大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素

LOGO第三十三章抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素氨基糖苷類與多粘菌素四環(huán)素類及氯霉素

抗生素(antibiotics)是微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生的一種具有抑制或殺滅其它微生物作用的代謝產(chǎn)物。天然抗生素是由微生物培養(yǎng)液中提取獲得。半合成的抗生素是通過對(duì)天然抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造得到的產(chǎn)品。還包括極少數(shù)全合成的產(chǎn)物。是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有?-內(nèi)酰胺環(huán)抗生素。?-內(nèi)酰胺環(huán)是發(fā)揮生物活性的必須基團(tuán)。?-內(nèi)酰胺類抗生素(?-lactamantibiotics)常見的β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類頭孢菌素類新型的β-內(nèi)酰胺抗生素類氧頭孢烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑天然青霉素類半合成青霉素類按結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)分類碳青霉烯類頭霉素類β-內(nèi)酰胺類抗生素兩類化合物分子中均含有β-內(nèi)酰胺四元環(huán)的橋環(huán)化合物，青霉素為β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑并合的橋環(huán)，而頭孢菌素則為β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)并合的橋環(huán)，因而比β-內(nèi)酰胺單環(huán)更加穩(wěn)定。

青霉素類頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺類抗生素兩類藥物分子中均含有羧基，青霉素為2位羧基，頭孢菌素也為2位羧基，這兩類藥物均具有酸性，能與堿金屬如鉀、鈉形成水溶性鹽或與普魯卡因等有機(jī)堿形成有機(jī)鹽，使穩(wěn)定性有所提高。β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機(jī)制是通過抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而殺菌。細(xì)胞壁線狀短肽黏肽黏肽轉(zhuǎn)肽酶β-內(nèi)酰胺類抗生素阻斷（維持細(xì)菌胞漿高滲狀態(tài)）β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類（Penicillins）(一)天然青霉素(二)半合成青霉素一、青霉素類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素

1.來源：青霉菌的培養(yǎng)液中提取獲得。

2.結(jié)構(gòu)：芐基的側(cè)鏈和母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）組成。其母核中的β-內(nèi)酰胺環(huán)為抗菌活性所必需部分，不能裂解，如此環(huán)斷裂，則其抗菌作用消失。側(cè)鏈則與抗菌活性和藥理特性有關(guān)。(一)天然青霉素β-內(nèi)酰胺類抗生素

1928年7月下旬，弗萊明將眾多培養(yǎng)基未經(jīng)清洗就摞在一起，放在試驗(yàn)臺(tái)陽光照不到的位置，就去休假了?；貋?，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)基邊緣有一塊因溶菌而顯示的慘白色，因此發(fā)現(xiàn)青霉素，并于次年6月發(fā)表。

該論文使其1945年獲諾貝爾獎(jiǎng)。匈牙利1981年發(fā)行了弗萊明誕生100周年的紀(jì)念郵票。

青霉素的發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類抗生素ABβ-內(nèi)酰胺環(huán)主核：6-氨基青霉烷酸

6-APAA-氫化噻唑環(huán)B-β內(nèi)酰胺環(huán)側(cè)鏈：R-C-O(一)天然青霉素β-內(nèi)酰胺類抗生素(一)天然青霉素【抗菌譜】大多數(shù)革蘭氏陽性菌如：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、白喉棒狀桿菌等；革蘭氏陰性球菌如：腦膜炎球菌、敏感淋病奈氏菌；放線菌和致病的螺旋體如：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體。β-內(nèi)酰胺類抗生素(一)天然青霉素【抗菌特點(diǎn)】是一種殺菌劑。對(duì)繁殖期的細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期的細(xì)菌作用弱。對(duì)革蘭氏陰性桿菌作用弱、因細(xì)胞壁粘肽少、外層有大量脂蛋白和胞漿滲透壓低。對(duì)人體毒性小?！究咕鷻C(jī)制】青霉素類藥物可與敏感菌胞漿膜上靶分子青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins,PBPs）結(jié)合，造成細(xì)胞壁缺損，菌體內(nèi)滲透壓高，促使細(xì)菌裂解、死亡。β-內(nèi)酰胺類抗生素(一)天然青霉素【耐藥性】

金萄菌易產(chǎn)生。機(jī)制(1)產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶(青霉素酶)

(2)PBPS的靶位變化、與抗生素親和力低。

(3)細(xì)胞壁通透性改變，藥物進(jìn)入菌體內(nèi)減少。β-內(nèi)酰胺類抗生素(一)天然青霉素【臨床用途】①.革蘭陽性球菌感染溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、敏感葡萄球菌等革蘭陽性球菌感染首選藥；草綠色鏈球菌和腸球菌引起心內(nèi)膜炎的首選藥。②.革蘭陽性桿菌感染治療白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽應(yīng)配合特異的抗毒素血清。G+細(xì)菌感染首選藥β-內(nèi)酰胺類抗生素③革蘭陰性球菌感染治療腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎的首選藥。④螺旋體感染治療梅毒、鉤端螺旋體病的首選藥。⑤放線菌病宜大劑量、長(zhǎng)療程使用，必需時(shí)做外科引流或切開感染灶。(一)天然青霉素β-內(nèi)酰胺類抗生素(一)天然青霉素【不良反應(yīng)】(1)過敏反應(yīng)：發(fā)生率約1%～10%（平均5%）,各種類型的變態(tài)反應(yīng)都可出現(xiàn)。①皮膚過敏反應(yīng)和血清病樣反應(yīng)較多見，但并不嚴(yán)重。②過敏性休克少見，常因搶救不及時(shí)而死于呼吸困難和循環(huán)衰竭。腎上腺素為必備的搶救藥物。過敏性休克預(yù)防：詳詢過敏史避免濫用和局部用藥避免在饑餓時(shí)用藥備好急救藥和搶救設(shè)備做皮試注射液現(xiàn)用現(xiàn)配用藥后觀察30minβ-內(nèi)酰胺類抗生素過敏原包括內(nèi)源性和外源性外源性來自生物合成時(shí)帶入殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)。內(nèi)源性來自于生產(chǎn)、儲(chǔ)存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合生成的高分子聚合物。青霉噻唑基作為過敏原的主要抗原決定簇，由于不同側(cè)鏈都能形成此過敏原，故青霉素類抗生素具有強(qiáng)烈的交叉過敏反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行皮試。β-內(nèi)酰胺類抗生素(一)天然青霉素(2)神經(jīng)毒性青霉素腦病

