg/d主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRDCR安全性與耐受性健康相關(guān)QOL探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物(包括T790MEGFR突變)1：1隨機(jī)TonyMok,etal.2015WCLCOral

17.08.入組時間：2012年3月-2013年12月IMPRESS研究:

繼續(xù)EGFR-TKI治療幵加用化療IMPRESS是第一項且唯一一項在一線吉非替尼耐藥的EGFR突變陽性晚期NSCLC患者中評估持續(xù)吉非替尼聯(lián)合化療與單純化療的隨機(jī)III期研究IMPRESS

結(jié)果(ITT人群)PFS(主要研究終點(diǎn))0.00.20.60.41.00.808625171400488854039101251264吉非替尼

(n=133)安慰劑

(n=132)時間

(月)2吉非替尼133 110100安慰劑 132PFS處危險患者中位PFS，月5.45.4事件數(shù)，n(%)98(73.7)107(81.1)TonyMok,etal.2015WCLCOral

17.08.HR(95%CI)=0.86(0.65,1.13);P=0.273ORR，DCR，和OS(次要研究終點(diǎn))吉非替尼組和安慰劑組的ORR(P=0.760)戒DCR(P=0.308)都沒有統(tǒng)計學(xué)差異OS尚不成熟(33%患者死亡)，傾向于安慰劑組的OS比吉非替尼組更長(P=0.029)TonyMok,etal.2015WCLCOral

17.08.T790M

ctDNA

生物標(biāo)記物分析目的評估一線吉非替尼失敗后(入組IMPRESS研究時)的T790M耐藥突變的檢測率通過T790M亞組研究IMPRESS主要結(jié)果T790M亞型：

使用數(shù)字PCR流式技術(shù)BEAMing檢測ctDNA對于有血液標(biāo)本可用于生物標(biāo)記物分析的患者，治療組之間的T790M陽性/陰性的患者數(shù)有輕微的不均衡。14例患者T790M突變狀態(tài)未知T790M(+)61.8(81/131)46.9(61/130)54.4(142/261)T790M(-)35.1(46/131)45.4(59/130)40.2(105/261)PFS結(jié)果T790M突變陽性N=142中位PFSm4.65.3HR(95%CI)=0.97(0.67,1.42);P=0.88T790M突變陰性患者T790M突變陰性N=105中位PFSm6.75.4HR(95%CI)=0.67(0.43,1.03);P=0.07T790M突變陽性患者1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00 2 4 6 8 10 12 14月PFS

G(N=46)

P(N=59)0 2 4 6 8 10 12 14月TonyMok,etal.2015WCLCOral

17.08.

G(N=81)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1

P(N=61)0.0PFSOS結(jié)果T790M突變陽性患者OS，41%成熟度T790M突變陰性患者OS，23%成熟度HR(95%CI)=2.16(1.26，3.82);p=0.0067HR(95%CI)=0.83(0.36，1.85);p=0.66441.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0G(N=81)P(N=61)0 2 4 6 81012141618202224

26月OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0G(N=46)P(N=59)0 2 4 6 8 10121416202224

26月OSTonyMok,etal.2015WCLCOral

17.08.IMPRESS研究小結(jié)主要研究終點(diǎn)PFS未達(dá)到，但數(shù)據(jù)提示，根據(jù)T790M突變與否，一線耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療獲益也不同RICIST進(jìn)展時血液T790M陽性的患者，二線含鉑兩藥化療時不宜繼續(xù)使用吉非替尼RICIST進(jìn)展時血液T790M陰性的患者，吉非替尼聯(lián)合含鉑兩藥化療可能帶來臨床獲益，需要通過前瞻性隨機(jī)臨床研究進(jìn)一步證實一線EGFR-TKI治療的患者RECIST進(jìn)展時，應(yīng)確保進(jìn)行T790M耐藥突變檢測(血液/或組織)，以更好的確定二線治療決策內(nèi) 容EGFR-TKI耐藥機(jī)制一代EGFR-TKI獲得性耐藥治療？如何預(yù)防或延緩EGFR-TKI耐藥？面臨問題與挑戰(zhàn)面對晚期NSCLC，我們手中的武器靶向治療化療手術(shù)放療免疫治療抗血管生成治療直接作用于腫瘤細(xì)胞免疫殺傷/改善腫瘤微環(huán)境退化/正?；[瘤血管晚期NSCLCTKI是否可以與其他聯(lián)合以提高突變NSCLC的療效？.EGFR-TKI與化療交替+化療+放療+免疫治療+抗血管生成治療+其他靶向藥物JMIT：吉非替尼聯(lián)合培美曲塞吉非替尼250mg

