高三化學(xué)高考備考一輪復(fù)習(xí)2022諾貝爾化學(xué)講高考考點(diǎn)-點(diǎn)擊化學(xué)和正交化學(xué)講義

北京時(shí)間10月5日17時(shí)45分許，2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者名單

在瑞典首都斯德哥爾摩揭曉。據(jù)諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)消息，瑞典皇家科學(xué)院宣

布，將2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予美國化學(xué)家卡羅琳?貝爾托西

(CarolynR.Bertozzi)、丹麥化學(xué)家摩頓?梅爾達(dá)爾(MortenMeldal)

和美國化學(xué)家卡爾?巴里?夏普萊斯(K.BarrySharpless),以表彰他

們?cè)邳c(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)研究方面的貢獻(xiàn)。

THENOBELPRIZE

INCHEMISTRY2022

CarolynR.MortenK.Barry

BertozziMeldalSharpless

瑞典皇家科學(xué)院公布三位諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)呙麊?圖片來源：諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng))

點(diǎn)擊化學(xué)：用分子拼樂高

"點(diǎn)擊化學(xué)"是個(gè)啥？"生物正交化學(xué)”又是在說什么？不必被陌生的

詞匯嚇到，其實(shí)它們都是巧妙又實(shí)用的技術(shù)一一就像拼樂高那樣簡單。

把"clickchemistry"翻譯成點(diǎn)擊化學(xué)有點(diǎn)不好理解，Click其實(shí)描述的是那種把

塑料積木或者插扣插到一起的感覺。簡單說，點(diǎn)擊化學(xué)就像是用分子來拼樂

高：利用這種技術(shù)，可以像拼插積木那樣簡單高效地把小分子模塊組合到一

起，合成出人們所需要的化學(xué)分子。為了讓普通的分子變成“可拼插積木"，

研究者需要事先改造其化學(xué)結(jié)構(gòu)，加入容易發(fā)生反應(yīng)的“拼接插頭"。

點(diǎn)擊化學(xué)(ClickChemistry)是由美國諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者、史格堡研究院

(Skaggsinstitute)化學(xué)生物研究所的研究員貝瑞?夏普利斯(K.BarrySharpless)

提出的一類反應(yīng)。

這類反應(yīng)一般是高產(chǎn)率，應(yīng)用范圍廣，生成單一的不用色譜柱分離的副產(chǎn)物，反

應(yīng)具有立體選擇性，易于操作，反應(yīng)溶劑易于除去。

化學(xué)家們終于看到了希望，從此以后，不用精心設(shè)計(jì)繁雜的合成路線，而是用一

種貌似拼搭樂高積木的方法，就可以得到自己的理想分子。

比較有名的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)是由夏普萊斯、梅爾達(dá)爾分別獨(dú)立開發(fā)出CuAAC點(diǎn)擊反應(yīng)(一

價(jià)銅離子催化的Huisgen疊氮化物-快燒環(huán)加成反應(yīng))來看CuAAC反應(yīng)的機(jī)理：

CuAAC:

Ri-----電

Azide-FunctionaizedTerminalAlkyneReducingAgent

Moleculeand^rStabilizingLigands

1,4-Disubstituted123-Triazole

即CuAAC點(diǎn)擊反應(yīng)是一個(gè)經(jīng)典的疊氮化物作為1,3偶極的環(huán)加成反應(yīng)。

其中，一價(jià)銅離子作為催化劑，相當(dāng)于是連接兩種分子的重要樞紐，起到很好的“點(diǎn)擊

鏈接”作用，好比用鼠標(biāo)點(diǎn)擊了下合成按鈕一般。

三嚏

“咔噠”

因此，特別提醒：疊氮化物、環(huán)加成反應(yīng)及其機(jī)理，可能成為各類化學(xué)考試的重

要考點(diǎn)！

比較有名的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)是由夏普萊斯、梅爾達(dá)爾分別獨(dú)立開發(fā)出CuAAC點(diǎn)擊反

應(yīng)（一價(jià)銅離子催化的Huisgen疊氮化物-快燃環(huán)加成反應(yīng)）。

來看一個(gè)合成實(shí)例:

Ph

Cu(turnings)ca.1g

H2O/f-BuOH,2:1.50ml

OHn

rt,24hrs

10mmol20mmol

3.7g,95%

isolatedbyfiltration

asa也曬申財(cái)街單

這里簡單分析下，CuAAC點(diǎn)擊反應(yīng)是一個(gè)經(jīng)典的疊氮化物作為1,3偶極的環(huán)加成

反應(yīng)（化競同學(xué)不會(huì)感到陌生，沒學(xué)過競賽的同學(xué)可以用DA反應(yīng)理解）。

R

簡單來說，一價(jià)銅離子作為催化劑，相當(dāng)于是連接兩種分子的重要樞紐，起到很

好的“點(diǎn)擊鏈接”作用，好比用鼠標(biāo)點(diǎn)擊了下合成按鈕一般。

類似地，很多環(huán)加成反應(yīng)也是點(diǎn)擊反應(yīng)（化競同學(xué)自行思考下機(jī)理吧）。

(1)D-A反應(yīng)