鞘內(nèi)注射或大劑量全身用藥可引起肌肉痙攣、抽搐、昏迷等。(3)赫氏反應(yīng)治療梅毒、炭疽時(shí)，癥狀加劇，表現(xiàn)為發(fā)熱、喉痛、心動(dòng)過速等。(4)局部刺激

疼痛、硬結(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素1.PG的缺點(diǎn)

不耐酸，PG遇酸分解且產(chǎn)物復(fù)雜，因此口服無效。抗菌譜窄，只對(duì)革蘭氏陽性菌有效，對(duì)傷寒，燒傷等無效。過敏(5%)，可能含有一些致敏雜質(zhì)。耐藥性問題。(二)半合成的青霉素β-內(nèi)酰胺類抗生素耐酸青霉素：6-酰胺的α-位引入吸電子基，降低羰基上氧的電子云密度，阻礙了青霉素的電子位移，所以對(duì)酸穩(wěn)定。如非奈西林，丙匹西林，阿度西林等。耐酸，可口服；不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌無效；抗菌譜與青霉素同，主要用于輕癥感染。(二)半合成的青霉素2.半合成青霉素的結(jié)構(gòu)特征β-內(nèi)酰胺類抗生素耐酶青霉素在青霉素酰胺側(cè)鏈的α-碳原子上引入空間位阻大的基團(tuán)，可保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)，增強(qiáng)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。如三苯甲基青霉素可耐β-內(nèi)酰胺酶?；诖嗽?，設(shè)計(jì)了甲氧西林等。耐酶——主要用于耐青霉素G的金葡菌感染耐酸——可口服，嚴(yán)重感染時(shí)采用肌肉或靜脈給藥。(二)半合成的青霉素β-內(nèi)酰胺類抗生素

廣譜半合成青霉素在青霉素酰胺側(cè)鏈的α-碳原子上引入氨基，擴(kuò)大了抗菌譜。如氨芐西林，引入羧基或磺酸基得到羧芐西林及磺芐西林等，對(duì)銅綠假單胞菌和變形桿菌有較強(qiáng)的作用；將氨芐或羥氨芐西林側(cè)鏈的氨基，用脂肪酸、芳香酸、芳雜環(huán)酸?；瘯r(shí)，可顯著擴(kuò)大抗菌譜，尤其對(duì)銅綠假單胞菌有效。(二)半合成的青霉素β-內(nèi)酰胺類抗生素1.抗菌譜與氨芐西林相同，含有Ar-OH，口服吸收較好。2.臨床用于敏感菌所致呼吸道、尿路、膽道等感染及傷寒治療，因?qū)τ拈T螺桿菌作用較強(qiáng)，也用于慢性活動(dòng)性胃炎和消化性潰瘍的治療。

(二)半合成的青霉素阿莫西林(羥氨芐西林)β-內(nèi)酰胺類抗生素抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類

G+，G-均有效，不耐酸，僅供注射用。對(duì)銅綠假單胞菌，變形桿菌作用強(qiáng)大。用于銅綠假單胞菌及大腸埃希菌所引起的各種感染。包括羧芐西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林。(二)半合成的青霉素β-內(nèi)酰胺類抗生素【臨床應(yīng)用】

用于治療銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌、流感桿菌、傷寒桿菌所致的呼吸道、泌尿道、膽道等感染及敗血癥，是治療革蘭陰性菌所致感染的重要藥物。(二)半合成的青霉素β-內(nèi)酰胺類抗生素作用于抗G-的青霉素類

為窄譜抗生素。對(duì)革蘭陰性菌抗菌譜廣、作用強(qiáng)，其與PBPs結(jié)合使細(xì)菌變成圓形，不能維持正常形態(tài)，致細(xì)菌繁殖抑制，而殺滅細(xì)菌。對(duì)銅綠假單胞菌無效。用于尿路感染、肺炎、腸道感染、軟組織感染。(二)半合成的青霉素β-內(nèi)酰胺類抗生素（1）半合成的青霉素與天然青霉素之間有交叉過敏反應(yīng)。（2）某些合成的青霉素，對(duì)肝臟有一定的損害，如有腹疼、尿色變深或黃疽等癥狀出現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)通知醫(yī)生。3.不良反應(yīng)與應(yīng)用注意(二)半合成的青霉素β-內(nèi)酰胺類抗生素（3）廣譜青霉素可引起血鉀降低，要注意監(jiān)測(cè)血鉀水平。（4）耐酶青霉素對(duì)腎臟有一定損害，對(duì)用此藥者應(yīng)觀察腎臟方面的損害。(二)半合成的青霉素β-內(nèi)酰胺類抗生素來源——是從冠頭孢菌的培養(yǎng)液中提取獲得的頭孢菌素C，其抗菌活性低，毒性大，不能用于臨床。以頭孢菌素C為原料，經(jīng)催化水解后引入不同的基團(tuán)，形成一系列的半合成頭孢菌素。