qd

+培美曲塞500mg/m2

ivd1,Q3w(n=126)常規(guī)補(bǔ)充葉酸和維生素B122:1入組時間：2012年2月-2013年8月數(shù)據(jù)截止日期：2015年4月22日計劃入組188例患者中的145例PFS事件，70%檢驗效能檢測HR=0.79，單側(cè)ɑ值設(shè)為0.2腫瘤樣本收集用來進(jìn)行生物標(biāo)志物分析研究中止后患者每90天（+-14天）隨訪一次來評估生存≥18歲（日本和臺灣≥20歲）證實為晚期（Ⅳ期）或復(fù)發(fā)的NS

NSCLC具有EGFR活化突變ECOG

PS≤1既往未接受過化療，免疫治療或生物治療N=191PDRPD主要終點(diǎn)：PFS關(guān)鍵次要終點(diǎn)：

OS，緩解率，疾病控制率，緩解持續(xù)時間，生活質(zhì)量QoL，安全性吉非替尼250mg

qd（n=65）YingCheng,etal.2015WCLC,

ORAL17.02主要終點(diǎn)：PFS(ITT人群)吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組顯著延長中位PFS

（15.8個月）vs

吉非替尼組YingCheng,etal.2015WCLC,

ORAL17.02（10.9個月）根據(jù)EGFR突變類型的PFS（ITT人群）YingCheng,etal.2015WCLC,

ORAL17.02吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組在不同EGFR突變類型的人群中也顯示PFS獲益FAST-ACT2:

EGFR-TKI與化療交替治療安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑

6個周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑

6個周期+厄洛替尼分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案PD研究后R主要終點(diǎn)：PFS

(獨(dú)立審查委員會評估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOL00 2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32

34

36

38時間

(月)0.20.40.60.81.0PFS6.0

7.6全組人群

GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001HR=0.25

(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs

14.6%1.00.80.60.40.20PFSGC-E

(n=49)GC-P

(n=48)6.916.81.00.80.60.40.20GC-E

(n=49)GC-P

(n=48)HR=0.48

(0.27-0.84)P=0.009220.631.40 4 8 121620343832

36時間

(月)0 4 8 1216202428

32時間(月)OSPFSOSMokT,etal.2012ESMOAbstract

1226O.EGFR突變?nèi)巳篔O25567：EGFR-TKI與抗VEGF單抗聯(lián)合未經(jīng)過化療的3B/4期或術(shù)后復(fù)發(fā)的非鱗NSCLCEGFR突變（19DEL，21L858R）年齡大于等于20歲PS

0-1無腦轉(zhuǎn)移厄洛替尼150mg/qd（n=75）R厄洛替150mg/qd

PD+貝伐單15mg/kgq3w

（n=75）PD主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRQoLSafety標(biāo)志物探索分析EB

(N=75)E

(n=75)P

valueCR3(4%)1(1%)-PR49(65%)48(62%)-SD22(29%)19(25%)-PD0(0%)6(8%)-NE1(1%)3(4%)-ORR69%64%0.4951DCR99%88%0.0177EB

(n=75)中位PFS=16.0個月E(n=77)中位PFS=9.7個月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015PFS1.000.20.40.60.89.716.00 4 8 12 16 20 24 28時間

(月)E

(n=40)中位PFS=10.3個月PFSHR=0.41(95%CI:

0.24-0.72)0 4 8 12

16

20

24

28時間

(月)00.20.40.60.81.0外顯子19缺失EB

(n=40)中位PFS=18.0個月EB

(n=35)中位PFS=13.9個月E

(n=37)中位PFS=7.1個月0 4 8 12 16 20 24 28時間

(月)00.20.40.60.81.0PFSHR=0.67(95%CI:

0.38-1.18)外顯子21

L858RKATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):

1236-44.總體人群奧希替尼能否延緩TKI繼發(fā)性耐藥，即將之放在一線治療？奧希替尼一線治療的EGFRm+晚期NSCLC臨床療效和安全性:AURA研究數(shù)據(jù)更新RamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PRAURA全球I期劑量爬坡/擴(kuò)大隊列研究設(shè)計一線研究隊列的主要研究終點(diǎn)：奧希替尼