雙烯+親雙烯體

（2）降冰片烯環(huán)加成反應(yīng)（硝酮作為1,3-偶極的環(huán)加成）

（3）異鼠的環(huán)加成反應(yīng)（［4+1］環(huán)加成反應(yīng)）

化學(xué)好簡單

目前，點(diǎn)擊化學(xué)的概念對(duì)化學(xué)合成領(lǐng)域有很大的貢獻(xiàn)，在藥物開發(fā)和分子生物學(xué)

的諸多領(lǐng)域中，它已經(jīng)成為目前最為有用和吸引人的合成理念之一。

2021年浙江省高考化學(xué)試題

31.某課題組研制了一種具有較高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物P，合成路線如下:

P

NaN3=-R.

己知：R1—Br--------N3—

Cui

請(qǐng)回答：

(1)化合物A的結(jié)構(gòu)簡式是_______；化合物E的結(jié)構(gòu)簡式是________

(2)下列說法不手硯的是。

A.化合物B分子中所有的碳原子共平面

B.化合物D的分子式為CnHi2N6O4

七,C3H3化學(xué)

C.化合物D和F發(fā)生縮聚反應(yīng)生成P

ClickChemistry因其條件溫和、選擇性高而被廣泛應(yīng)用于制藥和

生物技術(shù)行業(yè)的生物偶聯(lián)、生物標(biāo)記和材料科學(xué)。點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)可

分為三類：

（1）Cu（I）-催化的疊氮-快點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)（CuAAQ;

（2）應(yīng)變促進(jìn)的疊氮-快點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)（SPAAC）,它是生物相容的。

（3）四嗪和烯煌（反式環(huán)辛烯）之間的連接。這種高速反應(yīng)也不含

銅，是體內(nèi)細(xì)胞標(biāo)記的理想選擇。

BroadPharm提供500多種具有廣泛官能團(tuán)的高純度點(diǎn)擊化學(xué)工

具（試劑或試劑盒）:疊氮化物、快燒、DBCO、TCO、四嗪、BCN……

1.BCN

BCN試劑是一類含有高活性BCN（雙環(huán)［6.1.0］壬煥）基團(tuán)的點(diǎn)擊

化學(xué)試劑（圖1）,BCN試劑可以通過無銅點(diǎn)擊化學(xué)與疊氮化物標(biāo)

記的分子或生物分子反應(yīng)。它可以在水性緩沖液或有機(jī)溶劑中運(yùn)行,

具體取決于底物分子的特性。帶有PEG臂的試劑會(huì)增加化合物的親

水性。BCN試劑已廣泛應(yīng)用于生物偶聯(lián)、標(biāo)記和化學(xué)生物學(xué)。

endo-BCN-PNP-carbonateendo-BCN-PEG2-NHSester

endo-BCN-PEG2*alcoholendo-BCN-PEG4-amine

2.煥煌

煥試劑可以通過銅催化的疊氮化物-煥煌點(diǎn)擊化學(xué)與含疊氮化物的

化合物或生物分子反應(yīng)，以產(chǎn)生穩(wěn)定的三嚶鍵。

o

PropargyI-PEG1-NHSesterPropargyl-PEG3-NHJ

芳。）?。~NH2/飛?°H

Propargyl-PEG2-aminePropargyl>PEG2>alcoholPro

3.疊氮化物

疊氮化物點(diǎn)擊化學(xué)是一種非常流行的化學(xué)，由于其條件溫和、速度

快和生物相容性好，被廣泛應(yīng)用于制藥和生物技術(shù)領(lǐng)域。

第一代疊氮點(diǎn)擊化學(xué)是通過疊氮（N3）與煥煌（如煥丙基）在銅催

化劑存在下反應(yīng)形成穩(wěn)定的三哩鍵而實(shí)現(xiàn)的。

第二代疊氮化物點(diǎn)擊化學(xué)通過疊氮化物分子與結(jié)構(gòu)受限的煥煌（如

DBCO（二苯并環(huán)辛煥）或BCN（雙環(huán)［6.1.0］壬煥）軸承分子的

反應(yīng)）無需使用銅。

疊氮化物官能團(tuán)的吸引力在于其在大多數(shù)條件下的高選擇性和穩(wěn)定

性。當(dāng)由于穩(wěn)定性有限而必須使用其他共輾官能團(tuán)時(shí)，或者需要仔

細(xì)控制變量如pH值）以確保高產(chǎn)率反應(yīng)時(shí)，這些特性尤其有用。

oo

N3/?