二、頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺類抗生素1.基本結(jié)構(gòu)：7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），是由β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)拼合而成。7-ACAβ-內(nèi)酰胺類抗生素第一代頭孢菌素第二代頭孢菌素第三代頭孢菌素第四代頭孢菌素對(duì)酶穩(wěn)定性抗G-菌作用對(duì)腎毒性抗G+菌作用四代頭孢菌素發(fā)展β-內(nèi)酰胺類抗生素注射用：頭孢匹羅、頭孢利定第四代β-內(nèi)酰胺類抗生素多數(shù)不耐酸，除頭孢氨芐、頭孢克洛可口服外均需注射給藥。三代頭孢穿透力強(qiáng)，分布廣，腦脊液中能達(dá)到有效濃度。一般經(jīng)腎排泄，尿中濃度最高。多數(shù)t1/2較短（0.5-2.0h），但頭孢曲松t1/2較長(zhǎng)，可達(dá)8h，抗菌作用維持24h。1.藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類抗生素青霉素相同，都是阻礙細(xì)胞的粘肽的合成，目前認(rèn)為兩類抗生素作用位點(diǎn)可能不同，作用于不同的PBPs。對(duì)革蘭氏陽性、陰性球菌(除腸球菌),革蘭氏陽性桿菌,革蘭氏陰性桿菌(除外綠膿菌)均有效。2.抗菌作用β-內(nèi)酰胺類抗生素第一代頭孢菌素主要用于耐青霉素的金黃色葡萄球菌及其他敏感菌所致的輕中度呼吸道感染、軟組織感染、尿路感染。第二代頭孢菌素主要用于一般產(chǎn)酶耐藥革蘭陰性桿菌和其他敏感菌引起的膽道感染、肺炎、菌血癥、尿路感染等。3.臨床應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗生素第三代頭孢菌素主要用于治療尿路感染以及危機(jī)生命的腦膜炎、敗血癥、肺炎等嚴(yán)重感染。新生兒腦膜炎和腸桿菌科細(xì)菌所致的成人腦膜炎須選用頭孢他定、頭孢曲松。第四代頭孢菌素可用于對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的G-桿菌引起的重癥感染，由于穿透力強(qiáng)，腦脊液濃度高，對(duì)細(xì)菌性腦膜炎效果更加。β-內(nèi)酰胺類抗生素①毒性低，常見者為過敏反應(yīng)，偶可見過敏性休克，與青霉素有交叉過敏現(xiàn)象②第一代頭孢菌素大劑量使用可損害近曲小管細(xì)胞，出現(xiàn)腎毒性，應(yīng)注意給藥劑量和給藥間隔，定期監(jiān)測(cè)尿蛋白，血尿素氮，觀察尿量、尿色。不宜與有腎毒性的氨基糖苷類抗生素、強(qiáng)效利尿藥合用，腎功能不良患者禁用。

4.不良反應(yīng)與應(yīng)用注意β-內(nèi)酰胺類抗生素③口服給藥可發(fā)生胃腸反應(yīng)，靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎。④雙硫侖樣反應(yīng)，服藥期間飲酒可出現(xiàn)此反應(yīng)。表現(xiàn)為面部潮紅、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、口中有大蒜樣氣味等，甚至休克，嚴(yán)重者可致呼吸抑制、心肌梗死、急性心力衰竭、驚厥及死亡，一般在用藥與飲酒后15-30min發(fā)生。故本類藥物在治療期間或停藥后3d內(nèi)，應(yīng)避免飲酒或進(jìn)食含乙醇制品。⑤第三代頭孢菌素偶見二重感染或腸球菌，銅綠假單胞菌和念珠菌增值現(xiàn)象。頭孢孟多、頭孢哌酮高劑量可出現(xiàn)凝血酶原缺乏癥。β-內(nèi)酰胺類抗生素案例分析

多年未見的老友要來會(huì)面，老王很激動(dòng)，在家里為老友接風(fēng)洗塵，不知不覺幾杯酒就下了肚?？删驮趦蓚€(gè)人都很盡興的時(shí)候，老王突然摔倒在地上，暈了過去。家人趕緊將老王送到了醫(yī)院。醫(yī)生詢問老王有何特殊之處，家人說他沒心臟病、高血壓、糖尿病，只是這兩天有些感冒，但吃了頭孢后已經(jīng)有些緩解……聽到這里，醫(yī)生打斷他們的話說，他吃了頭孢后怎能讓他喝酒呢？說完就開始緊急搶救。幸運(yùn)的是，經(jīng)過搶救老王漸漸地醒了過來。β-內(nèi)酰胺類抗生素敬告：醫(yī)護(hù)人員應(yīng)提醒病人及其家屬，應(yīng)用頭孢類和咪唑衍生物做治療時(shí)、且停藥7日內(nèi)，禁止飲酒（以及含有酒精的飲品）雙硫侖樣反應(yīng)引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物有頭孢類和咪唑衍生物，如頭孢曲松鈉、頭孢哌酮、頭孢噻肟等；另外甲硝唑（甲硝唑可抑制酒精的代謝，服藥后飲酒可能出現(xiàn)腹痛、嘔吐、頭痛等癥狀）、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍等均可引起雙硫侖樣反應(yīng)案例分析β-內(nèi)酰胺類抗生素案例分析β-內(nèi)酰胺類抗生素用藥期間飲酒（或接觸酒精），表現(xiàn)為胸悶、氣短、喉頭水腫、口唇紫紺、呼吸困難、心率增快、血壓下降、四肢乏力、面部潮紅、多汗、失眠、頭痛、惡心、嘔吐、眼花、嗜睡、幻覺、恍惚、甚至發(fā)生過敏性休克，血壓下降至60～70/30～40mmHg，并伴有意識(shí)喪失。容易誤診為急性冠脈綜合征、心力衰竭等。雙硫侖樣反應(yīng)案例分析β-內(nèi)酰胺類抗生素1.頭霉素類:頭孢西丁，頭孢美唑，頭孢替坦【構(gòu)效關(guān)系】在7-ACA的C7上增加了甲氧基，其作用類似于替莫西林，具有良好的耐酶特征。三、新型

