肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)意義和探討

肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)意義和探討提綱背景非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放化療復(fù)發(fā)結(jié)合替莫唑胺治療病例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移檢測MGMT啟動子甲基化意義背景腦轉(zhuǎn)移瘤是成人最常見的顱內(nèi)腫瘤，比原發(fā)腫瘤的發(fā)病率高10倍。成人癌癥患者中20％－40％發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。最常見腦轉(zhuǎn)移部位是肺癌，乳腺癌和黑色素瘤。肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為40-55%，非小細(xì)胞肺癌患者20%出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，SCLC患者50%～80%，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。80%腦轉(zhuǎn)移灶在大腦半球，15%在小腦半球，5%在腦干腦轉(zhuǎn)移瘤的RPA分級放療在腦轉(zhuǎn)移瘤探索的問題WBRT不同劑量分割是否影響療效;單發(fā)病灶治療。寡轉(zhuǎn)移（≤3）病灶的治療。多發(fā)轉(zhuǎn)移（＞3）的治療。全腦放療的劑量應(yīng)該多少？

全腦放療的劑量和分割方式RTOG進(jìn)行三期隨機(jī)研究中位生存期均在3-6個(gè)月內(nèi)最佳全腦放療的劑量沒有結(jié)論，常用的劑量分割方案是30Gy/2周和40Gy/4周NCCN2015*NCCN,2014***RTOG90-05,2000NCCN建議全腦放療標(biāo)準(zhǔn)劑量分割為30Gy/10f或37.5Gy/15f；對于一般情況較差的患者亦可考慮20Gy/5f。*國內(nèi)亦采常用30Gy/10f或40Gy/20f作為全腦放療方案**。SRS靶區(qū)邊緣最大劑量為24Gy，18Gy及15Gy，對應(yīng)腫瘤最大徑

≤20mm，21-30mm及31-40mm。***

**2010年AANSCNS《腦轉(zhuǎn)移瘤的循證醫(yī)學(xué)與治療指南》1-3個(gè)病灶>3個(gè)病灶NCCN建議＞3個(gè)病灶行WBRT，對于瘤荷較小的患者也可考慮SRS。Summary1NCCN推薦WBRT標(biāo)準(zhǔn)劑量分割為30Gy/10f,此外對一般情況稍差的患者也可考慮20Gy/5f。對于單發(fā)病灶，可僅行SRS治療，或術(shù)后加用WBRT，單純WBRT是不夠的。術(shù)后WBRT可以延長總生存。1-3個(gè)病灶，局部治療（SRS/手術(shù)）聯(lián)合WBRT有助于改善局控率。>3個(gè)病灶病灶應(yīng)將WBRT作為標(biāo)準(zhǔn)治療，SRS多應(yīng)用于腫瘤負(fù)荷較小的患者。背景全腦放療仍有1／3以上局部腫瘤難以控制，50%的患者死于顱內(nèi)腫瘤的進(jìn)展。有必要結(jié)合化療來加強(qiáng)腫瘤的局部控制替莫唑胺—新型咪唑四嗪類藥物生理pH條件下，替莫唑胺可自發(fā)轉(zhuǎn)化為［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］（MTIC）替莫唑胺通過DNA甲基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用DNA甲基化是替莫唑胺產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的主要機(jī)制：甲基化重氮陽離子是一種活性甲基化化合物，能夠?qū)⒓谆D(zhuǎn)移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。替莫唑胺作用機(jī)制示意圖有效透過血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液，