（80mg戒160mg/日）一線用于EGFRm+NSCLC的安全性和耐受性地方或者中心EGFR檢測敏感突變患者入組一線研究隊列。EGFR狀態(tài)是基于cobas檢測的結(jié)果。劑量爬坡階段研RamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PR究擴(kuò)大階段關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲（

≥20歲

日本）局部進(jìn)展戒轉(zhuǎn)移的NSCLC未經(jīng)治療疾病可評估EGFRm+關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)：ILD史有癥狀的腦轉(zhuǎn)移奧希替尼一線治療療效:

ORR&DCR

(研究者評估)80

mgn=30160

mgn=30所有患者N=60ORR67%(95%CI47,

83)87%(95%CI69,

96)77%(95%CI64,

87)DCR93%(95%CI78,

99)100%(95%CI88,

100)98%(95%CI89,

100)最佳緩解CRPRSD≥6

周PD0208222440244122D100806040200

20

40

60

80

100Bestpercentagechangefrombaselineintargetlesionsize

(%)1stline80

mg1stline160

mgDDDD

DDDDDDDD

DDDDDDD

DRamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PR奧希替尼一線治療療效:

PFS

(研究者評估)80

mgn=30160

mgn=30所有患者N=60中位

PFS,

月(95%

CI)未達(dá)到(12.3,

未達(dá)到)19.3(11.1,

19.3)19.3(13.7,

未達(dá)到)持續(xù)緩解

%

(95%

CI)12

月18

月75(55,

88)57(36,

73)69(49,

83)53(32,

70)72(59,

82)55(41,

67)ProbabilityofPFS

survivalNumberofpatientsat

risk:1stline80

mg1stline160

mg303026291.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0036912Month20201518212427232722231619147700000RamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PRRamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PR奧希替尼一線治療療效：（5例原發(fā)性T790M突變的患者）用藥劑量性別種族年齡，歲最佳客觀反應(yīng)DoR,

月80

mg女亞裔50PR12.2+80

mg女亞裔60PR12.580

mg女高加索61PR16.8+80

mg女高加索49PR20.7+160

mg男亞裔59PR18.0+5例原發(fā)性T790M突變的患者中，有1例是單純T790M突變，其他4例都伴隨了L858R的敏感突變RamalingamS,etal.ELCC2016;Abstract

LBA1_PR奧西替尼一線研究結(jié)論奧希替尼在未經(jīng)治療的EGFRm+晚期NSCLC患者中顯示令人鼓舞的臨床療效和良好的耐受性：?ORR為77%，中位PFS19.3月?55%患者到18.0個月病情仍未進(jìn)展?中位持續(xù)緩解時間仍未到達(dá)奧希替尼80mg每日一次對比

第一代EGFR-TKI

（吉非替尼，厄羅替尼）一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者療效的III期FLAURA研究（NCT02296125）正在進(jìn)行當(dāng)中

。內(nèi) 容EGFR-TKI耐藥機(jī)制一代EGFR-TKI獲得性耐藥治療？如何預(yù)防或延緩EGFR-TKI耐藥？面臨問題與挑戰(zhàn)第三代EGFR-TKI同樣會出現(xiàn)耐藥發(fā)現(xiàn)AZD9291獲得性耐藥機(jī)制----C797S突變15例患者一代TKI進(jìn)展，T790M+，應(yīng)用AZD9291后耐藥，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)三種類型：6例出現(xiàn)C797S5例仍保持T790M，無C797ST790M缺失ThressKSetal,NatMed.2015

Jun;21結(jié)果：AZD9291

耐藥的患者中檢出C797S突變67名患者符合以下2個獲得性耐藥分析的標(biāo)準(zhǔn)：1、入組時血漿或腫瘤組織基因檢測T790M突變陽性2、AZD9291進(jìn)展后血漿中可檢測到中EGFR

TKI

敏感突變其中15例(22%)檢測出C797S，幵檢測出T790M，與L858R突變相比，C797S

在19外顯子突變患者中更常見(13/43,30%vs2/24,8%,

p=0.06)GeoffreyR.Oxnard,etal.2015WCLC

17.07結(jié)果:T790M缺失67例患者當(dāng)中，3