-內(nèi)酰胺抗生素

β-內(nèi)酰胺類抗生素【主要藥物及抗菌譜】頭孢西丁，與第二代頭孢抗菌譜活性相同，抗厭氧菌作用強(qiáng)于第三代頭孢。【臨床應(yīng)用】腹腔、盆腔、婦科的需氧和厭氧菌混合感染。β-內(nèi)酰胺類抗生素2.氧頭孢烯類:拉氧頭孢、氟氧頭孢【構(gòu)效關(guān)系】1位硫?yàn)檠跞〈?位碳上也有甲氧基?！究咕V】與三代頭孢相似，抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)。對(duì)厭氧菌，尤其是脆弱類桿菌的作用甚至超過三代【臨床應(yīng)用】尿路、呼吸道、婦科、膽道感染及腦膜炎、敗血癥的治療。β-內(nèi)酰胺類抗生素3.單環(huán)

-內(nèi)酰胺類:氨曲南β-內(nèi)酰胺類抗生素【構(gòu)效關(guān)系】N原子上連有強(qiáng)吸電子磺酸基團(tuán)，更有利于β-內(nèi)酰胺環(huán)打開，2位的α甲基可以增加氨曲南對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。【抗菌譜】對(duì)需氧G-有強(qiáng)大抗菌作用，并具有耐酶、低毒與青霉素?zé)o交叉過敏。【臨床應(yīng)用】產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌包括銅綠假單胞菌引起的各種感染。β-內(nèi)酰胺類抗生素【構(gòu)效關(guān)系】β-內(nèi)酰胺環(huán)與另一個(gè)二氫吡咯環(huán)并在一起，和青霉素結(jié)構(gòu)不同的是用亞甲基取代了硫原子，將3位末端氨基改造成N-甲酰亞胺衍生物。4.碳青霉烯類：亞胺培南(imipenem)β-內(nèi)酰胺類抗生素【抗菌譜及應(yīng)用】對(duì)G-菌有一定抗菌后效應(yīng)（PAE），與第三代頭孢菌素?zé)o交叉耐藥性，對(duì)多數(shù)?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。需與抑制腎脫氫肽酶的西司他丁按1：1聯(lián)合應(yīng)用才能發(fā)揮作用（泰能）。主要應(yīng)用于多重耐藥菌引起的嚴(yán)重感染、醫(yī)院內(nèi)感染、嚴(yán)重需氧菌和厭氧菌混合感染。β-內(nèi)酰胺類抗生素克拉維酸（棒酸）【構(gòu)效關(guān)系】不穩(wěn)定，易形成亞胺結(jié)構(gòu)，決定其為β-內(nèi)酰胺酶不可逆抑制劑，使β-內(nèi)酰胺酶徹底失活。5.

-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類抗生素舒巴坦?-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身沒有或只有很弱的抗菌活性，但與其它?-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，則可發(fā)揮抑酶保護(hù)、增效作用。β-內(nèi)酰胺類抗生素幾種?-內(nèi)酰胺類?-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方:氨芐西林-舒巴坦替卡西林-克拉維酸哌拉西林-他唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦β-內(nèi)酰胺類抗生素病歷分析1患者病情簡(jiǎn)介:患者，男，49歲，患呼吸道感染較嚴(yán)重，藥敏試驗(yàn)對(duì)青霉素與慶大霉素敏感。處方：

青霉素鈉注射液320萬U×3硫酸慶大霉素注射液24萬U

×310%葡萄糖注射液1000ml

×

3

1次／日

靜脈滴注β-內(nèi)酰胺類抗生素病例分析1--處方不合理1.青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)可使慶大霉素部分失活。從而使慶大霉素的療效顯著降低。凡氨基糖苷類抗生素如鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等與青霉素、羧芐西林、氨芐西林等在體外混合時(shí)，均產(chǎn)生類似結(jié)果。β-內(nèi)酰胺類抗生素2.青霉素鈉在近中性（PH：6-7）水溶液中較穩(wěn)定，若PH＜5或PH＞8極易分解而失去活性，10%葡萄糖注射液的PH為3.2-5.5.且葡萄糖是一種具有還原性的糖，能使β-內(nèi)酰胺類（青霉素鈉）分解。故兩藥應(yīng)分別注射，可將慶大霉素肌內(nèi)注射，青霉素靜滴。溶液改用生理鹽水。

β-內(nèi)酰胺類抗生素患者病情簡(jiǎn)介:患者，女，已行胃次全切除術(shù)。術(shù)前1日起，靜脈應(yīng)用頭孢曲松鈉。處方：

頭孢曲松鈉2g0.9%氯化鈉注射液10ml/靜注

1次／日×8日病歷分析2β-內(nèi)酰胺類抗生素病例分析2--處方不合理1.術(shù)前1日起，靜脈應(yīng)用頭孢曲松鈉，術(shù)后連用7日預(yù)防感染。不僅浪費(fèi)藥物，而且易造成細(xì)菌耐藥2.預(yù)防用藥最佳時(shí)間，術(shù)前是在麻醉誘導(dǎo)期，或作切口前30分鐘靜脈給藥。術(shù)后給藥時(shí)間控制在24～48小時(shí)。

β-內(nèi)酰胺類抗生素患者病情簡(jiǎn)介:女性患者，70歲，上呼吸道感染，伴有高燒、鼻塞、流涕、干咳2天。處方：

頭孢噻肟鈉1.0g

注射用水10ml/靜注1次／日×10日病歷分析3β-內(nèi)酰胺類抗生素病例分析3--處方不合理1.患者早期癥狀以病毒感染為主，應(yīng)快做血常規(guī)檢查，明確感染類型2.