直達(dá)腫瘤病灶該研究也提示：腫瘤病灶內(nèi)濃度顯著高于正常腦組織內(nèi)濃度RT+TMZ組（n=25）,放療劑量相同，同步口服替莫唑胺75mg/m2/天至放療結(jié)束，后續(xù)替莫唑胺200mg/m2/天x5，Q28DX6CS腦轉(zhuǎn)移患者，患者隨機(jī)接受全腦放療(RT)或全腦放療+替莫唑胺治療(RT+TMZ)（n=48）中位隨訪時(shí)間為4個(gè)月主要研究終點(diǎn)為治療有效率和神經(jīng)學(xué)癥狀改善情況研究設(shè)計(jì)RT組（n=23）40Gy/20次放療，2Gy/FByD.Antonadou.JClinOncol20:3644-3650病例資料ByD.Antonadou.JClinOncol20:3644-3650替莫唑胺同步放化療+輔助化療有效率顯著優(yōu)于單獨(dú)放療組ByD.Antonadou.JClinOncol20:3644-3650替莫唑胺同步放化療+后續(xù)化療vs.單獨(dú)放療組：CR:38%vs.33%;PR:58%vs.33%P=0.017

替莫唑胺同步放化療+輔助化療組

神經(jīng)學(xué)功能改善明顯D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50在TMZ+RT組，levelIandII:治療前為80%，化療后升高到92%；levelIII的病人從治療前的20%，化療后降低為8%；在RT組，levelIandII，治療前為74%，化療后升高到81%，levelIII的病人從治療前的26%，化療后降低為19%。神經(jīng)學(xué)功能改善明顯，2個(gè)月后需要糖皮質(zhì)激素治療的患者比例（67%vs91%，P<0.05）NeurologicfunctionscaleLevelⅠfullyfunctionalLevelⅡfullyfunctionalnotabletoworkLevelⅢstaysinbedandneedshelphalfthetimeLevelⅣrequireshelpallthetimeByD.Antonadou.JClinOncol20:3644-3650

替莫唑胺同步放化療+輔助化療組

中位生存期8.6月ByD.Antonadou.JClinOncol20:3644-3650安全性TMZ聯(lián)合放療與單獨(dú)放療相比，會增加2級的惡心和嘔吐，其他的副作用兩組間沒有差別。沒有3或4度的骨髓抑制，替莫唑胺相關(guān)的骨髓抑制作用是可預(yù)見及可逆的，主要是血小板減少。D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50替莫唑胺同步放化療+后續(xù)化療vs.單獨(dú)放療組：惡心和嘔吐的比例有所上升，但是藥物可控；頭痛和乏力出現(xiàn)的比例增加，但是不能確定是疾病引起的還是藥物作用導(dǎo)致的。ByD.Antonadou.JClinOncol20:3644-3650替莫唑胺結(jié)合放療+輔助化療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移，能提高近期療效，并且耐受性良好。Summary2有限的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶（1-3）或多發(fā)轉(zhuǎn)移灶（>3）復(fù)發(fā)性疾病基于原發(fā)腫瘤用藥方案的治療可用替莫唑胺（泰道）5/28標(biāo)準(zhǔn)化療方案。病例

肺腺癌腦轉(zhuǎn)移放化療后復(fù)發(fā)

TMZ治療劉xx，女，66歲，不吸煙2013-12-16確診為：右肺下葉中央型低分化腺癌T3N3M1IV期雙肺，雙側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移，頸部、雙鎖骨上、雙腋下、縱膈、雙肺門、隔角后、腹膜后、腹腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移組織ALK(ventana)(+)。組織EGFR（-）多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，無癥狀培美曲塞+奈達(dá)鉑4周期，肺內(nèi)縮小的SD，腦SD2014-02全腦放療30Gy/10F/14D，左側(cè)額葉SRS16Gy/1F放療前放療后4月縮小放療后10個(gè)月增大替莫唑胺150mg/m2/日x5天，共3周期，白細(xì)胞下降III度，停用。TMZ3個(gè)月TMZ8個(gè)月TMZ10個(gè)月ALK(+)，口服克唑替尼2個(gè)月，顱內(nèi)腫物持續(xù)增大MGMT啟動子的甲基化作用O6－甲基鳥嘌呤－DNA甲基轉(zhuǎn)移酶MGMT為一種DNA修復(fù)酶。通過DNA甲基鳥嘌呤O6位發(fā)生致死交聯(lián)而使細(xì)胞凋亡。MGMT可以將烷基從DNA甲基鳥嘌呤O6位轉(zhuǎn)移到半胱氨酸殘基，從而修復(fù)DNA的損害。細(xì)胞內(nèi)MGMT的水平直接反映了它能耐受的DNA損傷的程度。沒有或低水平表達(dá)MGMT的腫瘤細(xì)胞對烷化劑類藥物有反應(yīng)。反之，則可能耐藥。MGMT測量方法焦磷酸測序