ob

AzidoaceticacidNHSesterAzido-PEG1-NHSester

Azido-PEG7-azide

4.DBCO

DBCO試劑是一類點(diǎn)擊化學(xué)標(biāo)記試劑，含有非?；顫姷腄BCO

（（二苯并環(huán)辛煥）基團(tuán)，DBCO試劑可以通過無銅點(diǎn)擊化學(xué)與疊

氮化物標(biāo)記的分子或生物分子反應(yīng)。該反應(yīng)可以在水性緩沖液或有

機(jī)溶劑中進(jìn)行溶劑取決于底物分子的性質(zhì)。帶有PEG臂的試劑會(huì)增

加化合物的親水性。DBCO試劑已廣泛應(yīng)用于生物偶聯(lián)、標(biāo)記和化

學(xué)生物學(xué)。

NH2

5.TCO

TCO點(diǎn)擊化學(xué)是第三代點(diǎn)擊化學(xué)，由于其速度快和生物相容性好，

廣泛用于標(biāo)記和生物偶聯(lián)。它是TCO（反式環(huán)辛烯）試劑和四嗪

部分在逆電子需求狄爾斯阿爾德（IEDDA）反應(yīng)中的反應(yīng)，然后是

逆向DA反應(yīng)以消除氮?dú)狻?/p>

O

TCO-NHSester

H

TCO-aminehydrochlorideTCO-PEG4-biotin

6.四嗪

四嗪試劑是一類含有反應(yīng)性四嗪基團(tuán)的點(diǎn)擊化學(xué)標(biāo)記試劑，四嗪試

劑與TCO（反式環(huán)辛烯）在逆電子需求DielsAlder反應(yīng)和逆

DielsAlder反應(yīng)中具有高反應(yīng)性以消除氮?dú)?。這是在標(biāo)記活細(xì)胞、

分子成像和其他生物偶聯(lián)應(yīng)用中以低濃度進(jìn)行生物偶聯(lián)的非常快速

的反應(yīng)。

Methyltetrazine-PEG4'maleimide

7.點(diǎn)擊反應(yīng)配體

銅(Cu(D)催化的疊氮化物-煥點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)(CuAAC)的效率在

很大程度上取決于銅離子Cu(+I)的存在。銅(I)離子容易被氧化

和歧化，對(duì)活細(xì)胞也有細(xì)胞毒作用。帶有叔胺和三嗪的配體可以穩(wěn)

定Cu(I)并加速反應(yīng)。由于雙正交性、低細(xì)胞毒性和反應(yīng)速率，這

些配體進(jìn)一步擴(kuò)展了CuAAC在化學(xué)生物學(xué)中的應(yīng)用。

正交化學(xué)

當(dāng)然啦，最早一批惦記著點(diǎn)擊化學(xué)的就是這次一同獲得諾獎(jiǎng)的貝爾托西。這位女

士最大的貢獻(xiàn)就是開創(chuàng)了正交化學(xué)。

什么是正交化學(xué)？這是第二個(gè)問題。說白了，正交化學(xué)就是發(fā)生在生物體內(nèi)的化

學(xué)反應(yīng)，但是和正常的生物化學(xué)反應(yīng)井水不犯河水，基本上沒什么影響。這種你

走你的陽關(guān)道，我走我的獨(dú)木橋的模式，套用數(shù)學(xué)上的術(shù)語就是"正交"。這個(gè)

數(shù)學(xué)名詞往化學(xué)里一摻和，我們普通人就暈了唄。

過去貝爾托西一直在研究糖類，要知道，糖類也可以構(gòu)成非常復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。她在

研究一種聚糖如何引起免疫細(xì)胞吸引到淋巴結(jié)的時(shí)候遇到了困難，她缺乏對(duì)糖類

示蹤和定位的工具。

過去，我們用同位素標(biāo)記，可以追蹤蛋白質(zhì)和核酸的位置。就是把蛋白質(zhì)或者是

核酸里的某些原子替換成帶放射性的同位素原子。這樣只要測一次放射性，就知

道這些原子在哪里，就可以追蹤定位了。

但是，這種實(shí)驗(yàn)是有風(fēng)險(xiǎn)的，畢竟放射性可不是鬧著玩兒的，而且對(duì)實(shí)驗(yàn)室也有

很高的要求，所以實(shí)用性不好。如果要追蹤某個(gè)具體的蛋白，對(duì)不起那更是做不

到，同位素標(biāo)記是滾掃一大片。

第二代跟蹤技術(shù)就是利用熒光蛋白，這就是2008年諾獎(jiǎng)的研究內(nèi)容了。這種方

法的好處是可以精確到某種蛋白質(zhì)，所以就成了主流的辦法了。蛋白質(zhì)都是有自

己的功能的，你倒好，把這個(gè)蛋白改成熒光蛋白了，改動(dòng)太大，會(huì)影響到生物體

內(nèi)原本的正常功能，這就會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成影響。

那好啊，是不是可以把示蹤的目標(biāo)再選小一點(diǎn)，也就是縮小到分子級(jí)別，這種技

術(shù)就是所謂的"單分子熒光成像