輕中度細(xì)菌感染應(yīng)選第一、二代頭孢菌素3.頭孢噻肟為時(shí)間依賴型藥物，應(yīng)每日2-3次使用。β-內(nèi)酰胺類抗生素患者病情簡(jiǎn)介:

患者，男性，10歲，流行性腦脊髓膜炎。

處方：

青霉素鉀1.25g(200萬U)

5%葡萄糖注射液150ml/靜滴

4次／日×7日

20％磺胺嘧啶鈉注射液5ml

5%葡萄糖注射液50ml/靜滴

２次／日×７日

病歷分析4β-內(nèi)酰胺類抗生素病例分析4-處方不合理1.大劑量青霉素靜脈輸注時(shí)應(yīng)采用青霉素鈉鹽，以避免高血鉀所致心臟毒性。2.青霉素鈉或鉀鹽在水溶液中易水解，其水解速度受溫度及溶液的酸堿性影響。水溶液在pH6.8時(shí)其降解最慢，5%葡萄糖注射液pH為3.2~5.5，而0.9％氯化鈉注射液為4.5~7.0,因此選用鹽溶液作溶媒為好。

β-內(nèi)酰胺類抗生素3.磺胺嘧啶鈉、葡萄糖注射液的pH值差別很大，前者很易從糖液中以結(jié)晶析出。應(yīng)以0.9%氯化鈉注射液作為稀釋劑。4.磺胺類是抑菌劑，青霉素類是殺菌劑，二者聯(lián)合治療腦膜炎會(huì)產(chǎn)生拮抗作用。

β-內(nèi)酰胺類抗生素根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分為：14元大環(huán)內(nèi)酯類:紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素等；15元大環(huán)內(nèi)酯類:阿奇霉素；16元大環(huán)內(nèi)酯類:麥迪霉素、乙酰麥迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、羅他霉素等。紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素等為天然品;

克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等為半合成品。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）是一類具有14～16元大環(huán)內(nèi)酯的抗生素。1.天然品口服吸收少，半合成生物利用度高。2.

對(duì)胃酸極不穩(wěn)定，在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)。3.食物影響紅霉素和阿奇霉素吸收，但可增加克拉霉素的吸收。4.除腦脊液，分布廣泛。血藥濃度較低，組織中濃度相對(duì)較高，如肺、痰、皮下組織、膽汁、前列腺等組織；主要經(jīng)膽汁排泄；不易透過血腦屏障。

5.克拉霉素經(jīng)腎臟排泄，腎功能不良者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量?！舅巹?dòng)學(xué)特點(diǎn)】大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素本類藥物的作用機(jī)制是作用于細(xì)菌的50S核糖體而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而抑菌。這類抗生素對(duì)革蘭氏陽性菌、某些革蘭氏陰性菌、支原體等有較強(qiáng)的作用。與臨床常用的其他抗生素之間無交叉耐藥性，但本類藥物之間有交叉耐藥性?！咀饔脵C(jī)制與特點(diǎn)】大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素抗菌作用抗菌譜：與青霉素相似而略廣相似：G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等

G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等

螺旋體

放線菌略廣：某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等

軍團(tuán)菌首選

支原體、衣原體、立克次體

厭氧菌

大環(huán)內(nèi)酯類主要用于治療革蘭陽性菌感染,可代替青霉素用于對(duì)青霉素過敏患者。還可治療衣原體感染，特別是阿奇霉素可代替多西環(huán)素治療尿道、直腸、附睪和子宮內(nèi)感染。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素【臨床用途】

1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹等，半合成品發(fā)生率低。

2.肝損害：大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用可致膽汁淤積，亦可發(fā)生肝實(shí)質(zhì)損害，紅霉素酯化物更易引起。

3.心臟毒性：靜脈滴注過快易發(fā)生，出現(xiàn)心電圖異常、惡性心律失常及尖端扭轉(zhuǎn)型室速，臨床表現(xiàn)為暈厥或猝死?！静涣挤磻?yīng)】大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素是由鏈霉菌培養(yǎng)液中提取，在中性水溶液中穩(wěn)定，在酸性(pH<5)溶液中不穩(wěn)定。紅霉素（erythromycin）大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素【作用】對(duì)各種革蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌等亦有效，而對(duì)大多數(shù)腸道革蘭氏陰性菌則無活性。為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起感染的首選藥。紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素細(xì)菌對(duì)紅霉素容易產(chǎn)生耐藥，故用藥時(shí)間不宜超過一周。此種耐藥不持久，停藥數(shù)月可恢復(fù)其敏感性。本類抗生素之間存在不完全交叉耐藥。與其它抗生素之間無交叉耐藥；應(yīng)避免與β-內(nèi)酰胺類等繁殖期殺菌藥合用，以免發(fā)生拮抗作用。紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素【臨床用途】

（1）用于對(duì)青霉素耐藥的革蘭氏陽性球菌(尤其是金葡菌)感染患者。

（2）本品是下列感染的首選藥：軍團(tuán)菌肺炎、支原體肺炎、白喉及白喉帶菌者、沙眼衣原體所致的新生兒結(jié)膜炎、嬰兒肺炎、彎曲桿菌所致的敗血癥或腸炎；也可用于風(fēng)濕熱的長(zhǎng)期預(yù)防及心內(nèi)膜炎的預(yù)防。紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素

（3）本品作為青霉素過敏患者的替代品用于下列感染：化膿性鏈球菌、肺炎球菌所致呼吸道感染；鏈球菌引起的猩紅熱、蜂窩組織炎；治療炭疽、氣性壞疽、放線菌病等。紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素近十年來由于發(fā)現(xiàn)紅霉素對(duì)某些流行日益廣泛的病原體和一些較難控制的病原體有活性，所以對(duì)本類藥物的研制日趨活躍，研制出一批衍生物和類似物，在臨床上廣泛應(yīng)用。與天然制劑比較：藥代動(dòng)力學(xué)改善以及副作用減少紅霉素衍生物和類似物大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素

