《他汀不耐受的臨床診斷與處理專家共識(shí)2024》解讀

心內(nèi)科2024年2月發(fā)布《他汀不耐受的臨床診斷與處理專家共識(shí)》解讀一、中國(guó)人群他汀類藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀ZG人群中他汀類藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為7.46%，肝臟癥狀和肌肉癥狀發(fā)生率均低于1.5%。應(yīng)用他汀后出現(xiàn)一種或多種他汀相關(guān)不良反應(yīng)，減量或停用他汀可改善，重啟他汀則再次出現(xiàn)，導(dǎo)致無(wú)法維持達(dá)標(biāo)。他汀不耐受定義他汀不耐受部分不耐受指不能耐受某些他汀的某些劑量。完全不耐受指不能耐受任何種類、任何劑量他汀二、他汀不耐受定義三、他汀不耐受國(guó)內(nèi)外診斷標(biāo)準(zhǔn)不同學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)/組織制定的指南或共識(shí)中的他汀不耐受定義和（或）診斷標(biāo)準(zhǔn)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)/組織（年份）定義和（或）診斷標(biāo)準(zhǔn)ZG血脂管理指南修訂聯(lián)合專家委員會(huì)（2023年）定義：應(yīng)用他汀類藥物后出現(xiàn)與他汀類藥物相關(guān)的臨床不良反應(yīng)和（或）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床表現(xiàn)：主觀癥狀和（或）客觀血液檢查不正常；（2）不能耐受≥2種他汀類藥物，其中一種的使用劑量為最小劑量；（3）存在因果關(guān)系；（4）排除其他原因國(guó)際脂質(zhì)專家小組（2022年）診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者不能耐受≥2種他汀類藥物的最低可用劑量；（2）患者不耐受，與已經(jīng)確定的他汀類藥物相關(guān)不良反應(yīng)或生物標(biāo)志物明顯異常（如肌酸激酶升高）有關(guān)；（3）他汀類藥物劑量減少或停用后癥狀改善或消失；（4）排除藥物相互作用、甲狀腺疾病、維生素D缺乏、既往神經(jīng)肌肉疾病等誘發(fā)因素。另外，區(qū)分了完全他汀不耐受（對(duì)任何劑量的任何他汀類藥物不耐受)和部分他汀不耐受(對(duì)某些劑量的某些他汀類藥物不耐受）MG國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)（2022年）定義：他汀類藥物治療相關(guān)的一種或多種不良反應(yīng)，可通過(guò)減少劑量或停藥來(lái)解決或改善。可分為完全不耐受（不能耐受任何劑量的他?。┖筒糠炙〔荒褪埽ú荒苣褪苓_(dá)到患者特定治療目標(biāo)所需的劑量）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少應(yīng)嘗試兩種他汀類藥物，其中至少一種是獲批的最低每日劑量01臨床表現(xiàn)主觀癥狀（如肌痛、無(wú)力）和/或客觀實(shí)驗(yàn)室檢查[如肌酸激酶（CK）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）]異常?；颊卟荒苣褪堋?種他汀，其中一種為最低每日劑量，包括阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀5mg、辛伐他汀5mg、匹伐他汀1mg、普伐他汀10mg、氟伐他汀20mg、洛伐他汀20mg。02他汀種類和劑量03時(shí)間和因果關(guān)系在開(kāi)始使用他汀或增加劑量后出現(xiàn)不良反應(yīng)，停藥后緩解，再次用藥后重新出現(xiàn)。與其他疾病和藥物相互作用相關(guān)的可能性較低。04排除其他可能原因三、他汀不耐受診斷共識(shí)指出在懷疑他汀不耐受的情況下，需分析以下四個(gè)要素，如同時(shí)滿足方可診斷：專家意見(jiàn)他汀不耐受的診斷除注重臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常外，需明確他汀類藥物的使用與不良反應(yīng)及檢測(cè)異常之間的因果關(guān)系，且患者不能耐受至少2種他汀類藥物，其中一種為最低每日劑量。肌肉不良反應(yīng)為了便于區(qū)分和處理不同程度的肌肉不良反應(yīng)，共識(shí)建議根據(jù)CK升高梯度定義肌肉不良反應(yīng)的類別和程度：肌痛定義為肌肉疼痛或無(wú)力，CK≤1×ULN；肌炎，1×ULN<CK≤10×ULN；肌病，10×ULN<CK≤40×ULN；橫紋肌溶解最為嚴(yán)重，表現(xiàn)為CK>40×ULN，由肌纖維壞死引起，伴腎功能衰竭，急需就醫(yī)甚至住院。真實(shí)世界中，CK>10×ULN的情況極少發(fā)生。肌肉不良反應(yīng)包括肌痛、肌炎、肌病和橫紋肌溶解，大多數(shù)情況下不伴CK升高。應(yīng)首先排除由慢性體力活動(dòng)或既往存在的肌肉疾病所致。肝功能異常他汀類藥物可能引起其他不良反應(yīng)，如胃腸道不良反應(yīng)、新發(fā)糖尿病等，但通常不會(huì)導(dǎo)致他汀不耐受。因此，他汀相關(guān)新發(fā)糖尿病等，不列入他汀不耐受的范疇。肝功能異常相對(duì)常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為一過(guò)性、無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高，ALT/AST很少超過(guò)3×ULN（發(fā)生率約1%），嚴(yán)重肝損傷極為罕見(jiàn)（發(fā)生率約0.001%）。四、他汀不耐受臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)五、他汀不耐受臨床處理決定處方他汀時(shí)，要對(duì)患者進(jìn)行充分的教育，包括藥物的用法用量、注意事項(xiàng)、心血管獲益、依從治療的重要性等。要確保患者對(duì)他汀類藥物治療的益處有足夠了解，盡量減少對(duì)降脂治療的不必要擔(dān)憂和媒體信息的干擾。當(dāng)診斷他汀不耐受時(shí)，評(píng)估可改變的危險(xiǎn)因素很重要，糾正這些因素可提高對(duì)他汀類藥物的耐受性。