(Pyrosequencing)

一種新型的酶聯(lián)級聯(lián)測序技術(shù)，重復(fù)性和精確性能與SangerDNA測序法相媲美，速度提高。原理是：引物與模板DNA退火后，在DNA聚合酶、ATP硫酸化酶，熒光素酶和三磷酸腺苷雙磷酸酶4種酶的協(xié)同作用下，將引物上每一個(gè)dNTP的聚合與一次熒光信號的釋放偶聯(lián)起來，通過檢測熒光的釋放和強(qiáng)度，達(dá)到實(shí)時(shí)測定DNA序列的目的。免疫組化方法MGMT表達(dá)：陰性(一)：無著色細(xì)胞：可疑(±)：著色程度弱，陽性細(xì)胞<10％陽性(+)：著色細(xì)胞在10％一30％強(qiáng)陽性(++)：強(qiáng)著色，陽性細(xì)胞>30％；

(+)及(++)者在本研究中界定為MGMT陽性，(一)及(±)者則界定為MGMT陰性北腫免疫組化預(yù)實(shí)驗(yàn)陰性可疑強(qiáng)陽陽性北腫PCR預(yù)實(shí)驗(yàn)（A549）100bp50bpPCUMPCUMPCUMPCUMNCUMNTCUMPC：甲基化的A549細(xì)胞系；NC：正常人的外周血淋巴細(xì)胞；NTC：未加模板的空白對照。PC從左往右依次為修飾DNA起始量100ng、200ng、500ng、1μg。北腫PCR預(yù)實(shí)驗(yàn)（Hct116）100bp50bpPCUMPCUMPCUMNCUMNTCUMPC：甲基化的Hct116細(xì)胞系；NC：正常人的外周血淋巴細(xì)胞；NTC：未加模板的空白對照。PC從左往右依次為修飾DNA起始量100ng、200ng、500ng。實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移325例總數(shù)肺癌乳腺癌腎癌黑色素瘤MS-PCR甲基化非甲基化199/24663202351133234624982061MGM免疫組化3+2+1+096/28577331113206229171244211742010423151947HomogeneousMGMTImmunoreactivityCorrelateswith

anUnmethylatedMGMTPromoterStatusinBrain

MetastasesofVariousSolidTumors

IngoldB1，2009;4(3):e4775.doi:10.1371/journal.pone.0004775.Epub2009Mar10.MGMT免疫陰性反應(yīng)與MGMT基因啟動子甲基化相關(guān)IngoldB1，2009;4(3):e4775.doi:10.1371/journal.pone.0004775.Epub2009Mar10.MGMT強(qiáng)陽性和陰性比較IngoldB1，2009;4(3):e4775.doi:10.1371/journal.pone.0004775.Epub2009Mar10.MethylationstatusofO6-methylguanine-DNA-methyltransferase

promoterregioninnon-small-celllungcancerpatientswithbrain

metastasisKenjiHashimoto·YoshitakaClinTranslOncol(2012)14:31-35

研究方法手術(shù)切除單發(fā)NSCLC腦轉(zhuǎn)移n=55例

PCR測MGMT啟動子WBRT30Gy/10F主要研究終點(diǎn):ORR,OS,PFSClinTranslOncol(2012)14:31-35PatientcharacteristicsConclusionsNSCLC腦轉(zhuǎn)移術(shù)后全腦放療MGMT啟動子甲基化組失敗率較高。MGMT

GeneSilencingandBenefit

fromTemozolomideinGlioblastomaMonikaE.Hegi，NEnglJMed2005;352:997-1003.MonikaE.Hegi，NEnglJMed2005;352:997-1003MonikaE.Hegi，NEnglJMed2005;352:997-10