為紅霉素的酯類或鹽類半合成衍生物。紅霉素硬脂酸酯和依托紅霉素(無味紅霉素）均比紅霉素穩(wěn)定。紅霉素衍生物大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素對(duì)胃酸較穩(wěn)定，故具良好的藥動(dòng)學(xué)特性，空腹服用吸收良好。血與組織濃度均明顯高于其它大環(huán)內(nèi)酯類，t1/2長(zhǎng)達(dá)12～14h，因此可減少用量及用藥次數(shù)，肝腎功能不全者半衰期延長(zhǎng)。老年人的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)無特殊改變,不需調(diào)整劑量。羅紅霉素（roxithromycin）紅霉素衍生物和類似物大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素（Azithromycin）比紅霉素具有更廣泛的抗菌譜，對(duì)流感嗜血桿菌、β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生菌有很強(qiáng)的抑制作用，半衰期為68小時(shí)～76小時(shí)，每天給藥一次，組織濃度高。本品對(duì)某些難以對(duì)付的細(xì)菌具有殺菌作用，還可用于治療艾滋病患者的分支桿菌感染。紅霉素衍生物和類似物阿奇霉素大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素抗菌活性>紅霉素（G+菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎衣原體）耐酸，口服易吸收，但首過消除明顯分布廣泛，組織中濃度>血中濃度不良反應(yīng)發(fā)生率<紅霉素克拉霉素紅霉素衍生物和類似物（clarithromycin）大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素以紅霉素及其衍生物克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等為代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是迄今發(fā)現(xiàn)的抗菌藥物中唯一一類具有諸多非抗菌活性的品種，在許多非感染性疾病的治療中發(fā)揮卓越療效。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在非感染性疾病的臨床應(yīng)用

大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素(clindamycin，氯林可霉素，氯潔霉素)是林可霉素的半合成衍生物。林可霉素克林霉素(lincomycin，潔霉素)自鏈絲菌中獲得；林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)】克林霉素口服吸收較好，生物利用度高，受食物影響小。骨組織濃度高?？梢栽谓?jīng)膽汁排泄，但尿藥濃度低。林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素【抗菌作用】對(duì)革蘭陽性菌具有較強(qiáng)的抗菌作用革蘭陰性菌對(duì)其不敏感?？肆置顾乜咕饔幂^林可霉素強(qiáng)4～8倍。林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素【臨床用途】治療金葡菌感染引起的急、慢性骨髓炎，可作為首選藥。用于對(duì)青霉素過敏或?qū)︻^孢菌素類和青霉素類無效的金葡菌感染患者的治療。也用于厭氧菌感染或厭氧菌和需氧菌引起的混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、吸入性肺炎或肺膿腫等的治療。林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素【不良反應(yīng)】克林霉素和林可霉素口服或肌注均有胃腸道反應(yīng)，嚴(yán)重者發(fā)生假膜性腸炎，口服萬古霉素或甲硝唑治療。偶可引起中性粒細(xì)胞減少、血清轉(zhuǎn)氨酶增高等肝功能異常、皮疹、靜脈炎及神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用等。林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素林可霉素類鹽酸克林霉素大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素屬糖肽類抗生素，包括萬古霉素(vancomycin)、去甲萬古霉素(norvancomycin)和替考拉寧(teicoplanin)。過去使用很少，但近年來因能夠殺滅耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)而得到廣泛應(yīng)用。

萬古霉素和去甲萬古霉素口服不吸收，肌注可引起劇烈疼痛和組織壞死，故只宜稀釋后緩慢靜脈給藥。在體內(nèi)廣泛分布于各組織，主要經(jīng)腎排泄。萬古霉素類大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素萬古霉素與細(xì)胞壁前體肽聚糖結(jié)合，阻斷細(xì)胞壁合成，造成細(xì)胞壁缺損而殺滅細(xì)菌，特別是對(duì)正在分裂增殖的細(xì)菌呈現(xiàn)快速殺菌作用。一般不易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗生素也無交叉耐藥。【抗菌機(jī)制】大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素臨床僅用于嚴(yán)重革蘭陽性菌感染，可用于對(duì)其他抗生素?zé)o效或β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏的嚴(yán)重革蘭陽性菌感染患者?！九R床應(yīng)用】大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素多且嚴(yán)重。主要表現(xiàn)為耳毒性、腎毒性。耳毒性為本品最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，大劑量應(yīng)用出現(xiàn)耳鳴、聽力減退甚至耳聾，監(jiān)測(cè)聽力常能較早發(fā)現(xiàn)耳毒性；及早停藥尚能恢復(fù)功能，部分病人停藥后仍可繼續(xù)進(jìn)展至耳聾。有一定腎毒性，與氨基苷類藥物合用更易發(fā)生。其它尚有過敏反應(yīng)、注射部位靜脈炎等?！静涣挤磻?yīng)】大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素天然類:鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、大觀霉素和小諾霉素等；半合成的:阿米卡星、奈替米星等。氨基糖苷類是由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素。氨基糖苷類與多粘菌素由氨基糖（單or雙糖）與氨基醇形成的苷。含氨基，顯弱堿性，臨床常被制成結(jié)晶性硫酸鹽或鹽酸鹽。含多個(gè)羥基，為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低，故口服給藥不易吸收，須注射給藥。由于結(jié)構(gòu)上的共性，決定這類抗生素具有一些共同特點(diǎn)。氨基糖苷類與多粘菌素【構(gòu)效關(guān)系】吸收：注射給藥，30-90min達(dá)到峰濃度分布：血漿蛋白結(jié)合率低，主要分布于細(xì)胞外液；在內(nèi)耳淋巴液和腎皮質(zhì)中濃度高（耳毒、腎毒）可透過胎盤屏障，不易透過血腦屏障；堿性環(huán)境中作用增強(qiáng)消除：不被代謝，主要經(jīng)腎小球原形排泄(90%)氨基糖苷類與多粘菌素【體內(nèi)過程】主要抗需氧G-桿菌,（大、銅、變、克、志等）對(duì)G-球菌作用較差部分藥物抗結(jié)核桿菌和鼠疫桿菌氨基糖苷類與多粘菌素【抗菌作用】銅綠假單胞菌對(duì)慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星敏感，其中妥布霉素抗銅綠假單胞菌作用最強(qiáng)；結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素、卡那霉素敏感；耐藥金葡菌對(duì)卡那霉素、慶大霉素敏感。厭氧菌對(duì)本類藥物不敏感。氨基糖苷類與多粘菌素