如果出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)論是否與他汀有因果關(guān)系，都應(yīng)及時(shí)處理。若出現(xiàn)他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀和/或CK>4×ULN，需停用他汀類藥物，并密切監(jiān)測(cè)。若ALT/AST升高至≥3×ULN及合并總膽紅素升高，應(yīng)酌情減量或停藥，2~4周后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶。肌肉癥狀的處理流程包括檢查、評(píng)估、調(diào)整、隨訪監(jiān)測(cè)、再調(diào)整等步驟。建議使用他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀臨床指數(shù)（SAMS-CI）輔助判斷：得分＜7分、7~8分、9~11分分別為肌肉癥狀不大可能、可能、很大可能與他汀類藥物相關(guān)。項(xiàng)目分值（分）部位、性質(zhì)對(duì)稱髖屈肌/大腿疼痛3對(duì)稱小腿疼痛2對(duì)稱上肢近端疼痛2非特異性、不對(duì)稱、間歇性1時(shí)間治療<4周出現(xiàn)癥狀3治療4~12周出現(xiàn)癥狀2治療＞12周出現(xiàn)癥狀1停藥停藥后改善（2周內(nèi)）2停藥后改善（2~4周內(nèi)）1停藥后沒(méi)有改善（＞4周）0換用其他他汀類藥物4周內(nèi)再次出現(xiàn)相同癥狀34~12周內(nèi)再次出現(xiàn)相同癥狀1得分（分）＜77~89~11肌肉癥狀與他汀類藥物的相關(guān)性不大可能可能很大可能他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀臨床指數(shù)（SAMS-CI）量表他汀類藥物相關(guān)肌肉不良反應(yīng)的處理流程注：SAMS-CI：他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀臨床指數(shù)；CK：肌酸激酶；ULN：正常值上限；PCSK9：前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9。肝功能異常的處理流程注：ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ULN：正常值上限。項(xiàng)目因素細(xì)分不可改變因素人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)>80歲；女性；亞裔遺傳SLCO1B1

rs4149056

（經(jīng)辛伐他汀誘發(fā)的肌肉疾病證實(shí)）線粒體基因G12630A突變可改變因素生活方式高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)；飲酒；藥物濫用；葡萄柚或蔓越莓食用過(guò)多基線臨床指標(biāo)或身體狀況基線CK水平升高；維生素D缺乏；低體重指數(shù)；肥胖；虛弱合并癥腎功能受損；肝病；1型或2型糖尿病；膽道梗阻；代謝綜合征；藥物相互作用CYP3A4抑制劑/底物：如環(huán)孢霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥、煙酸、夫西地酸、維拉帕米、胺碘酮、秋水仙堿、萊特莫韋、HIV/HCV蛋白酶抑制劑；CYP2C9抑制劑/底物：如環(huán)孢霉素、酮康唑、胺碘酮；OATP1B1抑制劑：如吉非羅齊、環(huán)孢霉素、萊特莫韋、HIV蛋白酶抑制劑甲狀腺功能減退；肌肉疾病；急性感染；器官移植；嚴(yán)重創(chuàng)傷五、他汀不耐受的危險(xiǎn)因素他汀不耐受的危險(xiǎn)因素注：SLCO1B1：溶質(zhì)載體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族成員1B1；CK：肌酸激酶；CYP3A4：細(xì)胞色素P4503A4；HIV/HCV：人類免疫缺陷病毒/丙型肝炎病毒；CYP2C9：細(xì)胞色素P4502C9；OATP1B1：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1。六、降脂方案的調(diào)整類型解決方案舉例部分他汀不耐受換用另一種他汀類藥物或含紅曲的降脂藥物從辛伐他汀換為阿托伐他汀，從仿制他汀類藥物換為原研他汀類藥物，換用血脂康、脂必泰等減少藥物劑量瑞舒伐他汀劑量從20mg降為5mg或10mg間隔服用他汀類藥物阿托伐他汀劑量從每日1次改為兩日1次小劑量他汀類藥物與非他汀類藥物聯(lián)用他汀類藥物聯(lián)合依折麥布/PCSK9抑制劑完全他汀不耐受單用非他汀類他汀類藥物依折麥布、PCSK9抑制劑、貝派地酸等注：PCSK9：前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9。共識(shí)指出，對(duì)于部分他汀不耐受患者，調(diào)整他汀種類、劑量、給藥頻