本類藥能阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的多個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)蛋白質(zhì)合成的三個(gè)階段（起始階段、肽鏈延伸階段、終止階段）都有影響。抑制蛋白質(zhì)合成或造成蛋白質(zhì)合成紊亂；

能增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，使菌體內(nèi)重要物質(zhì)外漏而死亡，為靜止期殺菌劑。氨基糖苷類與多粘菌素【作用機(jī)制】耳毒性：前庭功能損害—頭暈，眼震顫，嘔吐；耳蝸神經(jīng)損害—耳鳴，聽力減退，永久性耳聾。腎毒性：藥源性腎衰竭由此引起，主要從腎小球?yàn)V過，不從腎小管重吸收，但與腎組織親和力高，引起腎小管腫脹，壞死。神經(jīng)肌肉麻痹與突觸前膜鈣結(jié)合，抑制乙酰膽堿釋放，造成神經(jīng)肌肉接頭阻斷。過敏反應(yīng)氨基糖苷類與多粘菌素【不良反應(yīng)】細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類耐藥性主要是病原菌可產(chǎn)生鈍化酶，使氨基糖苷類抗生素失去抗菌活性；其次是通過改變細(xì)胞壁通透性或是細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)功能異常，阻止抗生素進(jìn)入。此外，通過基因突變使菌株核糖體靶位蛋白改變，影響進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的抗生素與核糖體的結(jié)合。細(xì)菌對(duì)各藥之間存在部分或完全交叉耐藥性。氨基糖苷類與多粘菌素【耐藥性】

本品臨床主要用于抗結(jié)核，對(duì)尿道感染、腸道感染、敗血癥等也有效，與青霉素聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。鏈霉素是治療鼠疫和兔熱病的首選藥物。缺點(diǎn)：易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)八對(duì)腦神經(jīng)有損害，可引起永久性耳聾?！九R床應(yīng)用】硫酸鏈霉素氨基糖苷類與多粘菌素（gentamicin）是目前常用于治療各種革蘭氏陰性菌感染的主要氨基糖苷類抗生素。慶大霉素氨基糖苷類與多粘菌素

抗菌譜與慶大霉素相似，抗銅綠假單胞菌作用較慶大霉素強(qiáng)2～4倍，而且對(duì)耐慶大霉素的菌株仍有效。（tobramycin）妥布霉素氨基糖苷類與多粘菌素（丁胺卡那霉素）屬氨基糖苷類抗生素中抗菌譜最廣的一種。突出的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)許多腸道革蘭氏陰性菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定適用于對(duì)慶大霉素或妥布霉素耐藥的革蘭氏陰性菌感染，尤其是銅綠假單胞菌的感染。阿米卡星氨基糖苷類與多粘菌素?fù)?jù)北京臨床藥學(xué)研究所分析1039例聾啞患者，在各種致聾原因的人數(shù)中，因藥物致聾的竟高達(dá)618人(59.5%)，而藥物致聾又都是小兒時(shí)因病使用氨基糖苷類抗生素引起的。特別是多種氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，使很多發(fā)育正常的兒童造成終生殘疾。氨基糖苷類抗生素的耳毒性氨基糖苷類與多粘菌素下列處方合理嗎？

某男，38歲，嚴(yán)重呼吸道感染，藥敏試驗(yàn)對(duì)青霉素和慶大霉素敏感。醫(yī)生擬用青霉素和慶大霉素聯(lián)合靜滴治療。試分析該用藥是否合理？實(shí)例分析氨基糖苷類與多粘菌素分析：不合理。若將青霉素和慶大霉素在同一輸液中靜滴，兩藥混合后，前者的β-內(nèi)酰胺環(huán)可與后者的氨基糖連接而致后者失活。凡β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類抗生素體外混合時(shí)，均產(chǎn)生類似結(jié)果。若臨床需聯(lián)用時(shí)，可將β-內(nèi)酰胺類抗生素靜滴，氨基糖苷類抗生素肌注。氨基糖苷類與多粘菌素分析下列處方是否合理，為什么？

李××，男，36歲，手術(shù)后制止出血并預(yù)防感染使用下列藥物。

Rp：5%葡萄糖注射液500ml10%葡萄糖注射液500mlivgtt

維生素C注射液2g

維生素K120mg

慶大霉素注射液16萬u處方分析氨基糖苷類與多粘菌素此處方屬不合理處方。維生素C具有較強(qiáng)的還原性，與醌類藥物維生素K1混合后，可發(fā)生氧化還原反應(yīng)，而致維生素K1療效降低。實(shí)驗(yàn)證明：①維生素K1與維生素C混合放置一定時(shí)間后，維生素K1即被完全破壞，而不能發(fā)揮治療效果。②維生素K1注射液可使慶大霉素對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌的抑菌能力降低。措施：可將維生素K1溶于500ml10%葡萄糖液中，維生素C溶于500ml5%葡萄糖液中，分別靜滴，將慶大霉素劑量改為16萬u，分2次肌注。氨基糖苷類與多粘菌素是從多黏桿菌培養(yǎng)液中分離獲得的一組多肽類抗生素。含有多黏菌素A、B、C、D、E、M幾種成分，臨床使用多黏菌素B(polymyxinB)、多黏菌素E(polymyxinE，colistin，抗敵素)，二者藥理特點(diǎn)相似。本類藥物為窄譜抗生素，只對(duì)某些革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌活性，如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、沙門氏菌屬等，其中特別是對(duì)銅綠假單胞菌有強(qiáng)大的抗菌作用。（polymyxins）多黏菌素類氨基糖苷類與多粘菌素

由放線菌產(chǎn)生的一類抗生素（金霉素、土霉素、四環(huán)素等）。對(duì)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、螺旋體、立克次氏體、支原體、衣原體、原蟲(球蟲、阿米巴原蟲)等均可產(chǎn)生抑制作用，故稱為廣譜抗生素。四環(huán)素類四環(huán)素類及氯霉素天然四環(huán)素類藥物主要有：四環(huán)素(Tetracycline)、金霉素（Chlortetracycline）土霉素（Oxytetracycline）等。半合成四環(huán)素類藥物主要有：美他環(huán)素（Methacycline）、多西環(huán)素（Doxycycline）米諾環(huán)素（Minocycline）等。四環(huán)素類及氯霉素【與金屬離子的反應(yīng)】與鈣或鎂形成不溶性鹽。與鐵離子形成紅色絡(luò)合物。與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。與鈣離子形成黃色螯合物，沉積在骨骼和牙齒上，小兒服用會(huì)發(fā)生牙齒變黃色，骨骼生長(zhǎng)受抑制。四環(huán)素類及氯霉素【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)】吸收：口服吸收不完全，某些離子可與藥物形成絡(luò)合物，影響藥物吸收。分布：廣泛分布于骨骼、牙齒中。代謝：經(jīng)腎小球?yàn)V過，腎臟排泄，一部分在肝臟中代謝，在膽汁中分泌，可治療肝膽系統(tǒng)感染。半合成類無活性藥物從糞便中排出，對(duì)腸道共生菌群影響小，不易引起二重感染。四環(huán)素類及氯霉素【臨床用途】1.對(duì)立克次體感染（斑疹傷寒）首選四環(huán)素類。2.對(duì)于支原體感染，首選大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類。3.對(duì)衣原體感染（沙眼）和螺旋體感染（回歸熱）首選青霉素類和四環(huán)素類。4.四環(huán)素類已經(jīng)不作為治療細(xì)菌性感染的首選藥。四環(huán)素類及氯霉素【不良反應(yīng)】⑴胃腸道反應(yīng)：飯后服藥⑵二重感染長(zhǎng)期大量應(yīng)用四環(huán)素類，敏感菌被抑制，體內(nèi)正常菌群的生態(tài)平衡被破壞，致使一些耐藥菌和真菌乘機(jī)繁殖，造成二重感染。四環(huán)素類及氯霉素口腔、陰道，真菌感染，白色念珠菌—鵝口瘡、霉菌性陰道炎一旦出現(xiàn)，立即停藥并用抗真菌藥治療。偽膜性腸炎：耐藥金葡菌，難辨梭狀芽胞桿菌，易出現(xiàn)于老弱患者，長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素等尤以發(fā)生。一旦發(fā)生，立即停藥，并選用萬古霉素或甲硝唑治療。⑶影響骨、牙生長(zhǎng)永久性棕色色素沉著，使牙齒黃染，牙釉質(zhì)發(fā)育不全，生長(zhǎng)抑制。⑷其它反應(yīng)口服劑量較大或靜注時(shí)，與藥物沉積在線粒體有關(guān)，導(dǎo)致急性肝胞脂肪壞死，孕婦尤其伴有腎功能障礙易發(fā)生，導(dǎo)致致死性肝中毒。四環(huán)素類及氯霉素下列處方合理嗎？某醫(yī)生用中西醫(yī)結(jié)合法治療支氣管炎，給患者服用四環(huán)素片和牛黃解毒片（含石膏）。試分析該用藥是否合理？分析：不合理。石膏中Ca2+能與四環(huán)素螯合，成為難吸收的四環(huán)素鈣，使兩者藥效同時(shí)降低。凡含金屬離子鐵、鈣、鎂、鋁等藥物皆應(yīng)避免與四環(huán)素類藥物同用。實(shí)例分析具有速效、長(zhǎng)效、強(qiáng)效的特點(diǎn)，抗菌機(jī)制同四環(huán)素。對(duì)耐天然四環(huán)素和耐青霉素的金葡菌、化膿性鏈球菌、大腸埃希菌等仍有作用，現(xiàn)已取代四環(huán)素作為本類藥物各種適應(yīng)證的首選藥。四環(huán)素類及氯霉素（doxycycline）西環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素）米諾環(huán)素由委內(nèi)瑞拉鏈絲菌的培養(yǎng)液中提得。四環(huán)素類及氯霉素氯霉素【作用機(jī)制及耐藥性】氯霉素與細(xì)菌核糖體50S亞基上的肽酰轉(zhuǎn)移酶作用位點(diǎn)可逆性結(jié)合，阻止P位上肽鏈的末端羧基A位上氨基酰發(fā)生反應(yīng)，從而阻止肽鏈延伸，使蛋白合成受阻。耐藥性主要與細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶以及細(xì)胞膜通透性改變有關(guān)四環(huán)素類及氯霉素【藥理作用】廣譜，對(duì)G+、G-菌均有抑制作用，高濃度也有殺菌作用。作用特點(diǎn)：對(duì)G-菌作用較強(qiáng)，尤其對(duì)流感桿菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌作用